Пористая мембрана

Пористая мембрана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001]

Настоящее изобретение относится к пористой мембране.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

В последние годы терапевтическое лечение с использованием фракционированных продуктов плазмы и биофармацевтических препаратов в качестве лекарств широко распространилось из-за малого количества побочных эффектов и высокой эффективности лечения. Однако фракционированные продукты плазмы получают из человеческой крови, биофармацевтические препараты получают из животных клеток, и поэтому имеется риск того, что патогенные вещества, такие как вирусы, могут загрязнить лекарства.

[0003]

Для того чтобы предотвратить загрязнение лекарств вирусами, проводится надежное удаление или инактивация вирусов. Примеры способа для удаления или инактивации вируса включают в себя термическую обработку, оптическую обработку и обработку химикатами. Способ мембранной фильтрации, который является эффективным для всех вирусов, независимо от их термических и химических характеристик, привлек к себе внимание с точки зрения проблем денатурации белков, эффективности инактивации вируса и загрязнения химическими веществами.

[0004]

Примеры вируса, подлежащего удалению или инактивации, включают в себя: вирус полиомиелита (диаметр от 25 до 30 нм); парвовирус (диаметр от 18 до 24 нм) в качестве самого мелкого вируса и вирус ВИЧ (диаметр от 80 до 100 нм) в качестве относительно большого вируса. В последние годы существует все возрастающая потребность в удалении вирусов, особенно малых вирусов, таких как парвовирус.

[0005]

Первой характеристикой, требуемой от мембраны для удаления вируса, является безопасность. Безопасность включает в себя недопущение загрязнения фракционированных продуктов плазмы и биофармацевтических препаратов патогенными веществами, такими как вирусы, а также недопущение загрязнения фракционированных продуктов плазмы и биофармацевтических препаратов посторонними веществами, такими как элюат из мембраны для удаления вируса.

Что касается безопасности в плане недопущения загрязнения патогенными веществами, такими как вирусы, становится важным удалять вирусы в достаточной степени с помощью мембраны для удаления вируса. В Непатентном документе 1 говорится, что целевой коэффициент очищения (LRV, то есть количество порядков, на которое фильтр снижает число микроорганизмов) для мелкого вируса мышей или свиного парвовируса составляет 4.

Кроме того, что касается безопасности в плане недопущения загрязнения посторонними веществами, такими как элюат, становится важным не позволять элюату выходить из мембраны для удаления вируса.

[0006]

Второй характеристикой, требуемой от мембраны для удаления вируса, является ее производительность. Производительность означает эффективное извлечение белка, такого как альбумин размером 5 нм и глобулин размером 10 нм. Мембрана ультрафильтрации и мембрана гемодиализа, каждая из которых имеет диаметр пор приблизительно в несколько нанометров, и мембрана обратного осмоса, имеющая еще меньший диаметр пор, не являются подходящими в качестве мембраны для удаления вируса, потому что белок блокирует поры во время фильтрации. В частности, в том случае, когда планируется удаление малого вируса, такого как парвовирус, трудно одновременно достичь безопасности и производительности, потому что размер вируса и размер белка подобны.

[0007]

Патентный документ 1 раскрывает способ удаления вируса с использованием мембраны, которая содержит регенерированную целлюлозу.

Патентный документ 2 раскрывает мембрану для удаления вируса, получаемую путем гидрофилизации поверхности мембраны способом прививочной полимеризации, причем мембрана формируется с помощью способа термически индуцированного разделения фаз и содержит поливинилиденфторид (PVDF).

[0008]

Кроме того, Патентный документ 3 раскрывает мембрану для удаления вируса, имеющую поверхность, покрытую гидроксиалкилцеллюлозой, и имеющую первоначальное логарифмическое значение LRV по меньшей мере 4,0 для PhiX174.

Патентный документ 4 раскрывает мембрану для удаления вируса, формируемую из смешанного состояния полимера на основе полисульфона и поливинилпирролидона (PVP).

Патентный документ 5 раскрывает мембрану для удаления вируса, получаемую путем покрытия мембраны, сформированной из смешанного состояния полимера на основе полисульфона и сополимера винилпирролидона и винилацетата, полисахаридом или производным полисахарида.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

[0009]

Патентный документ 1: Японский патент № 4024041

Патентный документ 2: Международная патентная заявка № WO 2004/035180

Патентный документ 3: Японский патент № 4504963

Патентный документ 4: Международная патентная заявка № WO 2011/111679

Патентный документ 5: Японский патент № 5403444

НЕПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

[0010]

Непатентный документ 1: PDA Journal of GMP and Validation in Japan, vol. 7, No. 1, p. 44(2005)

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

[0011]

Однако в соответствии с методикой, раскрытой в Патентном документе 1, даже при том, что удовлетворительный коэффициент извлечения белка может быть показан при условии низкого потока, трудно установить давление фильтрации высоким, потому что целлюлоза имеет низкую прочность в том состоянии, когда она смачивается водой, что мешает получению высокой скорости проникновения, и поэтому все еще имеется необходимость в улучшении с точки зрения эффективного извлечения белка.

В соответствии с методикой, раскрытой в Патентном документе 2, для мембран, производимых с помощью способа термически индуцированного разделения фаз, трудно приготовить мембрану, имеющую градиентную асимметричную структуру, в которой диаметры мелких пор изменяются в направлении толщины мембраны, и мембраны, производимые с помощью способа термически индуцированного разделения фаз, обычно имеют однородную структуру. Соответственно при этом не может быть получена высокая скорость проникновения по сравнению со скоростью проникновения мембран, имеющих градиентную асимметричную структуру.

[0012]

Кроме того, что касается методики, раскрытой в Патентном документе 3, даже при том, что имеется раскрытие первоначального значения LRV, изменение эффективности удаления вируса со временем не описано в достаточной степени. Кроме того, для того чтобы реализовать эффективное извлечение белка, важно подавить уменьшение потока со временем, но исследования по подавлению уменьшения потока не были проведены в достаточной степени.

Методика, раскрытая в Патентном документе 4, относится к мембране, в которой, когда 0,5 мас.% раствор иммуноглобулина подвергается заглушенной фильтрации при постоянном давлении 1,0 бар в течение 60 мин, время фильтрации и интегрированное количество извлеченного фильтрата находятся по существу в линейном соотношении, но на графике, полученном путем откладывания времени фильтрации по горизонтальной оси и интегрированного количества извлеченного фильтрата по вертикальной оси, не изображено интегрированное количество фильтрата, извлеченного в диапазоне от 0 до 5 мин после начала фильтрации, а именно во время того интервала, в котором понижение проницаемости по своей природе встречается наиболее часто. Таким образом, если график продлевается с помощью линейной регрессии к начальной точке, оказывается, что, по существу, закупоривание мембраны не подавляется в достаточной степени. Кроме того, когда используется мембрана для удаления вируса, фильтрация обычно проводится в течение 60 мин или дольше, и поэтому для того, чтобы достичь одновременно высокоэффективного извлечения и поддержания способности к удалению вируса в течение длительного времени, необходимо подавлять уменьшение потока на более поздней стадии времени фильтрации, однако еще не были проведены достаточные исследования уменьшения потока, когда фильтрация проводится в течение 60 мин или дольше.

В методике, раскрытой в Патентном документе 5, показано, что способность к фильтрации белка улучшается путем покрытия мембраны полисахаридом. Это улучшение является эффектом, получаемым за счет подавления адсорбции белка. Однако тот факт, что давление фильтрации увеличивается до 3 бар при фильтрации с постоянным потоком, означает, что закупоривание по существу происходит во время фильтрации, и поэтому можно полагать, что физическое блокирование пор во время фильтрации подавляется в недостаточной степени. Кроме того, способ для подавления уменьшения потока со временем изучен в недостаточной степени.

[0013]

Задача, решаемая настоящим изобретением, состоит в том, чтобы предложить пористую мембрану, с помощью которой полезный компонент может быть извлечен очень эффективным образом с одновременным подавлением закупоривания во время фильтрации белкового раствора и из которой элюируется только небольшое количество элюата даже тогда, когда фильтруется водный раствор.

[0014]

В результате проведения тщательных исследований с целью решения этой проблемы авторы настоящего изобретения совершили настоящее изобретение за счет обнаружения того, что эта проблема может быть решена с помощью пористой мембраны, имеющей конкретную конфигурацию.

[0015]

Иначе говоря, настоящее изобретение заключается в следующем.

(1)

Пористая мембрана, содержащая:

гидрофобный полимер и

нерастворимый в воде гидрофильный полимер,

причем эта пористая мембрана имеет:

плотный слой с выходной стороны мембраны по направлению фильтрации;

градиентную асимметричную структуру, в которой

средний диаметр мелких пор увеличивается от выходной части в направлении фильтрации к входной части в направлении фильтрации и

индекс градиента среднего диаметра пор от плотного слоя к крупнопористому (рыхлому) слою составляет от 0,5 до 12,0.

(2)

Пористая мембрана, содержащая:

гидрофобный полимер и

нерастворимый в воде гидрофильный полимер,

причем эта пористая мембрана имеет:

плотный слой с выходной стороны мембраны по направлению фильтрации;

градиентную асимметричную структуру, в которой

средний диаметр мелких пор увеличивается от выходной части в направлении фильтрации к входной части в направлении фильтрации;

интегрированная проницаемость иммуноглобулина за 180 мин составляет от 8,0 до 20,0 кг/м², когда 1,5 мас.% иммуноглобулин фильтруется при постоянном давлении 2,0 бар; и

отношение потока иммуноглобулина F180 через 180 мин после начала фильтрации к потоку иммуноглобулина F60 через 60 мин после начала фильтрации составляет 0,70 или больше.

(3)

Пористая мембрана в соответствии с пунктом (1) или (2), в которой доля пор с размером 10 нм или меньше в плотном слое составляет 8,0% или меньше.

(4)

Пористая мембрана в соответствии с любым из пунктов (1) - (3), в которой значение отношения «среднеквадратичное отклонение диаметра пор/средний диаметр пор в плотном слое» составляет 0,85 или меньше.

(5)

Пористая мембрана в соответствии с любым из пунктов (1) - (4), в которой доля пор с размером больше чем 10 нм и 20 нм или меньше в плотном слое составляет 20,0% или больше и 35,0% или меньше.

(6)

Пористая мембрана в соответствии с любым из пунктов (1) - (5), в которой пористость в плотном слое составляет 30,0% или больше и 45,0% или меньше.

(7)

Пористая мембрана в соответствии с любым из пунктов (1) - (6), в которой нерастворимый в воде гидрофильный полимер является электрически нейтральным.

(8)

Пористая мембрана в соответствии с любым из пунктов (1) - (7), в которой скорость проницаемости для чистой воды составляет от 160 до 500 л/ч×м²×бар.

(9)

Пористая мембрана в соответствии с любым из пунктов (1) - (8), в которой давление появления первого пузырька составляет от 1,40 до 1,80 МПа.

(10)

Пористая мембрана в соответствии с любым из пунктов (1) - (9), в которой толщина плотного слоя составляет от 1 до 8 мкм.

(11)

Пористая мембрана в соответствии с любым из пунктов (1) - (10), в которой гидрофобный полимер представляет собой полимер на основе полисульфона.

(12)

Пористая мембрана в соответствии с любым из пунктов (1) - (11), в которой нерастворимый в воде гидрофильный полимер представляет собой полимер на основе винила.

(13)

Пористая мембрана в соответствии с любым из пунктов (1) - (12), в которой нерастворимый в воде гидрофильный полимер представляет собой полисахарид или его производное.

(14)

Пористая мембрана в соответствии с любым из пунктов (1) - (13), в которой нерастворимый в воде гидрофильный полимер представляет собой полиэтиленгликоль или его производное.

(15)

Пористая мембрана в соответствии с любым из пунктов (1) - (14) для удаления вируса, содержащегося в белковом растворе.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0016]

В соответствии с настоящим изобретением может быть обеспечена пористая мембрана, с помощью которой полезный компонент, такой как белок, может быть извлечен очень эффективным образом с одновременным подавлением закупорки во время фильтрации белкового раствора и из которой элюируется только небольшое количество элюата даже тогда, когда фильтруется водный раствор.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0017]

[Фиг. 1] Фиг. 1 показывает пример результата, полученного путем бинаризации изображения, наблюдаемого в сканирующий электронный микроскоп, на поровые части и твердые части, где белые части представляют собой поровые части, а черные части представляют собой твердые части.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0018]

Далее будут описаны варианты осуществления настоящего изобретения (в дальнейшем называемые «настоящими вариантами осуществления»). Настоящее изобретение не ограничено следующими вариантами осуществления, и различные модификации вариантов осуществления могут быть выполнены в пределах области охвата настоящего изобретения.

[0019]

Пористая мембрана в соответствии с настоящими вариантами осуществления содержит гидрофобный полимер и нерастворимый в воде гидрофильный полимер, имеет плотный слой в выходной части фильтрации в мембране, градиентную асимметричную структуру, в которой средний диаметр мелких пор увеличивается от выходной части фильтрации к входной части фильтрации и индекс градиента среднего диаметра пор от плотного слоя к крупнопористому слою составляет от 0,5 до 12,0.

[0020]

Пористая мембрана в соответствии с настоящими вариантами осуществления содержит гидрофобный полимер и нерастворимый в воде гидрофильный полимер.

В настоящих вариантах осуществления примеры гидрофобного полимера, используемого в качестве основного материала мембраны, включают в себя полиолефины, полиамиды, полиимиды, полиэфиры, поликетоны, поливинилиденфторид (PVDF), поли(метилметакрилаты), полиакрилонитрил и полимеры на основе полисульфона.

Полимеры на основе полисульфона являются предпочтительными с точки зрения высоких мембранообразующих свойств и управления мембранной структурой.

Гидрофобные полимеры могут использоваться по отдельности или в смесях двух или более из них.

[0021]

Полимеры на основе полисульфона относятся к полисульфонам (PSf), имеющим повторяющийся блок, представленный нижеприведенной формулой 1, или к полиэфирсульфонам (PES), имеющим повторяющийся блок, представленный нижеприведенной формулой 2, причем полиэфирсульфоны являются предпочтительными.

[0022]

Формула 1:

[0023]

Формула 2:

[0024]

Полимеры на основе полисульфона могут содержать заместитель, такой как функциональная группа или алкильная группа, или атом водорода в углеводородных цепях может быть замещен другим атомом, таким как галоген или заместитель, в структурах, представленных формулой 1 и формулой 2.

Полимеры на основе полисульфона могут использоваться по отдельности или в смесях двух или более из них.

[0025]

Пористая мембрана в соответствии с настоящими вариантами осуществления содержит нерастворимый в воде гидрофильный полимер.

Принимая во внимание предотвращение резкого снижения скорости фильтрации, вызываемого закупориванием мембраны благодаря адсорбции белка, пористая мембрана в соответствии с настоящими вариантами осуществления гидрофилизируется за счет разрешения нерастворимому в воде гидрофильному полимеру присутствовать на поверхности мелких пор основного материала мембраны, содержащего гидрофобный полимер.

Примеры способа для гидрофилизации основного материала мембраны включают в себя покрытие, прививочную реакцию и реакцию сшивки после формирования основного материала мембраны, содержащего гидрофобный полимер. Основной материал мембраны может также гидрофилизироваться путем покрытия, прививочной реакции, реакции сшивки и т.п. после подвергания гидрофобного полимера и гидрофильного полимера смешиванию для формирования мембраны.

[0026]

В настоящих вариантах осуществления гидрофильный полимер относится к полимеру, который имеет краевой угол, равный 90 градусам или меньше, при контакте PBS (забуференного фосфатом физиологического раствора, т.е. раствора, полученного путем растворения 9,6 г порошкообразного забуференного фосфатом Дульбекко физиологического раствора (-) «Nissui», коммерчески доступного от компании Nissui Pharmaceutical Co., Ltd., в воде до общего объема 1 л) с пленкой полимера.

В настоящих вариантах осуществления предпочтительно, чтобы краевой угол гидрофильного полимера составлял 60 градусов или меньше и более предпочтительно 40 градусов или меньше. В том случае, когда содержится гидрофильный полимер, имеющий краевой угол 60 градусов или меньше, пористая мембрана легко смачивается водой, а в том случае, когда содержится гидрофильный полимер, имеющий краевой угол 40 градусов или меньше, тенденция того, что пористая мембрана будет легко смачиваться водой, является еще более замечательной.

Краевой угол означает угол, образуемый поверхностью водной капельки с пленкой, когда водная капелька оказывается на поверхность пленки, и этот краевой угол определяется в японском промышленном стандарте JIS R3257.

[0027]

В настоящих вариантах осуществления термин «нерастворимый в воде» означает коэффициент элюирования 0,1% или менее в том случае, когда фильтр, собранный так, чтобы он имел эффективную площадь мембраны 3,3 см², используется для заглушенной фильтрации при постоянном давлении 2,0 бар со 100 мл чистой воды с температурой 25°C.

Коэффициент элюирования вычисляется в соответствии со следующим способом.

Фильтрат, полученный путем фильтрования 100 мл чистой воды с температурой 25°C, извлекается и концентрируется. Количество углерода измеряется с использованием полученной концентрированной жидкости с помощью измерителя полного содержания органического углерода TOC-L (производства компании Shimadzu Corporation) для того, чтобы вычислить коэффициент элюирования из мембраны.

[0028]

В настоящих вариантах осуществления нерастворимый в воде гидрофильный полимер относится к веществу, которое удовлетворяет вышеописанным требованиям к краевому углу и коэффициенту элюирования. Нерастворимые в воде гидрофильные полимеры включают в себя не только гидрофильные полимеры, в которых само вещество является нерастворимым в воде, но также включают в себя и гидрофильные полимеры, которые переводятся в нерастворимую в воде форму в процессе их производства даже при том, что сами гидрофильные полимеры являются изначально растворимыми в воде гидрофильными полимерами. Иначе говоря, даже при том, что гидрофильный полимер является водорастворимым гидрофильным полимером, этот гидрофильный полимер включается в нерастворимые в воде гидрофильные полимеры в настоящих вариантах осуществления, если этот гидрофильный полимер представляет собой вещество, которое удовлетворяет вышеописанным требованиям к краевому углу, а также удовлетворяет вышеописанным требованиям к коэффициенту элюирования при заглушенной фильтрации при постоянном давлении после изготовления фильтра в результате его перевода в нерастворимую в воде форму в процессе его производства.

[0029]

Предпочтительно, чтобы нерастворимый в воде гидрофильный полимер был электрически нейтральным, принимая во внимание предотвращение адсорбции белка в качестве растворенного вещества.

В настоящих вариантах осуществления термин «электрически нейтральный» означает «не имеющий заряда внутри молекулы» или означает, что количество катионов и количество анионов внутри молекулы равны.

[0030]

Примеры нерастворимого в воде гидрофильного полимера включают в себя полимеры на основе винила.

Примеры основанного на виниле полимера включают в себя: гомополимеры гидроксиэтилметакрилата, гидроксипропилметакрилата, дигидроксиэтилметакрилата, диэтиленгликольметакрилата, триэтиленгликольметакрилата, поли(этиленгликоль)метакрилата, винилпирролидона, акриламида, диметилакриламида, глюкоксиоксиэтилметакрилата, 3-сульфопропилметакрилоксиэтилдиметиламмонийбетаина, 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолина, 1-карбоксидиметилметакрилоилоксиэтилметанаммония и т.п.; а также статистические сополимеры, привитые сополимеры и блок-сополимеры гидрофобного мономера, такого как стирол, этилен, пропилен, пропилметакрилат, бутилметакрилат, этилгексилметакрилат, октадецилметакрилат, бензилметакрилат или метоксиэтилметакрилат, и гидрофильного мономера, такого как гидроксиэтилметакрилат, гидроксипропилметакрилат, дигидроксиэтилметакрилат, диэтиленгликольметакрилат, триэтиленгликольметакрилат, поли(этиленгликоль)метакрилат, винилпирролидон, акриламид, диметилакриламид, глюкоксиоксиэтилметакрилат, 3-сульфопропилметакрилоксиэтилдиметиламмонийбетаин, 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолин или 1-карбоксидиметилметакрилоилоксиэтилметанаммоний.

Кроме того, примеры полимера на основе винила также включают в себя сополимеры катионного мономера, такого как диметиламиноэтилметакрилат или диэтиламиноэтилметакрилат, анионного мономера, такого как акриловая кислота, метакриловая кислота, винилсульфоновая кислота, сульфопропилметакрилат или фосфоксиэтилметакрилат, и вышеописанного гидрофобного мономера, и полимер на основе винила также может быть полимером, содержащим равное количество анионных мономеров и катионных мономеров для того, чтобы быть электрически нейтральным.

[0031]

Примеры нерастворимого в воде гидрофильного полимера также включают в себя целлюлозу, являющуюся полисахаридом, и триацетат целлюлозы, являющийся производным целлюлозы. Кроме того, полисахариды и их производные включают в себя материалы, получаемые путем подвергания сшивке гидроксиалкилцеллюлозы и т.п.

Нерастворимые в воде гидрофильные полимеры могут быть полиэтиленгликолями и их производными, блок-сополимерами этиленгликоля и вышеописанного гидрофобного мономера, статистических сополимеров или блок-сополимеров этиленгликоля и пропиленгликоля, этилбензилгликоля и т.п. Кроме того, полиэтиленгликоли и вышеописанные сополимеры могут быть переведены в нерастворимую в воде форму путем замещения одного их конца или обоих концов гидрофобной группой.

Примеры соединения, получаемого путем замещения одного конца или обоих концов полиэтиленгликолей гидрофобной группой, включают в себя α-дибензилполиэтиленгликоли и α-дидодецилполиэтиленгликоли, и это соединение может быть, например, сополимером полиэтиленгликоля и гидрофобного мономера, такого как дихлордифенилсульфон, имеющий группу галогена на обоих концах своей молекулы.

Примеры нерастворимого в воде гидрофильного полимера также включают в себя полиэтилентерефталаты и полиэфирсульфоны, которые получаются путем поликонденсации и которые гидрофилизируются путем замещения атомов водорода в главной цепи полиэтилентерефталатов и полиэфирсульфонов гидрофильными группами. В гидрофилизированных полиэтилентерефталатах, полиэфирсульфонах и т.п. атомы водорода в главной цепи могут быть замещены анионными группами или катионными группами или количества анионных групп и количество катионных групп могут быть равными.

Нерастворимый в воде гидрофильный полимер может быть полимером, получаемым путем размыкания кольца эпоксигруппы в эпоксидной смоле типа бисфенола А или типа новолака либо путем введения винилового полимера, полиэтиленгликоля и т.п. в эпоксигруппу.

Кроме того, нерастворимый в воде гидрофильный полимер может быть подвергнут связыванию с силаном.

Нерастворимые в воде гидрофильные полимеры могут использоваться по отдельности или в смесях двух или более из них.

[0032]

В качестве нерастворимого в воде гидрофильного полимера гомополимеры гидроксиэтилметакрилата, гидроксипропилметакрилата или дигидроксиэтилметакрилата; а также статистические сополимеры гидрофильного мономера, такие как 3-сульфопропилметакрилоксиэтилдиметиламмонийбетаин, 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолин или 1-карбоксидиметилметакрилоилоксиэтилметанаммоний, и гидрофобного мономера, такого как бутилметакрилат или этилгексилметакрилат, являются предпочтительными с точки зрения легкости производства, и гомополимеры гидроксиэтилметакрилата или гидроксипропилметакрилата; а также статистические сополимеры гидрофильного мономера, такие как 3-сульфопропилметакрилоксиэтилдиметиламмонийбетаин, 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолин, и гидрофобного мономера, такого как бутилметакрилат или этилгексилметакрилат, являются более предпочтительными с точки зрения легкости выбора растворителя для покрывающей жидкости, диспергируемости в покрывающей жидкости и работоспособности в проводящем покрытии с нерастворимым в воде гидрофильным полимером.

[0033]

Нерастворимый в воде гидрофильный полимер, получаемый путем перевода в нерастворимую в воде форму водорастворимого гидрофильного полимера в процессе производства мембраны, может быть, например, водорастворимым гидрофильным полимером, который переводится в нерастворимую в воде форму таким образом, что основной материал мембраны из гидрофобного полимера покрывается водорастворимым гидрофильным полимером, получаемым путем сополимеризации мономера, имеющего группу азида в своей боковой цепи, и гидрофильного мономера, такого как 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолин, и после этого полученная мембрана из основного материала подвергается термической обработке, ковалентно связывая тем самым водорастворимый гидрофильный полимер с мембраной из основного материала. Кроме того, гидрофильный мономер, такой как 2-гидроксиалкилакрилат, также может быть привит к основному материалу мембраны из гидрофобного полимера.

[0034]

Пористая мембрана в соответствии с настоящими вариантами осуществления или мембрана из основного материала в настоящих вариантах осуществления может быть мембраной, получаемой путем подвергания гидрофильного полимера и гидрофобного полимера смешиванию для формирования мембраны.

Гидрофильный полимер для использования в формировании смешанной мембраны особенно не ограничивается, при условии, что этот гидрофильный полимер является совместимым с хорошим растворителем вместе с гидрофобным полимером, но сополимеры, содержащие поливинилпирролидон или винилпирролидон, являются предпочтительными в качестве гидрофильного полимера.

Конкретные примеры поливинилпирролидона включают в себя LUVITEC (торговая марка) K 60, K 80, K 85 и K 90, все из которых являются коммерчески доступными от компании BASF SE, и при этом LUVITEC (торговая марка) K 80, K 85 и K 90 являются предпочтительными.

В качестве сополимера, содержащего винилпирролидон, сополимеры винилпирролидона и винилацетата являются предпочтительными, принимая во внимание совместимость с гидрофобными полимерами и подавление взаимодействия белка с поверхностью мембраны.

Предпочтительно, чтобы отношение сополимеризации винилпирролидона к винилацетату составляло от 6:4 до 9:1 с точки зрения адсорбции белка к мембранной поверхности и взаимодействия белка с полимерами на основе полисульфона в мембране.

Конкретные примеры сополимера винилпирролидона и винилацетата включают в себя LUVISKOL (торговая марка) VA 64 и VA 73, все из которых являются коммерчески доступными от компании BASF SE.

Эти гидрофильные полимеры могут использоваться по отдельности или в смесях двух или более из них.

[0035]

В настоящих вариантах осуществления промывка горячей водой после формирования смешанной мембраны является предпочтительной в том случае, когда водорастворимый гидрофильный полимер используется при формировании смешанной мембраны с точки зрения подавления элюирования посторонних материалов из мембраны во время фильтрации. В результате промывки гидрофильные полимеры, которые недостаточно переплелись с гидрофобными полимерами, удаляются из мембраны, и элюирование во время фильтрации подавляется.

В качестве промывки горячей водой может проводиться обработка горячей воды при высоком давлении или обработка теплой водой после покрытия.

[0036]

Пористая мембрана в соответствии с настоящими вариантами осуществления имеет плотный слой в мембране в выходной части фильтрации.

Примеры формы пористой мембраны в настоящих вариантах осуществления включают в себя мембраны из полого волокна и плоские мембраны.

С точки зрения намеченных целей использования пористой мембраны в качестве мембраны разделения/фильтрации пористая мембрана используется таким образом, что входная часть фильтрации в мембране имеет крупнопористую (рыхлую) структуру, а выходная часть фильтрации в мембране имеет плотную структуру в настоящих вариантах осуществления.

В том случае, когда раствор для фильтрации вводится в пористую мембрану из полого волокна, когда раствор подается на сторону наружной поверхности, часть внутренней поверхности является выходной частью фильтрации, а когда раствор подается на сторону внутренней поверхности, часть наружной поверхности является выходной частью фильтрации.

В плоской пористой мембране часть поверхности мембраны с одной стороны является входной частью фильтрации мембраны, а часть поверхности мембраны с другой стороны является выходной частью фильтрации, но в плоской мембране жидкость подается от той части поверхности мембраны, которая имеет крупнопористую (рыхлую) структуру, к той части поверхности мембраны, которая имеет плотную структуру.

В настоящих вариантах осуществления выходная часть фильтрации обозначает диапазон, который достигает 10% толщины мембраны от выходной поверхности фильтрации, соответствующей поверхности мембраны с одной стороны, а входная часть фильтрации, соответствующая поверхности мембраны с другой стороны, обозначает диапазон, который достигает 10% толщины мембраны от входной поверхности фильтрации.

В пористой мембране из полого волокна, когда жидкость подается со стороны наружной поверхности, диапазон, который достигает 10% толщины мембраны от внутренней поверхности, является выходной частью фильтрации, и диапазон, который достигает 10% толщины мембраны от наружной поверхности, является входной частью фильтрации, а когда жидкость подается со стороны внутренней поверхности, диапазон, который достигает 10% толщины мембраны от внутренней поверхности, является входной частью фильтрации, и диапазон, который достигает 10% толщины мембраны от наружной поверхности, является выходной частью фильтрации.

[0037]

Пористая мембрана в соответствии с настоящими вариантами осуществления имеет плотный слой в выходной части фильтрации в мембране, а также градиентную асимметричную структуру, в которой средний диаметр мелких пор увеличивается от выходной части фильтрации в мембране к входной части фильтрации и индекс градиента среднего диаметра пор от плотного слоя к крупнопористому слою составляет от 0,5 до 12,0.

В настоящих вариантах осуществления плотный слой и крупнопористый слой пористой мембраны определяются с помощью получения изображений поперечного сечения мембраны под сканирующим электронным микроскопом (SEM). Например, поле зрения устанавливается горизонтально по отношению к направлению толщины мембраны в произвольной части поверхности поперечного сечения мембраны с увеличением 50000х. После получения изображения одного установленного поля зрения поле зрения перемещается горизонтально по отношению к направлению толщины мембраны, а затем получается изображение следующего поля зрения. Путем повторения операции получения изображения фотографии поверхности поперечного сечения мембраны получались без каких-либо промежутков, и полученные таким образом фотографии были соединены для того, чтобы получить одну фотографию поверхности поперечного сечения мембраны. На этой фотографии поверхности поперечного сечения средний диаметр пор в диапазоне (2 мкм в направлении, перпендикулярном к направлению толщины мембраны) × (1 мкм от выходной поверхности фильтрации в направлении к входной поверхности фильтрации в направлении толщины мембраны) вычисляется для каждого микрометра от выходной поверхности фильтрации к входной поверхности фильтрации.

[0038]

Средний диаметр пор вычисляется с использованием анализа изображения. В частности, поровые части и твердые части подвергаются бинаризации с помощью программного обеспечения Image-pro plus производства компании Media Cybernetics, Inc. Поровые части и твердые части различаются на основе яркости, а шум или те участки, которые не могут быть различены, корректируются с помощью инструмента рисования от руки. Краевая секция, которая образует контур поровой части, и пористая структура, наблюдаемая позади поровой части, определяются как поровая часть. После бинаризации диаметр пор вычисляется от значения площади на одну пору в предположении о том, что форма поры представляет собой правильную окружность. Вычисление проводится для каждой поры с тем, чтобы вычислить средний диаметр пор для каждого диапазона размером 1 мкм и 2 мкм. Следует отметить, что прерывистые поровые части на концах полей зрения также подсчитываются.

[0039]

Пористая мембрана в соответствии с настоящими вариантами осуществления имеет плотный слой и крупнопористый слой.

Поле зрения, имеющее средний диаметр пор 50 нм или меньше, определяется как плотный слой, а поле зрения, имеющее средний диаметр пор больше, чем 50 нм, определяется как крупнопористый слой. Фиг. 1 показывает результат, полученный путем бинаризации одного конкретного изображения со сканирующего электронного микроскопа.

[0040]

Наличие градиентной асимметричной структуры, в которой средний диаметр мелких пор увеличивается от выходной части фильтрации в мембране к входной части фильтрации, означает, что средний диаметр мелких пор увеличивается от области, где средний диаметр пор является самым малым в выходной части фильтрации, к области, где средний диаметр пор является самым большим во входной части фильтрации. В настоящих вариантах осуществления градиентная асимметричная структура может быть подтверждена путем вычисления средних диаметров пор на основе анализа оцифрованных изображений со сканирующего электронного микроскопа.

В том случае, когда пористая мембрана в настоящих вариантах осуществления представляет собой пористую мембрану из полого волокна, может иметь место случай, в котором пористая мембрана из полого волокна имеет крупнопористый слой в части внутренней поверхности и имеет плотный слой в части наружной поверхности, либо может иметь место случай, в котором пористая мембрана из полого волокна имеет крупнопористый слой в части наружной поверхности и имеет плотный слой в части внутренней поверхности. В том случае, когда пористая мембрана из полого волокна имеет крупнопористый слой в части внутренней поверхности и имеет плотный слой в части наружной поверхности, часть внутренней поверхности представляет собой входную часть фильтрации, а часть наружной поверхности представляет собой выходную часть фильтрации. В том случае, когда пористая мембрана из полого волокна имеет крупнопористый слой в части наружной поверхности и имеет плотный слой в части внутренней поверхности, часть наружной поверхности представляет собой входную часть фильтрации, а часть внутренней поверхности представляет собой выходную часть фильтрации.

[0041]

Индекс градиента среднего диамет