Замещенные 2-метилиден-5-(фениламино)-2,3-дигидротиофен-3-оны для лечения лейкозов с транслокациями mll-гена и других онкологических заболеваний

Замещенные 2-метилиден-5-(фениламино)-2,3-дигидротиофен-3-оны для лечения лейкозов с транслокациями mll-гена и других онкологических заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается профилактики и терапии онкологических заболеваний, в частности, лейкозов с транслокациями MLL-гена с помощью нового класса химических соединений, обладающих повышенной эффективностью, а также повышенной селективностью и биодоступностью.

Уровень техники

Несмотря на существенный прогресс, достигнутый за последние десятилетия в лечении онкогематологических заболеваний, ряд специфических разновидностей этой группы нозологий остается трудноизлечимым. Особенно остро данная проблема стоит при лечении острых лейкозов с транслокациями MLL-гена, в первую очередь у детей младшего возраста [J Clin Oncol. 1999; 17(1): 191-6]. Примерно треть (25-35%) случаев злокачественных новообразований у детей составляют лейкемии или лейкозы [Leukemia 2007, 21: 2258-2263], из которых наиболее частой формой является острая лимфобластная лейкемия (ОЛЛ), составляющая приблизительно 80% от всех детских лейкемий [Smith MA, et al.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub. No. 99-4649., pp 17-34]. В настоящее время в США и странах Западной Европы процент 5-летней безрецидивной выживаемости детей с ОЛЛ достигает приблизительно 80%. Однако, выживаемость детей в возрастной группе до 1 года существенно ниже. Несмотря на то, что 90-95% младенцев с ОЛЛ достигают ремиссии после первоначальной усиленной терапии, частые рецидивы болезни в течение первых 12 месяцев приводят к снижению уровня 5-летней выживаемости до 30-50%.

Одним из основных неблагоприятных прогностических признаков является наличие транслокации гена MLL (Mixed Lineage Leukemia, мультилинеарная лейкемия), обнаруживаемой в 70-80% случаев ОЛЛ у маленьких детей [http://www.medicinenet.com/script/main/art.asp?articlekey=19710]. Транслокация этого гена ассоциирована со снижением срока 5-летней безрецидивной выживаемости детей до 13-34%. MLL транслокации также обнаруживаются в случаях вторичных, ятрогенных, острых миелоидных лейкемий (ОМЛ), возникающих после лечения ингибиторами топоизомеразы-2 независимо от возраста пациентов. Следует отметить, что порядка 10% всех случаев острой миелоидной лейкемии у взрослых приходится на случаи MLL-лейкемии [ASH Education BookDecember 10, 2011 vol. 2011 no. 1: 354-360], что является плохим прогностическим признаком - средняя пятилетняя выживаемость взрослых пациентов с ОМЛ с транслокацией MLL-гена составляет всего 5-10% [J Med 1993; 329: 909-914]. Помимо ОМЛ, транслокация MLL-гена возникает также и у взрослых больных с ОЛЛ. Общая частота возникновения ОМЛ и ОЛЛ с наиболее распространенными транслокациями MLL-гена во всех возрастных группах составляет приблизительно 7200 случаев в мире ежегодно [J. Haematol. 1999, 106: 614-62].

В настоящее время в клинической практике нет одобренной регуляторами таргетной терапии, показанной при острых лейкозах с MLL-транслокацией, несмотря на проходящие клинические исследования ряда перспективных препаратов из класса эпигенетических модуляторов. Как правило, в современной клинической практике для лечения MLL-лейкозов используются агрессивная химиотерапия и трансплантация костного мозга. Несмотря на достаточно высокие показатели эффективности лечения у детей, больных ОЛЛ, безрецидивная выживаемость невелика. Особенно неблагоприятен прогноз для пациентов с MLL-транслокацией: для них безрецидивная выживаемость не превышает 40%. Кроме того, использование больших доз химиотерапевтических препаратов приводит к серьезным побочным эффектам и снижению качества жизни пациентов. Таким образом, проблема поиска альтернативной, эффективной и более безопасной терапии лейкозов с транслокациями MLL-гена стоит особенно остро.

Известно несколько типов ингибиторов бромодоменов BRD2/3/4 обладающих противоопухолевой активностью на животных моделях MLL лейкемии [Nature 2011; 478 (7370): 529-533]. Также было показано, что низкомолекулярные ингибиторы некоторых протеинкиназ, таких как GSK-3 [Nature 2008; 455: 1205-1209], FLT3 [Front Oncol 2014; 4: 263], CDK6 [Blood 2014; 124: 5-6], EPHA7 [Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 14442-14447] могут являться новыми эффективными препаратами для лечения лейкозов с MLL-транслокациями. Дополнительно была изучена роль других биомишеней в развитии и поддержании патогенеза этого типа лейкозов: HSP-90, Mcl-1, Ras, гистондеацетилазы HDAC, ДНК метилтрансфераза, EZH2 [Blood 2009; 113: 6061-6068]. Ряд ингибиторов протеинкиназ и бромодоменов BRD проходят клинические исследования для экспериментальной терапии лейкозов с MLL-транслокациями, но пока не один препарат не одобрен для применения. Следует отметь, что ингибиторы BRD и CDK6 помимо своих основных мишеней также ингибируют и другие близкородственные биомишени, и не обладают высокой избирательной цитотоксичностью по отношению к MLL-лейкозным клеточным линиям. Кроме того, ингибиторы протеинкиназ часто теряют свою противоопухолевую эффективность вследствие развития резистентности, ассоциированной с мутациями биомишени.

Для преодоления этих препятствий были разработаны новые препараты, направленно воздействующие на молекулярные мишени белкового комплекса MLL, которые критически важны для развития и поддержания этой патологии [Haematologica 2009; 94(7): 983-993]. К числу таких препаратов относятся ингибиторы гистон Н3 лизин 79 метилтрансферазы DOT1L [J Med Chem. 2013; 56(22): 8972-8983] и ингибиторы белок-белкового взаимодействия комплекса menin-MLL- [J Med Chem. 2016; 59(3): 892-913]. В настоящее время лишь ингибитор метилтрансферазы DOT1L - препарат Pinometostat (WO 2016090271) проходит клинические испытания для терапии острых лейкозов с транслокацией MLL гена, как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Ингибиторы белок-белкового взаимодействия MLL-menin [WO 2016197027] обладают высокой избирательной цитотоксичностью по отношению к злокачественным клеточным линиям с транслокацией гена MLL и также демонстрируют значительную противоопухолевую активностью на ксенографтных моделях [Cancer Cell 2015; 27: 1-14].

Для достижения селективного цитотоксического воздействия на определенный тип клеток можно использовать и другие подходы, не связанные с селективной модуляцией специфического онкогена малыми молекулами. Одним из таких подходов является использование специально сконструированных нетоксических пролекарств, которые в результате внутриклеточной метаболической активации, присущей только целевому типу клеток, высвобождают цитотоксическое лекарство внутри клетки, что приводит к их гибели и, как следствие, к противоопухолевому эффекту.

Хорошо известно, что определенные типы клеток, такие как моноцитарные клетки (моноциты), макрофаги, дендритные клетки, гепатоциты, эпителий легкого и некоторые другие экспрессируют в больших количествах фермент карбоксилэстеразу-1 (hCE1), которая гидролизует сложные эфиры определенного строения, в то время как экспрессия hCE1 в других тканях и органах, за некоторыми исключениями, ограничена [Leukemia Lymphoma 2000; 39: 257-270, Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 6062-6067, Biochem Pharmacol 2005; 70: 1673-1684]. Значительная экспрессия hCE1 характерна для клеточных линий лейкозов с транслокациями MLL-гена, широко используемых в экспериментальной биологии, таких как ТНР-1, U937 и MV-411 [http://www.proteinatlas.orq/ENSG00000198848-CES1/cell]. Клеточные линии гепатоклеточной карциномы HepG2 и аденокарциномы легкого А549 также экспрессируют hCE1 [RSC Adv., 2016, 6: 4302-4309].

Таким образом, сохраняется высокая необходимость в разработке новых эффективных лекарственных средств с новым механизмом действия для терапии онкологических заболеваний, связанных со злокачественной трансформацией клеток, экспрессирующих фермент карбоксилэстеразу-1 hCE1, в частности в терапии лейкозов с транслокациями MLL-гена.

Раскрытие изобретения

Задачей настоящего изобретения является разработка и создание новых соединений эффективных для терапии онкологических заболеваний, а именно онкологических заболеваний, связанных со злокачественной трансформацией клеток, экспрессирующих фермент hCE1 (карбоксилэстераза-1), в частности, в терапии лейкозов с транслокацией MLL-гена.

Техническим результатом изобретения является разработка и получение новых химических соединений, обладающих высокой эффективностью для лечения онкологических заболеваний, а именно для лечения онкологических заболеваний, связанных со злокачественной трансформацией клеток, экспрессирующих фермент карбоксилэстеразу hCE1, а также высокой селективностью в отношении опухолевых заболеваний, связанных со злокачественной трансформацией клеток, экспрессирующих фермент карбоксилэстеразу hCE1, в частности опухолей с транслокацией MLL-гена, в частности лейкозов с транслокацией MLL-гена. Данные соединения являются перспективными для применения в терапии онкологических заболеваний, в том числе онкологических заболеваний в транслокацией MLL-гена, например лейкозов с транслокацией MLL-гена.

Указанный технический результат достигается посредством разработки и создания соединений общей формулы (I), общей формулы (II) или общей формулы (III):

,

,

,

или их стереоизомеров или энантиомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов, где:

R¹, R² выбираются независимо и представляют собой -Н, замещенный или незамещенный -С₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный -С₃-С₉-циклоалкил, замещенный или незамещенный -С₂-С₆-алкенил, замещенный или незамещенный -С₂-С₆-алкинил, причем заместители R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -С₃-С₁₂-циклоалкил, замещенный или незамещенный -С₅-С₁₂-циклоалкенил;

А выбирается независимо и представляет собой:

, , , , или ,

причем звездочкой указано место присоединения заместителей;

X¹ выбирается независимо и представляет собой -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -C(R^a)₂-, -NR^b-;

X² выбирается независимо и представляет собой незамещенную или замещенную алкиленовую цепь -(СН₂)_n-, где n принимает значения от 1 до 4;

Y¹ выбирается независимо и представляет собой -С≡С- или -CR^c=CR^c-;

Y² выбирается независимо и представляет собой -C(R^b)₂-;

R^a выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген, -ОН, -CN, -C₁-С₆-алкил, -О-С₁-С₆-алкил, -С₃-С₉-циклоалкил, фенил, пяти или шестичленный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, 3÷12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, причем два заместителя R^a, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать -С₃-С₆-циклоалкил, 3÷12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;

R^b выбирается независимо и представляет собой -Н, -C₁-С₆-алкил, -С₃-С₉-циклоалкил, 5÷10-членный-гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или 3÷12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, причем два заместителя R^b, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать -С₃-С₆-циклоалкил;

R^c выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген, замещенный или незамещенный -C₁-С₆-алкил;

R³ выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -C₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный -С₃-С₉-циклоалкил, замещенный или незамещенный -С₆-С₁₀-арил, замещенный или незамещенный 5÷10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, 3÷12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или представляет собой

;

R^d, R^d' выбираются независимо и представляют собой -Н, замещенный или незамещенный -C₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный -С₆-С₁₀-арил, замещенный или незамещенный 5÷6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О, замещенный или незамещенный 3÷12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, причем два заместителя R^d и R^d', вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -С₃-С₁₂-циклоалкил, замещенный или незамещенный -С₅-С₁₂-циклоалкенил, замещенный или незамещенный 3÷12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;

Y³ выбирается независимо и представляет собой -F, -CN, -OR^e, -N(R^e)₂ или замещенный или незамещенный 3÷12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;

R^e выбирается независимо и представляет собой -Н, -С(=O)-С₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный -C₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный -С₂-С₆-алкенил, замещенный или незамещенный -С₆-С₁₀-арил, замещенный или незамещенный бензил, замещенный или незамещенный 5÷6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный 3÷12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;

X³ выбирается независимо и представляет собой -О-, -S-, -C(R^a)₂- или -NR^b-;

R⁴ выбирается независимо и представляет собой галогенированный -С₁-С₆^_алкил, замещенный или незамещенный 5÷6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный 3÷12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О;

X⁴ выбирается независимо и представляет собой -О-, -S-, -C(R^a)₂ или -NR^b-;

X⁵ представлет собой незамещенную или замещенную алкиленовую цепь -(СН₂)_n-, где n принимает значения от 1÷4;

X⁶ выбирается независимо и представляет собой -О- или -S-;

R⁵ выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -C₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный -С₂-С₆-алкенил, замещенный или незамещенный -С₆-С₁₀-арил, замещенный или незамещенный 5÷6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный 3÷12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;

X⁷, X⁹ выбираются независимо и представляют собой -N- или -CR^f-;

X⁸ выбирается независимо и представляет собой -О- или -S-;

R^f выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген, -N(R^b)₂, -CN, -NO₂, замещенный или незамещенный -С₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный -O-С₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный -С₆-С₁₀-арил, замещенный или незамещенный 5÷6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный 3÷12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;

X¹⁰ выбирается независимо и представляет собой N или -CR^g-;

R^g выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген, -CN, -NO₂, -OR^e, -N(R^b)₂, замещенный или незамещенный -C₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный -С₂-С₆-алкинил, замещенный или незамещенный -O-C₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный -С₆-С₁₀-арил, замещенный или незамещенный -О-фенил, замещенный или незамещенный 5÷6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О, замещенный или незамещенный 3÷12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;

R^h выбирается независимо и представляет собой -Н, -галоген, -CN,- NO₂, -OR^b, -N(R^b)₂, замещенный или незамещенный -C₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный -С₆-С₁₀-арил, замещенный или незамещенный 5÷6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный 3÷12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;

R⁶ выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -C₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный -С₂-С₆-алкенил, замещенный или незамещенный -С₂-С₆-алкинил, замещенный или незамещенный -С₆-С₁₀-арил, замещенный или незамещенный 5÷6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный 3÷12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;

X¹¹ выбирается независимо и представляет собой -N- или -CR^j-;

X¹² выбирается независимо и представляет собой -N- или -CR^j-;

R^j выбирается независимо и представляет собой -Н, -галоген, -CN, -CF₃, -CHF₂, -NO₂, -OR^e, -N(R^e)₂, замещенный или незамещенный -C₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный -С₂-С_4-алкенил, замещенный или незамещенный -С₂-С_4-алкинил, замещенный или незамещенный -С₃-С₁₂-циклоалкил, замещенный или незамещенный -С₆-С₁₀-арил, замещенный или незамещенный 5÷6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О, замещенный или незамещенный 3÷10-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О;

R⁷ выбирается независимо и представляет собой -F, -CN, -CF₃, -CHF₂, -(CH₂)_tO(CH₂)_s, замещенный или незамещенный -C₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный -С₂-С₄-алкенил, замещенный или незамещенный -С₂-С₄-алкинил, замещенный или незамещенный -С₃-С₁₂-циклоалкил, замещенный или незамещенный -С₆-С₁₀-арил, 5÷6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный 3÷12-членный гетероциклил, содержащегоий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;

t и s принимают значения от 1 до 10;

В выбирается независимо и представляет собой:

,

причем звездочкой указано место присоединения заместителей;

каждый заместитель R^k выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген, -CN, -NO₂, -CF₃, -CHF₂, CH₂F, замещенный или незамещенный -C₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный -O-C₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный -С₂-С₄-алкенил, замещенный или незамещенный -С₂-С₄-алкинил или замещенный или незамещенный -С₃-С₁₂-циклоалкил;

Q выбирается независимо и представляет собой -Н, -C(=O)-R^L или -S(=O)₂-R^L;

R^L выбирается независимо и представляет собой -N(R^b)₂, замещенный или незамещенный -C₁-C₆-алкил, замещенный или незамещенный -С₆-С₁₀-арил, замещенный или незамещенный 5÷6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный 3÷12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О.

Отдельный подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения общей формулы (Ia), общей формулы (IIa) или общей формулы (IIIa):

,

,

,

где R³ представляет собой:

,

причем звездочкой указано место присоединения заместителя;

R¹, R² выбираются независимо и представляют собой -Н, или замещенный или незамещенный -C₁-C₆-алкил, причем заместители R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -С₃-С₉-циклоалкил;

каждый заместитель R^k выбирается независимо и представляет собой -Н, -F, -Cl, -CN, -C₁-С₆-алкил, -С₃-С₆ циклоалкил;

R⁸ выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -C₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный -С₃-С₉-циклоалкил, замещенный или незамещенный -С₆-С₁₀-арил, замещенный или незамещенный 5÷6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный 3÷10-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;

R⁹ выбирается независимо и представляет собой -Н или замещенный или незамещенный -C₁-С₆-алкил.

Отдельный подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения общей формулы (Ib), общей формулы (IIb) или общей формулы (IIIb):

,

,

,

где R³ представляет собой:

,

причем звездочкой указано место присоединения заместителя;

R¹, R² выбираются независимо и представляют собой -Н, замещенный или незамещенный -C₁-С₆-алкил, причем заместители R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -C₃-C₁₂-циклоалкил;

каждый заместитель R^k выбирается независимо и представляет собой -Н, -F, -Cl, -С₁-С₄-алкил;

Y⁴ выбирается независимо и представляет собой -C(Rⁿ)₂-;

Rⁿ выбирается независимо и представляет собой -Н, -F, -Cl, замещенный или незамещенный -C₁-С₆-алкил, -OR^b, -N(R^b)₂;

m, v выбираются независимо принимают значения от 1÷6;

Y⁵ выбирается независимо и представляет собой -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -C(Rⁿ)₂-или заместители вида:

, , , , или ;

R^b выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -C₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный -С₃-С₉-циклоалкил, замещенный или незамещенный 5÷6-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный 3÷9-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О.

Отдельный подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения общей формулы (Ic), общей формулы (IIc) или общей формулы (IIIc):

,

,

,

где R¹, R² выбираются независимо и представляют собой -Н, замещенный или незамещенный -C₁-C₆-алкил, причем заместители R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -С₃-С₁₂-циклоалкил;

каждый заместитель R^k выбирается независимо и представляет собой -Н, -F, -Cl, -С₁-С₄-алкил;

R^h выбирается независимо и представляет собой -Н, -галоген, -CHF₂, -CF₃, замещенный или незамещенный -C₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный -С₃-С₆-циклоалкил;

R⁶ выбирается независимо и представляет собой замещенный или незамещенный -C₁-С₆-алкил;

X¹⁰ представляет собой -CR^g-;

R^g выбирается независимо и представляет собой Н, -Cl, -OR^b, -N(R^b)₂, замещенный или незамещенный -С₁-С₄-алкил, замещенный или незамещенный 4÷10-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;

R^b выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -C₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный -С₃-С₉-циклоалкил, замещенный или незамещенный -O-С₆-арил,замещенный или незамещенный -5÷6-членный-гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный 4÷9-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О.

В некоторых частных вариантах воплощения изобретения соединения, представляющие интерес, могут быть выбраны из группы:

или

Данное изобретение также относится к применению соединений, являющихся предметом изобретения, для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения онкологического заболевания. В некоторых вариантах воплощения изобретения онкологическое заболевание связано со злокачественной трансформацией клеток, экспрессирующих фермент hCE1 (карбоксилэстераза-1). В некоторых частных вариантах воплощения изобретения заболевание представляет собой лейкоз, злокачественную опухоль печени, мочевого пузыря, бронхов, легких, носоглотки, желудка, толстой кишки, поджелудочной или щитовидной железы, головы, шеи, гладкомышечной мускулатуры, уротелиальную злокачественную опухоль или карциноидную опухоль.

В некоторых частных вариантах воплощения изобретения опухоль характеризуется транслокацией MLL-гена. В некоторых частных вариантах воплощения изобретения опухоль с транслокацией MLL-гена представляет собой лейкоз.

Кроме того, изобретением предусматриваются фармацевтические композиции для лечения и/или предотвращения онкологического заболевания у субъекта, содержащих эффективное количество соединения по изобретению и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В некоторых частных вариантах воплощения изобретения фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, наполнитель и/или растворитель.

В некоторых частных вариантах воплощения изобретения субъект представляет собой человека или животное.

Изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики онкологического заболевание, предусматривающего введения эффективного количества соединения по изобретению.

Изобретение также включает получение соединений общей формулы (I), общей формулы (II) или общей формулы (III).

Определения (термины)

Следующие определения применяются в данном документе, если иное не указано явно. Кроме того, если не указано иное, все вхождения функциональных групп выбираются независимо, два вхождения могут быть как одинаковыми, так и разными.

Термин «hCE1» в данном документе означает фермент карбоксилэстераза-1.

Термин «алкил» сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, включая углеводородные группы, имеющие указанное число атомов углерода (то есть, C_1-6-алкил подразумевает от одного до шести атомов углерода). Примеры алкилов включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил.

Термин «алкинил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к углеводородным группам, в которых по крайней мере одна углерод-углеродная связь является тройной связью, в то время как остальные связи могут представлять собой простые, двойные или дополнительные тройные связи, включая углеводородные группы, от 2 до 6 атомов углерода. Примеры алкинильных групп включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил и т.д.

Термин «алкенил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к углеводородным группам, в которых по крайней мере одна углерод-углеродная связь является двойной связью, в то время как остальные связи могут представлять собой либо простые связи, либо дополнительные двойные связи, включая углеводородные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил и т.п.

Термин «галоген» сам по себе или в части другого термина относится к атому фтора, хлора, брома или йода.

Термин «циклоалкил» в настоящем документе относится к группам, имеющим от 3 до 12 атомов углерода в моно- или полициклической структуре, включая спироциклы. В качестве иллюстрации, циклоалкилы включают, но не ограничиваются, следующими радикалами: циклопропил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.2]октанил, спиро[5.5]ундеканил, которые, как и в случае других алифатических или гетероалифатических или гетероциклических заместителей, могут быть замещенными. Термин «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический» означает в настоящем документе неароматические моно- или полициклические системы (насыщенные или частично ненасыщенные), имеющие от трех до двенадцати атомов, содержащие гетероатомы N, О или S. Гетероцикл может быть присоединен к основному фрагменту молекулы через атом азота (N-гетероциклил) либо через атом углерода. Гетероциклы также могут быть замещенными.

Термин «циклоалкенил» означает в настоящем документе частично ненасыщенный циклоалкил, содержащий от 5 до 12 атомов углерода, имеющий в своем составе от одной до двух двойных углерод-углеродных связей.

Термин «арил» в настоящем документе означает группы, содержащие ароматический цикл, имеющий от пяти до десяти атомов углерода. Примером арильных циклических групп является фенил.

Термин «гетероарил», «гетероарильный цикл» как он используется здесь, означает стабильный гетероциклический и полигетероциклический ароматический фрагмент, имеющий 5-10 атомов в цикле. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной и может состоять из одного или несколько колец. Возможные заместители включают, помимо прочего, любой из ранее упомянутых заместителей. Примерами типичных гетероарильных циклов являются пяти- и шестичленные моноциклические группы, такие как тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тетразолил и т.п.; а также полициклические гетероциклические группы, такие как бензо[b]тиенил, изобензофуранил, изоиндолил, бензимидазолил, и т.п.. Термин «гетероарил» может использоваться эквивалентно с терминами «гетероарильный цикл» или «гетероароматический».

Арильная группа или гетероарильная группа (включая гетероарильную часть гетероаралкилов или гетероаралкокси фрагментов и т.п.) могут содержать один или несколько заместителей. Примеры подходящего заместителя на ненасыщенном атоме углерода арильной или гетероарильной группы включают, но не ограничиваются, галоген (F, Cl, Br или I), C_1-3-алкил, -CN, -ОН, C_1-3-алкил и другие.

Термин «замещенный» должен обозначать, что один или более атом водорода при атоме или группе, упоминаемой как «замещенный», заменен на любую из перечисленных групп, при условии, что упоминаемый атом обладает нормальной валентностью, или что валентность замещаемого соответствующего атома группы не является избыточной, и что замещение приводит к стабильному соединению. Термин «замещенный или незамещенный» означает, что данное соединение или подструктура является либо незамещенным, либо замещенным, как определено в заявке, одним или более заместителями, как упоминается или как определено ниже.

В данном документе алкильная, алкенильная, алкинильная, алкиленовая, циклоалкильная, циклоалкенильная, гетероциклильная, арильная и гетероарильная группы, а также другие подструктуры, содержащие в своем составе по крайней мере один атом водорода, могут замещаться одним или более заместителями:

-F, -Cl, -Br, -CN, -ОН, -NO₂, -NH₂, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -С₁-С₄-алкил, -С₂-С₄-алкенил, -C₂-С₄-алкинил, -С₃-С₉-циклоалкил, -4÷9-членный-гетероциклил, присоединенный через С или N-атомы, -фенил, -5÷6-членный-гетероарил, присоединенный через С или N-атомы, -O-R^z, -N(R^z)₂, -NR^z-C(=O)-R^z, -NR^z-S(=O)₂-R^z, -S-R^z, -C(=O)-R^z, -C(=O)-OR^z, -C(=O)-N(R^z)₂, -O-C(=O)-R^z, -O-C(=O)-(NR^z)₂, -SO-N(R^z)₂, -SO₂-R^z, в которых каждый R^z независимо выбран и представляет собой -Н, -C₁-C₆-алкил, -С₃-С₉-циклоалкил, -5÷6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный 4÷9-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов.

Данное изобретение содержит только такие комбинации заместителей и производных, которые образуют стабильное или химически возможное соединение. Стабильным или химически возможным соединением называется такое соединение, стабильности которого достаточно для его синтеза и аналитического детектирования. Предпочтительные соединения данного изобретения являются достаточно стабильными и не разлагаются при температуре до 40°С в отсутствие химически активных условий, в течение, по крайней мере, одной недели.

Некоторые соединения данного изобретения могут существовать в таутомерных формах, и это изобретение включает в себя все такие таутомерные формы таких соединений, если не указано иное.

Например, соединения настоящего изобретения могут существовать в виде таутомеров А и В, находящихся в состоянии динамического равновесия. При нормальных условиях их разделение невозможно, поэтому фармакологические свойства соединений настоящего изобретения представляют собой совокупность эффектов таутомеров.

Пример таутомерных форм соединений по изобретению представляет собой:

Если не указано иначе, изображенные здесь структуры также подразумевают и все стереоизомеры, то есть R- и S- изомеры для каждого ассиметричного центра. Кроме того, отдельные стереохимические изомеры, равно как и энантиомеры и диастереомерные смеси настоящих соединений, также являются предметом данного изобретения. Таким образом, данное изобретение охватывает каждый диастереомер или энантиомер, свободный в значительной степени от других изомеров (>90%, а предпочтительно >95% мольной чистоты), так же как и смесь таких изомеров.

Конкретный оптическ