Интраназальные фармацевтические дозированные формы, содержащие налоксон

Интраназальные фармацевтические дозированные формы, содержащие налоксон

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к интраназальной фармацевтической дозированной форме, содержащей единицу дозирования, включающую налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, соответствующем ≥0,5 мг налоксона HCl, предпочтительно в количестве, соответствующем приблизительно от 0,65 мг налоксона HCl и до 0,8 мг налоксона HCl или приблизительно от 1,3 мг налоксона HCl до 1,6 мг налоксона HCl, растворенном в жидкости для нанесения объемом ≤250 мкл. Предпочтительно дозированная форма предназначена для лечения передозировки опиоидов и/или по меньшей мере одного ее симптома.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Неправильное употребление опиоидов, в особенности внутривенная инъекция опиоидов, таких как героин, субъектами, употребляющими наркотики, довольно часто ассоциируется с передозировкой препарата, которая может произойти в результате снижения устойчивости к опиоидам (например, если субъекты, употребляющие наркотики, находятся в местах заключения, или после заместительной/детоксикационной терапии), ошибочной оценки количества потребляемого наркотического вещества, более концентрированной формы препарата, или в результате желания субъекта, употребляющего наркотики, достичь состояния наркотического опьянения, несмотря на устойчивость к действию препарата, развившуюся у него со временем. Установлено, что показатель передозировки среди наркоманов составляет от 19% до 30% (Darke S et al. "The ratio of non-fatal to fatal heroin overdose; Addiction, 2003 Aug; 98(8): 1169-71). Такие случаи передозировки могут привести к смерти субъекта, употребляющего наркотики, (так называемая "смертельная передозировка"). Как сообщалось, годовой показатель смертности среди наркоманов в результате передозировки героина составляет 0,8% (Hall et al. "How many dependent heroin users are there in Australia?" Med J Aust. 2000 Nov, 20; 173(10):528-31 2000). Отношение несмертельных случаев передозировки к смертельным случаям составляет по оценкам от 23,8 к 1 до 37,5 к 1 (Darke et al, см. выше). Таким образом, несмертельная передозировка составляет значительное число случаев среди наркозависимых лиц, особенно среди наркозависимых лиц, которые применяют препараты парентерально, т.е. с помощью инъекции, требующих соответствующего незамедлительного лечения, оказываемого персоналом неотложной медицинской помощи.

Налоксон, опиоидный антагонист, известный тем, что он устраняет действие опиоидов, и используется в неотложных случаях при передозировке опиодами и при проведении быстрой опиатной детоксикации.

Поскольку начало действия налоксона, применяемого в таких случаях, должно наступать настолько быстро, насколько возможно, в настоящее время налоксон вводится, главным образом, внутривенно или внутримышечно персоналом неотложной медицинской помощи субъекту с передозировкой.

Благодаря высокому пресистемному метаболизму пероральные дозированные формы, содержащие налоксон, характеризуются низкой биодоступностью и, таким образом, не представляются подходящими для указанных целей.

Для введения налоксона с помощью инъекции в кровоток или в мышцу, прежде всего, необходим подготовленный медицинский персонал (в случае внутривенной инъекции) или подготовленное лицо, осуществляющее уход за больным (в случае внутримышечной инъекции). Во-вторых, в зависимости от строения тела больного и продолжительности употребления внутривенных наркотиков, может быть сложно осуществить доступ в вену организма больного для введения налоксона внутривенно.

Очевидно, что существует риск воздействия гемоконтактных патогенов для медицинского персонала или обученного лица, осуществляющего уход за больным, поскольку большая популяция наркозависимых лиц имеет заболевания, вызванные гематоконтактными патогенами, такими как HIV, гепатиты B и C, и т.п., учитывая, что случайный укол иглой является серьезным фактором безопасности. Установлено, что только в США в 2000 году в результате укола иглой имели место 385000 случаев повреждений (Wilburn, "Needlestick and sharps injury prevention, Online J Issues Nurs 2004, Sep 30; 9(3):5).

Кроме того, в результате относительно короткого периода полуэлиминации налоксона, введенного внутривенно, необходимо повторное введение налоксона, в некоторых случаях даже многократное введение указанным способом.

Проводились исследования относительно интраназального введения налоксона для лечения наркозависимых больных с передозировкой. Однако их результат является, скорее, противоречивым. Так Loimer et al. сообщали, что назальное введение налоксона является таким же эффективным как внутривенное введение у больных с опиатной зависимостью (см. Loimer N. et al, "Nasal administration naloxone is as effective as the intravenous route in opiate addicts"; the International Journal of Addictions, 29(6), 819-827, 1994). Dowling et al., с другой стороны, сообщали, что относительная биодоступность налоксона при интраназальном введении составляла только 4% и пришли к заключению, что интраназальная абсорбция происходит быстро, но не поддерживает измеряемые концентрации в течение более чем одного часа (Dowling et al., "Population pharmacokinetics of intravenous, intramuscular, and intranasal naloxone in human volunteers", Ther Drug Monit, Vol 30, No 4, August 2008).

Таким образом, существует общая потребность в дозированной форме налоксона, которая может быть легко введена наркозависимым лицам с передозировкой субъектами без медицинского образования, например, членами семьи или другими лицами, осуществляющими уход.

Кроме того, даже если введение осуществляется медицинским персоналом, указанная дозированная форма должна i) предельно снижать опасность воздействия гемоконтактных патогенов и ii) уменьшать время введения, поскольку не нужно искать подходящие для проведения инъекции вены или раздевать субъекта для осуществления внутримышечной инъекции. Также указанные дозированные формы должны показывать быстрое начало действия и идеально сохранять нейтрализующий эффект в течение периода времени продолжительностью несколько часов.

ЦЕЛИ И СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, одной целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической дозированной формы, содержащей налоксон, которая проявляет достаточно высокую биодоступность налоксона в сочетании с быстрым началом действия и сравнительно продолжительным периодом действия.

Другой целью настоящего изобретения предоставление указанной дозированной формы, предназначенной для применения в лечении передозировки опиоидами и/или по меньшей мере одного ее симптома. Еще одна цель настоящего изобретения заключается в применении налоксона или его фармацевтически приемлемой соли в определенном количестве, растворенном в определенном объеме в виде единицы дозирования указанной дозированной формы.

Указанные и другие цели, по мере того, как они станут очевидны из последующего описания, достигаются с помощью объекта независимых пунктов формулы изобретения. Зависимые пункты формулы изобретения имеют отношение к некоторым предпочтительным вариантам осуществления настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение по одному аспекту относится к интраназальной фармацевтической дозированной форме, включающей единицу дозирования, содержащую налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве, соответствующем ≥0,5 мг налоксона HCl, растворенном в жидкости для нанесения объемом ≤250 мкл.

В предпочтительном варианте осуществления количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли соответствует ≥0,6 мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли соответствует приблизительно от 0,65 мг налоксона HCl до 0,8 мг налоксона HCl или приблизительно от 1,3 мг налоксона HCl до 1,6 мг налоксона HCl.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к интраназальной фармацевтической дозированной форме, содержащей налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, растворенную в жидкости для нанесения, где количество, соответствующее приблизительно от 1,3 мг налоксона HCl до 1,6 мг налоксона HCl вводят интраназально, где указанное количество предоставляется путем введения в одно носовое отверстие или где указанное количество предоставляется путем введения в два носовых отверстия, и где объем жидкости для нанесения в одно носовое отверстие составляет ≤250 мкл.

В другом предпочтительном варианте осуществления объем жидкости для нанесения составляет ≤200 мкл.

В особенно предпочтительном варианте осуществления количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне, соответствующем от 0,6 мг налоксона HCl до 12 мг налоксона HCl, предпочтительно от 0,6 мг налоксона HCl до 6 мг налоксона HCl, более предпочтительно от 0,6 мг налоксона HCl до 3,75 мг налоксона HCl, и наиболее предпочтительно от 0,6 мг налоксона HCl до 2,0 мг налоксона HCl. Указанный диапазон также может представлять собой диапазон, соответствующий от 0,5 мг налоксона HCl до 20 мг налоксона HCl, или диапазон, соответствующий от 0,5 мг налоксона HCl до 15 мг налоксона HCl, или диапазон, соответствующий от 0,5 мг налоксона HCl до 10 мг налоксона HCl. Наиболее предпочтительным является диапазон, составляющий приблизительно от 0,65 мг налоксона HCl до 0,8 мг налоксона HCl или приблизительно от 1,3 мг налоксона HCl до 1,6 мг налоксона HCl.

В другом предпочтительном варианте осуществления количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующее приблизительно 1,3 мг налоксона HCl или приблизительно 1,4 мг налоксона HCl или приблизительно 1,5 мг налоксона HCl или приблизительно 1,6 мг налоксона HCl, вводят интраназально, где указанное количество предоставляется путем введения в одно носовое отверстие или где указанное количество предоставляется путем введения в два носовых отверстия, и где объем жидкости для нанесения в одно носовое отверстие составляет ≤250 мкл. В другом предпочтительном варианте осуществления объем жидкости для нанесения соответствует диапазону от 200 мкл до 35 мкл, предпочтительно от 200 мкл до 50 мкл, более предпочтительно от 200 мкл до 100 мкл, и наиболее предпочтительно от 150 мкл до 100 мкл. Указанный диапазон может также представлять собой диапазон от 250 мкл до 35 мкл, или от 250 мкл до 75 мкл, от 200 мкл до 75 мкл. Особенно предпочтителен объем 200 мкл, или 150 мкл, или 100 мкл, или 50 мкл. В некоторых случаях также можно использовать объем 75 мкл.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли соответствует 0,6 мг налоксона HCl, или 0,7 мг налоксона HCl, или 0,8 мг налоксона HCl, или 1,2 мг налоксона HCl, или 1,4 мг налоксона HCl, или 1,6 мг налоксона HCl, и объем жидкости для нанесения соответствует диапазону от 200 мкл до 50 мкл, предпочтительно от 200 мкл до 100 мкл, и более предпочтительно от 150 мкл до 100 мкл. Также предпочтительно количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли соответствует 0,9 мг налоксона HCl, или 1,0 мг налоксона HCl, или 1,1 мг налоксона HCl, или 1,8 мг налоксона HCl, или 2,0 мг налоксона HCl, или 2,2 мг налоксона HCl, указанные количества применяют в объемах, диапазоны которых указаны выше.

В другом предпочтительном варианте осуществления конечная концентрация налоксона или его фармацевтически приемлемой соли в жидкости для нанесения находится в диапазоне, составляющем от 3 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 100 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения, предпочтительно в диапазоне, соответствующем от 3 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 70 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения, и более предпочтительно в диапазоне, соответствующем от 3 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 24 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения.

Предпочтительно единицу дозирования интраназальной дозированной формы, которая заявлена здесь, вводят в одно носовое отверстие. Таким образом, предпочтительно, упомянутое выше количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли предоставляют путем введения в одно носовое отверстие. В связи с тем, что носовых отверстия два, одна стадия нанесения, как определено ниже, может быть выполнена в виде последовательного введения двух единиц дозирования, каждого в одно из двух носовых отверстия. Приведенные далее предпочтительные варианты осуществления имеют отношение к указанной стадии нанесения, т.е. к последовательному введению в два носовых отверстия. Наиболее предпочтительно указанная стадия нанесения путем последовательного введения в два носовых отверстия приводит к интраназальному введению налоксона в количестве, соответствующем приблизительно от 1,3 мг налоксона HCl до 1,6 мг налоксона HCl.

В особенно предпочтительном варианте осуществления количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне, соответствующем от 0,6 мг налоксона HCl до 6 мг налоксона HCl, предпочтительно соответствующем от 0,6 мг налоксона HCl до 3 мг налоксона HCl, более предпочтительно соответствующем от 0,6 мг налоксона HCl до 1,8 мг налоксона HCl, и наиболее предпочтительно соответствующем от 0,6 мг налоксона HCl до 1,0 мг налоксона HCl. Указанный диапазон также может представлять собой диапазон, соответствующий от 0,5 мг налоксона HCl до 10 мг налоксона HCl, или диапазон, соответствующий от 0,5 мг налоксона HCl до 7,5 мг налоксона HCl, или диапазон, соответствующий от 0,5 мг налоксона HCl до 5 мг налоксона HCl.

В другом предпочтительном варианте осуществления объем жидкости для нанесения находится в диапазоне от 200 мкл до 35 мкл, предпочтительно от 200 мкл до 50 мкл, более предпочтительно от 200 мкл до 100 мкл, и наиболее предпочтительно от 150 мкл до 100 мкл. Указанный диапазон также может представлять собой диапазон от 250 мкл до 35 мкл, или от 250 мкл до 75 мкл, или от 200 мкл до 75 мкл. Особенно предпочтительным является объем 200 мкл, или 150 мкл, или 100 мкл. В некоторых случаях также может использоваться объем 75 мкл.

В другом предпочтительном варианте осуществления количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли соответствует 0,6 мг налоксона HCl или 0,7 мг налоксона HCl или 0,8 мг налоксона HCl, и объем жидкости для нанесения находится в диапазоне от 200 мкл до 50 мкл, предпочтительно от 200 мкл до 100 мкл, и более предпочтительно от 150 мкл до 100 мкл. Также предпочтительно количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли соответствует 0,9 мг налоксона HCl, или 1,0 мг налоксона HCl, или 1,1 мг налоксона HCl, с которыми используют диапазоны значений объема, указанные выше.

В другом предпочтительном варианте осуществления конечная концентрация налоксона или его фармацевтически приемлемой соли в жидкости для нанесения находится в диапазоне, соответствующем от 3 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 100 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения, предпочтительно в диапазоне, соответствующем от 3 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 70 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения, и более предпочтительно в диапазоне, соответствующем от 3 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 12 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения.

В связи с наличием двух носовых отверстий одна стадия применения, согласно приведенному ниже определению, также может состоять из однократного введения только в одно из двух носовых отверстий. Следующие предпочтительные варианты осуществления относятся к такой стадии применения, т.е. к однократному введению только в одно носовое отверстие. Наиболее предпочтительно указанная стадия применения только в одно носовое отверстие приводит к интраназальному введению налоксона в количестве, составляющем приблизительно от 1,3 мг налоксона HCl до 1,6 мг налоксона HCl.

В особенно предпочтительном варианте осуществления, количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне, соответствующем от 1,2 мг налоксона HCl до 12 мг налоксона HCl, предпочтительно соответствующем от 1,2 мг налоксона HCl до 6 мг налоксона HCl, более предпочтительно соответствующем от 1,2 мг налоксона HCl до 3,75 мг налоксона HCl, и наиболее предпочтительно соответствующем от 1,2 мг налоксона HCl до 2,0 мг налоксона HCl. Указанный диапазон также может представлять собой диапазон, соответствующий от 1,0 мг налоксона HCl до 20 мг налоксона HCl, или диапазон, соответствующий от 1,0 мг налоксона HCl до 15 мг налоксона HCl, или диапазон, соответствующий от 1,0 мг налоксона HCl до 10 мг налоксона HCl.

В другом предпочтительном варианте осуществления объем жидкости для нанесения находится в диапазоне от 200 мкл до 35 мкл, предпочтительно от 200 мкл до 50 мкл, более предпочтительно от 200 мкл до 100 мкл, и наиболее предпочтительно от 150 мкл до 100 мкл. Указанный диапазон также может представлять собой диапазон от 250 мкл до 35 мкл, или от 250 мкл до 75 мкл, или от 200 мкл до 75 мкл. Особенно предпочтительным является объем 200 мкл, или 150 мкл, или 100 мкл. В некоторых случаях также можно использовать объем 75 мкл.

В другом предпочтительном варианте осуществления количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли соответствует 1,2 мг налоксона HCl или 1,4 мг налоксона HCl или 1,6 мг налоксона HCl, и объем жидкости для нанесения находится в диапазоне от 200 мкл до 50 мкл, предпочтительно от 200 мкл до 100 мкл, и более предпочтительно от 150 мкл до 100 мкл. Также предпочтительно количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли соответствует 1,8 мг налоксона HCl, или 2,0 мг налоксона HCl, или 2,2 мг налоксона HCl, с которым используют диапазоны значений объема, указанные выше.

В другом предпочтительном варианте осуществления конечная концентрация налоксона или его фармацевтически приемлемой соли в жидкости для нанесения находится в диапазоне, соответствующем от 6 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 100 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения, предпочтительно в диапазоне, соответствующем от 6 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 70 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения, и более предпочтительно в диапазоне, соответствующем от 6 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 24 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения.

В другом предпочтительном варианте осуществления, относящемся ко всем вариантам осуществления, указанным выше, жидкость для нанесения выбрана из группы, включающей воду, водный раствор, необязательно содержащий фармацевтически приемлемый растворитель, водный раствор, содержащий фармацевтически приемлемый растворитель и сорастворитель и водный солевой раствор. Предпочтительно водный раствор соли представляет собой раствор NaCl, более предпочтительно NaCl в очищенной воде в концентрации приблизительно 1,0% мас/об, наиболее предпочтительно NaCl в очищенной воде в концентрации приблизительно 0,9% мас/об. Предпочтительно, значение pH жидкости для нанесения соответствует pH ≤ приблизительно 6,0, предпочтительно pH ≤ приблизительно 5,8, более предпочтительно pH ≤ приблизительно 5,6 и наиболее предпочтительно pH ≤ приблизительно 5,5. В другом предпочтительном варианте осуществления дозированная форма содержит по меньшей мере две единицы дозирования, предпочтительно по меньшей мере три единицы дозирования, более предпочтительно по меньшей мере четыре единицы дозирования и наиболее предпочтительно по меньшей мере пять единиц дозирования. Дозированная форма также может включать только одну единицу дозирования, или ровно две, три, четыре или пять единиц дозирования.

В целом, дозированная форма может включать упомянутое выше количество или половину указанного количества, растворенные в жидкости для нанесения в единице дозирования, количество зависит от того предоставляется ли общее количество путем введения в одно носовое отверстие или путем введения в два носовых отверстия. Таким образом, если указанное количество вводят в одно носовое отверстие, дозированная форма предпочтительно содержит указанное общее количество, растворенное в жидкости для нанесения в единице дозирования. Если указанное количество вводят в два носовых отверстия, дозированная форма предпочтительно содержит половину указанного общего количества, растворенного в жидкости для нанесения в единице дозирования. Предпочтительно, указанная единица дозирования содержит налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, соответствующем приблизительно от 0,65 мг налоксона HCl до 0,8 мг налоксона HCl, если одна стадия нанесения включает введение в два носовых отверстия. Особенно предпочтительными могут быть приблизительно 0,65 мг, приблизительно 0,70 мг, приблизительно 0,75 мг или приблизительно 0,80 мг.

Предпочтительно указанная единица дозирования содержит налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, соответствующем приблизительно от 1,3 мг налоксона HCl до 1,6 мг налоксона HCl, если одна стадия применения включает введение в одно носовое отверстие. Особенно предпочтительными могут быть приблизительно 1,30 мг, приблизительно 1,35 мг, приблизительно 1,40 мг, приблизительно 1,45 мг, приблизительно 1,50 мг, приблизительно 1,55 мг или приблизительно 1,60 мг.

Дозированная форма может включать только одну единицу дозирования и, таким образом, может быть предназначена для однократного применения, если указанное количество вводят в одно носовое отверстие. Если указанное количество вводят в два носовых отверстия, дозированная форма может включать две единицы дозирования и также может быть предназначена для однократного применения. Однако указанная дозированная форма также может включать по меньшей мере две единицы дозирования, предпочтительно по меньшей мере три единицы дозирования, более предпочтительно по меньшей мере четыре единицы дозирования и наиболее предпочтительно по меньшей мере пять единиц дозирования и, таким образом, может быть предназначена для многократного применения.

В другом предпочтительном варианте осуществления дозированную форму выбирают из группы дозированных форм, включающей назальный спрей (который также может упоминаться как распылительное устройство), назальную мукоадгезивную дозированную форму и устройство для орошения слизистой. Назальный спрей может быть особенно предпочтительным для настоящего изобретения. Указанный назальный спрей в частности может представлять собой распылительное устройство на основе шприца или распылительное устройство на основе насоса. Предпочтительно, дозированная форма включает налоксон в качестве единственного фармацевтически активного вещества. Таким образом, другое фармацевтически активное вещество(ва), такое как, например, эпинефрин не может быть включено в дозированную форму.

В другом предпочтительном варианте осуществления дозированная форма обеспечивает высокую биодоступность активного вещества налоксона у человека, предпочтительно обеспечивает биодоступность приблизительно от 20% до 40%, более предпочтительно приблизительно от 25% до 35%), которую определяют в сравнении с эталоном, налоксоном, введенным внутривенно, биодоступность, которого принимают за 100%.

В другом предпочтительном варианте осуществления дозированная форма обеспечивает быстрое наступление действия активного вещества налоксона у человека, т.е. низкое значение tmax, предпочтительно обеспечивает быстрое наступление действия в течение приблизительно от 5 минут до 18 минут после введения, предпочтительно в течение приблизительно от 5 минут до 12 минут после введения, более предпочтительно в течение приблизительно от 5 минут до 10 минут после введения и наиболее предпочтительно в течение приблизительно 6 минут после введения.

В другом предпочтительном варианте осуществления дозированная форма обеспечивает длительный период полуэлиминации из плазмы активного вещества налоксона у человека, т.е. медленный тип элиминации, предпочтительно период полуэлиминации из плазмы продолжительностью приблизительно от 1,5 часов до 9 часов после введения, более предпочтительно период полуэлиминации из плазмы продолжительностью приблизительно от 2,5 часов до 9 часов после введения и наиболее предпочтительно период полуэлиминации из плазмы продолжительностью приблизительно от 4 часов до 9 часов после введения. Период полуэлиминации из плазмы активного вещества налоксона у человека также может составлять приблизительно 1 час, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 2 часа, приблизительно 3 часа, приблизительно 4 часа, приблизительно 5 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 8 часов или приблизительно 9 часов после введения дозированной формы согласно настоящему изобретению.

По второму аспекту настоящее изобретение относится к лечению передозировки опиоидами и/или по меньшей мере одного ее симптома. Таким образом, в указанном аспекте, упомянутая выше дозированная форма, включающая все предпочтительные варианты осуществления, упомянутые выше, предназначена для применения в лечение передозировки опиоидами и/или по меньшей мере одного ее симптома.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к интраназальной фармацевтической дозированной форме, содержащей налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, растворенные в жидкости для нанесения, для применения в лечении передозировки опиоидами и/или по меньшей мере одного ее симптома, где количество, соответствующее приблизительно от 1,3 мг налоксона HCl до 1,6 мг налоксона HCl, вводят интраназально, где указанное количество предоставляется путем введения в одно носовое отверстие или где указанное количество предоставляется путем введения в два носовых отверстия, и где объем жидкости для нанесения в расчете на одно носовое отверстие составляет ≤ приблизительно 250 мкл, предпочтительно ≤ приблизительно 200 мкл.

Настоящее изобретение, следовательно, также относится к способу лечения передозировки опиоидов и/или по меньшей мере одного ее симптома, в котором налоксон или его фармацевтически приемлемую соль вводят интраназально в количестве, соответствующем ≥0,5 мг налоксона HCl при нанесении объема ≤250 мкл.

Передозировка опиоидов может произойти в результате неправильного применения героина, бупренорфина, метадона, фентанила, оксикодона, морфина и гидроморфона. Таким образом, передозировка опиоидов может быть вызвана незаконным применением опиоидов. Однако передозировка опиоидов также может быть вызвана случайным неправильным применением опиоидов при лечении опиоидами. В предпочтительном варианте осуществления симптом передозировки опиоидов выбран из группы, включающей угнетение дыхания, в некоторых случаях послеоперационное угнетение дыхания, вызванное опиоидами, измененный уровень сознания, суженный зрачок, гипоксемия, острое повреждение легких и аспирационная пневмония. В другом предпочтительном варианте осуществления дозированную форму применяют повторно во время начального периода титрации для предоставления эффективного количества налоксона. Таким образом, упомянутое выше количество можно повторно вводить во время начального периода титрации для предоставления эффективного количества налоксона, когда его используют для лечения передозировки опиоидов и/или по меньшей мере одного ее симптома. Предпочтительно указанный начальный период титрации представляет собой период продолжительностью приблизительно от 15 до 30 минут, начиная с первой стадии применения. Предпочтительно повторное применение дозированной формы согласно настоящему изобретению два раза, три раза, четыре раза, пять раз или даже шесть раз для предоставления количества налоксона, эффективного для лечения передозировки опиоидов и/или по меньшей мере одного ее симптома.

В другом предпочтительном варианте осуществления дозированную форму согласно настоящему изобретению применяют в сочетании с внутримышечной и/или внутривенной дозированной формой, содержащей налоксон или его фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительно, указанная внутримышечная и/или внутривенная дозированная форма содержит налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количествах, изменяющихся приблизительно от 0,4 мг до 2 мг.

Настоящее изобретение по одному аспекту также относится к применению налоксона или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, соответствующем ≥1,0 мг налоксона HCl, предпочтительно приблизительно от 0,65 мг налоксона HCl до 0,8 мг налоксона HCl или приблизительно от 1,3 мг налоксона HCl до 1,6 мг налоксона HCl, растворенном в жидкости для нанесения объемом ≤250 мкл в единице дозирования интраназальной фармацевтической дозированной формы. В предпочтительных вариантах осуществления все количества налоксона и объемы жидкости для нанесения, которые упомянуты выше, можно использовать в единице дозирования интраназальной фармацевтической дозированной формы.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 изображены фазы исследования, описанного в примере 1, где:

SD: исследуемый препарат в соответствии с кодом рандоминизационной последовательности

P1-P4: периоды 1-4, каждый соответствует однократной дозе исследуемого препарата в соответствии с кодом рандоминизационной последовательности, с последующим отмывочным периодом >14 дней (только периоды 1, 2 и 3).

На фиг.2 представлены фармакокинетические параметры исследования, описанного в примере 1.

На фиг.3 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 8 мг налоксона HCl, введенного интраназально), полученные с применением Excel для 0,4 мг налоксона, введенного внутривенно (IV), 1,2 мг налоксона, введенного интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, введенного IN, в течение периода времени 36 часов.

На фиг.4 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 8 мг налоксона HCl, введенного интраназально), полученные с применением Excel в случае 0,4 мг налоксона, введенного внутривенно (IV), 1,2 мг налоксона, введенного интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, введенного IN, в течение периода времени 4 часа.

На фиг.5 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 16 мг налоксона HCl, введенного интраназально), полученные с применением Excel для 0,4 мг налоксона, введенного внутривенно (IV), 1,2 мг налоксона, введенного интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, введенного IN, в течение периода времени 36 часов.

На фиг.6 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 16 мг налоксона HCl, введенного интраназально), полученные с применением Excel для 0,4 мг налоксона, введенного внутривенно (IV), 1,2 мг налоксона, введенного интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, введенного IN, в течение периода времени 4 часа.

На фиг.7 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 8 мг налоксона HCl, применяемого интраназально), полученные с применением Excel или WinNonlin для 0,4 мг налоксона, применяемого внутривенно (IV, только Excel), 1,2 мг налоксона, применяемого интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, применяемого IN, в течение периода времени 4 часа.

На фиг.8 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 16 мг налоксона HCl, применяемого интраназально), полученные с применением Excel или WinNonlin для 0,4 мг налоксона, применяемого внутривенно (только IV, Excel), 1,2 мг налоксона, применяемого интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, введенного IN, в течение периода времени 4 часа.

На фиг.9 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 8 мг налоксона HCl, применяемого интраназально), полученные с применением Excel в случае 0,4 мг налоксона, применяемого внутривенно (IV) [где, по сравнению с фиг.3, исключен один субъект с резко отклоняющимися значениями], 1,2 мг налоксона, применяемого интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, применяемого IN, в течение периода времени 36 часов.

На фиг.10 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 8 мг налоксона HCl, применяемого интраназально), полученные с применением Excel для 0,4 мг налоксона, применяемого внутривенно (IV) [где, по сравнению с фигурой 4, исключен один субъект с резко отклоняющимися значениями], 1,2 мг налоксона, применяемого интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, применяемого IN, в течение периода времени 4 часа.

На фиг.11 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 16 мг налоксона HCl, применяемого интраназально), полученные с применением Excel для 0,4 мг налоксона, применяемого внутривенно (IV) [где, по сравнению с фиг.5, исключен один субъект с резко отклоняющимися значениями], 1,2 мг налоксона, применяемого интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, применяемого IN, в течение периода времени 36 часов.

На фиг.12 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 16 мг налоксона HCl, применяемого интраназально), полученные с применением Excel в случае 0,4 мг налоксона, применяемого внутривенно (IV) [где, по сравнению с фигурой 6, исключен один субъект с резко отклоняющимися значениями], 1,2 мг налоксона, применяемого интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, применяемого IN, в течение периода времени 4 часа.

На фиг.13 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 8 мг налоксона HCl применяемого интраназально), полученные с применением WinNonlin в случае 1,2 мг налоксона, применяемого интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, применяемого IN, а также в случае 0,4 мг налоксона, применяемого внутривенно (IV, с применением Excel [где, по сравнению с фиг.7, исключен один субъект с резко отклоняющимися значениями]), в течение периода времени продолжительностью 4 часа.

На фиг.14 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 16 мг налоксона HCl, применяемого интраназально) полученные с применением WinNonlin в случае 1,2 мг налоксона, применяемого интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, применяемого IN, а также в случае 0,4 мг налоксона, применяемого внутривенно (IV, с применением Excel [где, по сравнению с фиг.8, исключен один субъект с резко отклоняющимися значениями]), в течение периода времени продолжительностью 4 часа.

На фиг.15 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 8 мг налоксона HCl, применяемого интраназально) полученные с применением Excel или WinNonlin в случае 1,2 мг налоксона, применяемого интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, применяемого IN в течение периода времени 4 часа, а также в случае 0,4 мг налоксона, применяемого внутривенно (IV, с применением Excel [где, по сравнению с фиг.7, исключен один субъект с резко отклоняющимися значениями]).

На фиг.16 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 16 мг налоксона HCl, применяемого интраназально) полученные с применением Excel или WinNonlin в случае 1,2 мг налоксона, применяемого интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, применяемого IN в течение периода времени 4 часа, а также для 0,4 мг налоксона, применяемого внутривенно (IV, с применением Excel [где, по сравнению с фиг.8, исключен один субъект с резко отклоняющимися значениями]).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение частично заключается в неожиданном наблюдении, что интраназальная фармацевтическая дозированная форма, содержащая налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, растворенные в жидкости для нанесения объемом ≤250 мкл, проявляет значительную биодоступность, быстрое начало действия и сравнительно медленный тип выведения.

При применении при передозировке опиоидов указанная фармацевтическая интраназальная форма, таким образом, может содержать в единице дозирования количество налоксона, достаточное для нейтрализации действий опиоида, где дозированная форма является простой в применении и безопасной дозированная формой с фармакокинетическими параметрами, описанными выше, а именно значительная биодоступность, быстрое начало действия и сравнительно медленный тип выведения.

Прежде чем некоторые из вариантов осуществления настоящего изобретения будут описаны более подробно, вводят следующие определения.

Используемые в описании и в формуле формы единственного числа также включают соответствующие формы множественного числа, если из контекста явно не следует другое.

Термины "примерно" и "приблизительно" в контексте настоящего изобретения обозначают интервал точности значений, который как будет понятно специалисту в данной области, все еще обеспечивает технический эффект рассматриваемого признака. Термин, как правило, означает отклонение от указанного числового значения ±10% и предпочтительно ±5%.

Следует понимать, что термин "включающий" не является ограничивающим. В контексте настоящего изобретения термин "состоящий из” рассматривается, как предпочтительный вариант термина "включающий“. Если в дальнейшем в документе указано, что группа включает по меньшей мере определенное число вариантов осуществления, то также имеется ввиду, что охватывается группа, которая предпочтительно состоит только из указанных вариантов о