Системы для лечения легочных инфекций

Системы для лечения легочных инфекций

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США № 61/649830, поданной 21 мая 2012, и настоящим включенной в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Определенные технологии, подходящие для введения посредством ингаляции, используют липосомы, и липидные комплексы обеспечивают длительный терапевтический эффект лекарственного средства в легком. Эти технологии также обеспечивают пролонгированное действие лекарственного средства и возможность нацеливать и усиливать поглощение лекарственного средства в очаге поражения.

Ингаляционная доставка липосом осложняется их чувствительностью к индуцированному сдвигом стрессу во время распыления, который может привести к изменению в физических характеристиках (например, удержание, размер). Однако, пока изменения в характеристиках являются воспроизводимыми и соответствуют критериям переносимости, они не обязательно исключают возможность фармацевтической разработки.

У пациентов с муковисцидозом (CF) присутствует густая слизь и/или выделения мокроты в легких, частые сопутствующие инфекции и биопленки, возникающие вследствие формирования бактериальных колоний. Все эти жидкости и вещества создают барьеры для эффективного нацеливания на инфекции аминогликозидов. Составы липосомальных аминогликозидов могут быть полезными для борьбы бактериальными биопленками.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предоставляет способы для лечения различных легочных инфекций, включая микобактериальные инфекции (например, легочные инфекции, вызванные нетуберкулезной микобактерией, также упоминаемые в настоящем описании как нетуберкулезные микобактериальные инфекции (NTM)), посредством предоставления систем для доставки аэрозольных липосомальных составов посредством ингаляции. Например, системы и способы, представленные в настоящем описании, могут применяться для лечения легочных нетуберкулезных микобактериальных инфекций, таких как легочные инфекции M. avium, M. avium subsp. hominissuis (MAH), M. abscessus, M. chelonae, M. bolletii, M. kansasii, M. ulcerans, M. avium, M. avium complex (MAC) (M. avium и M. intracellulare), M. conspicuum, M. kansasii, M. peregrinum, M. immunogenum, M. xenopi, M. marinum, M. malmoense, M. marinum, M. mucogenicum, M. nonchromogenicum, M. scrofulaceum, M. simiae, M. smegmatis, M. szulgai, M. terrae, комплекс M. terrae, М. haemophilum, M. genavense, M. gordonae, M. ulcerans, M. fortuitum или M. fortuitum complex (M. fortuitum и М.chelonae).

В одном из аспектов настоящее изобретение предоставляет систему для лечения или обеспечения профилактики против легочной инфекции. В одном из вариантов осуществления система содержит фармацевтический состав, содержащий аминогликозид, находящийся в липосомальном комплексе, при этом состав представляет собой дисперсию (например, липосомальный раствор или суспензию), при этом липидный компонент липосомы состоит из электрически нейтральных липидов, и распылитель, который создает аэрозоль из фармацевтического состава со скоростью, превышающей около 0,53 г в минуту. В одном из вариантов осуществления масс-медианный аэродинамический диаметр (MMAD) аэрозоля составляет менее чем около 4,2 мкм, в соответствии с измеренным с помощью каскадного импактора Андерсона (ACI), от около 3,2 мкм до около 4,2 мкм, в соответствии с измеренным с помощью ACI, или менее чем около 4,9 мкм, в соответствии с измеренным с помощью импактора следующего поколения (NGI), или от около 4,4 мкм до около 4,9 мкм, в соответствии с измеренным с помощью NGI.

В другом варианте осуществления система для лечения или обеспечения профилактики против легочной инфекции содержит фармацевтический состав, содержащий аминогликозид, находящийся в липосомальном комплексе, при этом композиция представляет собой дисперсию (например, липосомальный раствор или суспензию), при этом липидный компонент липосомы состоит из электрически нейтральных липидов, и распылитель, который создает аэрозоль из фармацевтического состава со скоростью, превышающей около 0,53 г в минуту. Доля мелких частиц (FPF) аэрозоля составляет около 64% или более, в соответствии с измеренным с помощью каскадного импактора Андерсона (ACI), или около 51% или более, в соответствии с измеренным с помощью импактора следующего поколения (NGI).

В одном из вариантов осуществления в настоящем описании представлена система, содержащая фармацевтический состав, содержащую аминогликозид. В еще одном варианте осуществления аминогликозид представляет собой амикацин, апрамицин, арбекацин, астромицин, капреомицин, дибекацин, фрамицетин, гентамицин, гигромицин B, изепамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, паромомицин, родестрептомицин, рибостамицин, сизомицин, спектиномицин, стрептомицин, тобрамицин, вердамицин, или комбинацию указанного. В еще одном варианте осуществления аминогликозид представляет собой амикацин. В другом варианте осуществления аминогликозид выбирается как один из аминогликозидов, приведенных ниже в таблице A, или как их комбинация.

Таблица A
AC4437	дибекацин	K-4619	сизомицин
амикацин	дактимицин	изепамицин	родестрептомицин
апрамицин	этимицин	KA-5685	сорбистин
арбекацин	фрамицетин	канамицин	спектиномицин
астромицин	гентамицин	неомицин	спорарицин
беканамицин	H107	нетилмицин	стрептомицин
бохолмицин	гигромицин	паромомицин	тобрамицин
бруламицин	гигромицин B	плазомицин	вердамицин
капреомицин	инозамицин	рибостамицин	вертилмицин

Фармацевтические составы, предоставленные в настоящем описании, представляют собой дисперсии липосом (то есть, липосомальные дисперсии или водные липосомальные дисперсии, которые могут являться липосомальными растворами или липосомальными суспензиями). В одном из вариантов осуществления липидный компонент липосом состоит, по существу, из одного или более электрически нейтральных липидов. В еще одном варианте осуществления электрически нейтральный липид содержит фосфолипид и стерин. В еще одном варианте осуществления фосфолипид представляет собой дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), и стерин представляет собой холестерин.

В одном из вариантов осуществления соотношение липида и лекарственного средства фармацевтического состава аминогликозида (аминогликозидный липосомальный раствор или суспензия) составляет около 2:1, около 2:1 или меньше, около 1:1, около 1:1 или меньше, или около 0,7:1.

В одном из вариантов осуществления аэрозольный состав аминогликозида после распыления,

имеет размер капель аэрозоля, составляющий от около 1 мкм до около 3,8 мкм, от около 1,0 мкм до около 4,8 мкм, от около 3,8 мкм до около 4,8 мкм, или от около 4,0 мкм до около 4,5 мкм. В еще одном варианте осуществления аминогликозид представляет собой амикацин. В еще одном варианте осуществления амикацин представляет собой сульфат амикацина.

В одном из вариантов осуществления от около 70% до около 100% аминогликозида, присутствующего в композиции, находится в липосомальном комплексе, то есть, например, инкапсулировано во множестве липосом, до начала распыления. В еще одном варианте осуществления аминогликозид выбирается из аминогликозидов, представленных в таблице A. В еще одном варианте осуществления аминогликозид представляет собой амикацин. В еще одном варианте осуществления от около 80% до около 100% амикацина находится в липосомальном комплексе, или от около 80% до около 100% амикацина инкапсулировано во множестве липосом. В другом варианте осуществления, до распыления, от около 80% до около 100%, от около 80% до около 99%, от около 90% до около 100%, от около 90% до около 99%, или от около 95% до около 99% аминогликозида, присутствующего в составе, находится в липосомальном комплексе до распыления.

В одном из вариантов осуществления процент находящегося в липосомальном комплексе (также называемого в настоящем документе "липосомально связанным") аминогликозида после распыления составляет от около 50% до около 80%, от около 50% до около 75%, от около 50% до около 70%, от около 55% до около 75% или от около 60% до около 70%. В еще одном варианте осуществления аминогликозид выбирается из аминогликозидов, представленных в таблице A. В еще одном варианте осуществления аминогликозид представляет собой амикацин. В еще одном варианте осуществления амикацин представляет собой сульфат амикацина.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способы для лечения или обеспечения профилактики против легочной инфекции. В одном из вариантов осуществления легочная инфекция представляет собой легочную инфекцию, вызываемую грамотрицательной бактерией (также называемую в настоящем описании грамотрицательной бактериальной инфекцией). В одном из вариантов осуществления легочная инфекция представляет собой инфекцию Pseudomonas, например, инфекцию Pseudomonas aeruginosa. В другом варианте осуществления легочная инфекция вызывается одной из разновидностей Pseudomonas, представленных ниже в таблице B. В одном из вариантов осуществления пациент подвергается лечению микобактериальной инфекции легкого с применением одной из систем, предоставленных в настоящем описании. В еще одном варианте осуществления микобактериальная легочная инфекция представляет собой нетуберкулезную микобактериальную легочную инфекцию, легочную инфекцию Mycobacterium abscessus или легочную инфекцию Mycobacterium avium complex. В один или более предшествующих вариантов осуществления пациент является пациентом с муковисцидозом.

В одном из вариантов осуществления пациент с муковисцидозом подвергается лечению от легочной инфекции с применением одной из систем, предоставленных в настоящем описании. В еще одном варианте осуществления легочная инфекция вызывается Mycobacterium abscessus, Mycobacterium avium complex или P. aeruginosa. В другом варианте осуществления легочная инфекция вызывается нетуберкулезной микобактерией, выбранной из M. avium, M. avium subsp. hominissuis (MAH), M. abscessus, M. chelonae, M. bolletii, M. kansasii, M. ulcerans, M. avium, M. avium complex (MAC) (M. avium и M. intracellulare), M. conspicuum, M. kansasii, M. peregrinum, M. immunogenum, M. xenopi, M. marinum, M. malmoense, M. marinum, M. mucogenicum, M. nonchromogenicum, M. scrofulaceum, M. simiae, M. smegmatis, M. szulgai, M. terrae, M. terrae complex, М. haemophilum, M. genavense, M. gordonae, M. ulcerans, M. fortuitum или M. fortuitum complex (M. fortuitum и М.chelonae), или комбинации указанного.

В другом аспекте предоставляется способ для лечения или обеспечения профилактики против легочной инфекции у пациента. В одном из вариантов осуществления способ включает в себя аэрозольное распыление фармацевтического состава, содержащей аминогликозид, находящийся в липосомальном комплексе, при этом фармацевтический состав представляет собой водную дисперсию липосом (например, липосомальный раствор или липосомальную суспензию) и аэрозольно распыляется со скоростью более чем около 0,53 грамма в минуту. Способ также включает в себя введение аэрозольного фармацевтического состава в легкие пациента; при этом аэрозольный фармацевтический состав содержит смесь свободного аминогликозида и находящегося в липосомальном комплексе аминогликозида, и липидный компонент липосомы состоит из электрически нейтральных липидов. В еще одном варианте осуществления масс-медианный аэродинамический диаметр (MMAD) аэрозоля составляет от около 1,0 мкм до около 4,2 мкм в соответствии с измеренным посредством ACL. В каждом последующем варианте осуществления, MMAD аэрозоля составляет от около 3,2 мкм до около 4,2 мкм в соответствии с измеренным посредством ACL. В каждом последующем варианте осуществления MMAD аэрозоля составляет от около 1,0 мкм до около 4,9 мкм в соответствии с измеренным посредством NGI. В каждом последующем варианте осуществления MMAD аэрозоля составляет от около 4,4 мкм до около 4,9 мкм в соответствии с измеренным посредством NGI.

В одном из вариантов осуществления способ включает в себя аэрозольное распыление фармацевтического состава, содержащей аминогликозид, находящийся в липосомальном комплексе, при этом фармацевтический состав представляет собой водную дисперсию и аэрозольно распыляется со скоростью более чем около 0,53 грамма в минуту. Способ также включает в себя введение аэрозольного фармацевтического состава в легкие пациента; при этом аэрозольный фармацевтический состав содержит смесь свободного аминогликозида и находящегося в липосомальном комплексе аминогликозида (например, аминогликозида, инкапсулированного в липосоме), и липосомный компонент состава состоит из электрически нейтральных липидов. В еще одном варианте осуществления доля мелких частиц (FPF) аэрозоля составляет около 64% или более, в соответствии с измеренным посредством ACI, или около 51% или более, в соответствии с измеренным посредством NGI.

В другом аспекте предоставляется аэрозоль из аминогликозида, находящегося в липосомальном комплексе (например, аминогликозида, находящегося в липосомальном комплексе). В одном из вариантов осуществления аэрозоль содержит аминогликозид и множество липосом, содержащих DPPC и холестерин, при этом от около 65% до около 75% аминогликозида находится в липосомальном комплексе, и аэрозоль генерируется со скоростью более чем около 0,53 грамма в минуту. В еще одном варианте осуществления от около 65% до около 75% аминогликозида находится в липосомальном комплексе, и аэрозоль генерируется со скоростью более чем около 0,53 грамма в минуту. В каждом последующем варианте осуществления аэрозоль генерируется со скоростью более чем около 0,54 грамма в минуту. В каждом последующем варианте осуществления аэрозоль генерируется со скоростью более чем около 0,55 грамма в минуту. В любом из предыдущих вариантов осуществления аминогликозид выбирается из аминогликозидов, представленных в таблице A.

В одном из вариантов осуществления MMAD аэрозоля из находящегося в липосомальном комплексе аминогликозида составляет от около 3,2 мкм до около 4,2 мкм, в соответствии с измеренным посредством ACI, или от около 4,4 мкм до около 4,9 мкм, в соответствии с измеренным посредством NGI. В еще одном варианте осуществления аэрозоль содержит аминогликозид и множество липосом, содержащих DPPC и холестерин, при этом от около 65% до около 75% аминогликозида находится в липосомальном комплексе (например, инкапсулировано во множестве липосом), и аэрозоль липосомального аминогликозида генерируется со скоростью более чем около 0,53 грамма в минуту. В еще одном варианте осуществления аминогликозид выбирается из аминогликозидов, представленных в таблице A.

В одном из вариантов осуществления FPF аэрозоля из находящегося в липидном комплексе аминогликозида составляет около 64% или более, в соответствии с измеренным с помощью каскадного импактора Андерсона (ACI), или составляет около 51% или более, в соответствии с измеренным с помощью импактора следующего поколения (NGI). В еще одном варианте осуществления аэрозоль содержит аминогликозид и множество липосом, содержащих DPPC и холестерин, при этом от около 65% до около 75% аминогликозида находится в липосомальном комплексе, например, инкапсулировано во множестве липосом, и аэрозоль липосомального аминогликозида генерируется со скоростью более чем около 0,53 грамма в минуту. В каждом последующем варианте осуществления аэрозоль генерируется со скоростью более чем около 0,54 грамма в минуту. В каждом последующем варианте осуществления аэрозоль генерируется со скоростью около 0,55 грамма в минуту или более. В любом из предыдущих вариантов осуществления аминогликозид выбирается из аминогликозидов, представленных в таблице A.

В одном из вариантов осуществления аэрозоль содержит аминогликозид и множество липосом, содержащих DPPC и холестерин, при этом от около 65% до около 75% аминогликозида находится в липосомальном комплексе. В еще одном варианте осуществления от около 65% до около 75% аминогликозида инкапсулировано во множестве липосом. В еще одном варианте осуществления аэрозоль генерируется со скоростью более чем около 0,53 грамма в минуту, более чем около 0,54 грамма в минуту, или более чем около 0,55 грамма в минуту. В еще одном варианте осуществления аминогликозид представляет собой амикацин (например, сульфат амикацина).

В одном из вариантов осуществления концентрация аминогликозида для аминогликозида, находящегося в липосомальном комплексе, составляет около 50 мг/мл или более. В еще одном варианте осуществления концентрация аминогликозида для аминогликозида, находящегося в липосомальном комплексе, составляет около 60 мг/мл или более. В еще одном варианте осуществления концентрация аминогликозида для аминогликозида, находящегося в липосомальном комплексе, составляет около 70 мг/мл или более, например, от около 70 мг/мл до около 75 мг/мл. В еще одном варианте осуществления аминогликозид выбирается из аминогликозидов, представленных в таблице A. В еще одном варианте осуществления аминогликозид представляет собой амикацин (например, сульфат амикацина).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фигуре 1 показана схема распылителя (генератора аэрозоля), в котором может быть осуществлено настоящее изобретение.

Фигура 2 представляет собой увеличенное представление схемы распылителя, показанной на фигуре 1.

На фигуре 3 показан вид в разрезе общеизвестного генератора аэрозолей, в соответствии с описанным в WO 2001/032246.

Фигура 4 представляет собой изображение распылителя PARI eFlow®, модифицированного для применения с составами аминогликозидов, описанными в настоящем описании, и увеличенная диаграмма мембраны распылителя.

Фигура 5 представляет собой полученное посредством компьютерной томографии (КТ) изображение поперечного сечения, демонстрирующее мембрану, имеющую относительно длинную распылительную часть.

Фигура 6 представляет собой полученное посредством компьютерной томографии (КТ) изображение поперечного сечения, демонстрирующее мембрану, имеющую относительно короткую распылительную часть.

Фигура 7 представляет собой фигура поперечного сечения мокроты/биопленки, которое можно наблюдать, например, у пациентов с муковисцидозом.

Фигура 8 представляет собой график интервала времени генерации аэрозоля после полного испускания жидкости в пределах резервуара с жидкостью (время распыления) как функцию начальной газовой подушки в пределах резервуара с жидкостью (V_A).

Фигура 9 представляет собой график отрицательного давления в распылителе как функцию времени генерации аэрозоля до полного испускания фармацевтического состава из резервуара с жидкостью (время распыления).

Фигура 10 представляет собой график эффективности генерации аэрозоля как функцию отрицательного давления в распылителе.

Фигура 11 представляет собой график периода времени для генерации аэрозоля после полного испускания жидкости (время распыления) как функцию отношения между увеличенным объемом V_RN резервуара с жидкостью и начальным объемом жидкости в пределах резервуара с жидкостью (V_L) (V_RN/V_L).

Фигура 12 представляет собой график, показывающий MMAD аэрозольных составов как функцию коэффициента распыления соответствующей композиции.

Фигура 13 представляет собой график, показывающий FPF аэрозольных составов как функцию коэффициента распыления соответствующего состава.

Фигура 14 представляет собой схематическое изображение системы, применяемой для восстановления аэрозоля для исследований после распыления.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение, описанное в настоящем описании, направлено, частично, на системы для введения фармацевтического состава аминогликозида в легкие субъекта, например, для лечения заболевание легких.

Термин "лечение" включает: (1) предотвращение или задержку появления клинических симптомов состояния, нарушения или заболевания, развивающегося у субъекта, который может быть поражен или предрасположен к состоянию, нарушению или заболеванию, но еще не испытывает или не демонстрирует клинические или субклинические симптомы состояния, нарушения или заболевания; (2) подавление состояния, нарушения или заболевания (то есть, прекращение, ослабление или задержка развития заболевания, или ее рецидива в случае поддерживающего лечения, по меньшей мере одного ее клинического или субклинического симптома); и/или (3) облегчения состояния (то есть, вызывание регрессии состояния, нарушения или заболевания или по меньшей мере одного из их клинических или субклинических симптомов). Польза для субъекта, подвергающегося лечению, является или статистически значимой, или, по меньшей мере, заметной субъекту или врачу.

В одном из вариантов осуществления легочные инфекции, вызванные следующими бактериями, излечимы с применением систем и составов, представленных в настоящем описании: Pseudomonas (например, P. aeruginosa, P. paucimobilis, P. putida, P. fluorescens и P. acidovorans), Burkholderia (например, B. pseudomallei, B. cepacia, B. cepacia complex, B. dolosa, B. fungorum, B. gladioli, B. multivorans, B. vietnamiensis, B. pseudomallei, B. ambifaria, B. andropogonis, B. anthina, B. brasilensis, B. caledonica, B. caribensis, B. caryophylli), стафилококк (например, S. aureus, S. auricularis, S. carnosus, S. epidermis, S. lugdunensis), устойчивый к метицилину Staphylococcus aureus (MRSA), стрептококк (например, Streptococcus pneumoniae), E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Haemophilus, Yersinia pestis, микобактерии (например, нетуберкулезные микобактерии).

В одном из вариантов осуществления пациент подвергается лечению от нетуберкулезной микобактериальной инфекции легкого с применением одной из систем, предоставленных в настоящем описании. В еще одном варианте осуществления нетуберкулезная микобактериальная инфекция легкого представляет собой не поддающуюся лечению нетуберкулезную микобактериальную инфекцию легкого.

В одном из вариантов осуществления представленные в настоящем описании системы применяются для лечения пациента, имеющего вызываемую Pseudomonas легочную инфекцию. В еще одном варианте осуществления легочная инфекция вызывается видом Pseudomonas, выбранным из видов, приведенных ниже в таблице B.

Таблица B
P. abietaniphila	P. aeruginosa	P. agarici	P. alcaligenes	P. alcaliphila	P. amygdale
P. anguilliseptica	P. antarctica	P. argentinensis	P. asplenii	P. aurantiaca	P. aureofaciens
P. avellanae	P. azotifigens	P. azotoformans	P. balearica	P. borbori	P. brassicacearum
P. brenneri	P. cannabina	P. caricapapayae	P. cedrina	P. chlororaphis	P. cichorii
P. citronellolis	P. coenobios	P. congelans	P. coronofaciens	P. corrugate	P. costantinii
P. cremoricolorata	P. cruciviae	P. delhiensis	P. denitrificans	P. excibis	P. extremorientalis
P. ficuseructae	P. flavescens	P. fluorescens	P. fragi	P. frederiksbergensis	P. fulva
P. fuscovaginae	P. gelidicola	P. gessardii	P. grimontii	P. indica	P. jessenii
P. jinjuensis	P. kilonensis	P. knackmussii	P. koreensis	P. libanensis	P. lini
P. lundensis	P. lutea	P. luteola	P. mandelii	P. marginalis	P. mediterranea
P. meliae	P. mendocina	P. meridiana	P. migulae	P. monteilii	P. moraviensis
P. mosselii	P. mucidolens	P. nitroreducens	P. oleovorans	P. orientalis	P. oryzihabitans
P. otitidis	P. pachastrellae	P. palleroniana	P. panacis	P. papaveris	P. parafulva
P. peli	P. perolens	P. pertucinogena	P. plecoglossicida	P. poae	P. pohangensis
P. proteolytica	P. pseudoalcaligenes	P. psychrophila	P. psychrotolerans	P. putida	P. rathonis
P. reptilivora	P. resiniphila	P. resinovorans	P. rhizosphaerae	P. rhodesiae	P. rubescens
P. salomonii	P. savastanoi	P. segitis	P. septic	P. simiae	P. straminea
P. stutzeri	P. suis	P. synxantha	P. syringae	P. taetrolens	P. thermotolerans
P. thivervalensis	P. tolaasii	P. tremae	P. trivialis	P. turbinellae	P. tuticorinensis
P. umsongensis	P. vancouverensis	P. veronii	P. viridiflava	P. vranovensis	P. xanthomarina

Нетуберкулезная микобактериальная инфекция легкого, в одном из вариантов осуществления, выбирается из M. avium, M. avium subsp. hominissuis (MAH), M. abscessus, M. chelonae, M. bolletii, M. kansasii, M. ulcerans, M. avium, M. avium complex (MAC) (M. avium и M. intracellulare), M. conspicuum, M. kansasii, M. peregrinum, M. immunogenum, M. xenopi, M. marinum, M. malmoense, M. marinum, M. mucogenicum, M. nonchromogenicum, M. scrofulaceum, M. simiae, M. smegmatis, M. szulgai, M. terrae, комплекс M. terrae, М. haemophilum, M. genavense, M. gordonae, M. ulcerans, M. fortuitum или M. fortuitum complex (M. fortuitum и М. chelonae), или комбинации указанного. В еще одном варианте осуществления нетуберкулезная микобактериальная инфекция легкого представляет собой инфекцию M. abscessus или M. avium. В еще одном варианте осуществления инфекция M. avium представляет собой инфекцию M. avium subsp. hominissuis. В одном из вариантов осуществления нетуберкулезная микобактериальная инфекция легкого представляет собой не поддающуюся лечению нетуберкулезную микобактериальную инфекцию легкого.

В другом варианте осуществления пациент с муковисцидозом подвергается лечению от бактериальной инфекции с применением одной из систем, предоставленных в настоящем описании. В еще одном варианте осуществления бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, вызываемую Pseudomonas aeruginosa. В еще одном варианте осуществления пациент подвергается лечению от легочной инфекции, связанной с расширением бронхов, с применением одной из систем, предоставленных в настоящем описании.

"Профилактика", при использовании в настоящем описании, может означать полное предотвращение инфекции или заболевания, или предотвращение развития симптомов этой инфекции или болезни; задержку начала инфекции или заболевания или их симптомов; или уменьшение тяжести развивающейся впоследствии инфекции или заболевания, или их симптомов.

Термин "антибактериальный" известен в технике и относится к способности составов данного изобретения предотвращать, подавлять или уничтожать рост микроорганизмов бактерий. Примеры бактерий предоставлены выше.

Термин "антибактериальный препарат" известен в технике и относится к способности композиций аминогликозидов по настоящему изобретению предотвращать, подавлять, задерживать или уничтожать рост микроорганизмов, таких как бактерии, грибы, простейшие и вирусы.

"Эффективный объем" означает объем аминогликозида (например, амикацина), применяемого в настоящем изобретении, достаточный для получения требуемой терапевтической реакцией. Эффективный объем состава, предоставленного в настоящем описании, включает как свободный, так и находящийся в липосомальном комплексе аминогликозид. Например, аминогликозид, находящийся в липосомальном комплексе, в одном из вариантов осуществления, содержит аминогликозид, инкапсулированный в липосоме, или образующий комплекс с липосомой, или комбинацию указанного.

В одном из вариантов осуществления аминогликозид выбирается из амикацина, апрамицина, арбекацина, астромицина, капреомицина, дибекацина, фрамицетин, гентамицина, гигромицина B, изепамицина, канамицина, неомицина, нетилмицина, паромомицина, родестрептомицина, рибостамицина, сизомицина, спектиномицина, стрептомицина, тобрамицина или вердамицина. В другом варианте осуществления аминогликозид выбирается из аминогликозидов, приведенных ниже в таблице C.

Таблица С
AC4437	дибекацин	K-4619	сизомицин
амикацин	дактимицин	изепамицин	родестрептомицин
апрамицин	этимицин	KA-5685	сорбистин
арбекацин	фрамицетин	канамицин	спектиномицин
астромицин	гентамицин	неомицин	спорарицин
беканамицин	H107	нетилмицин	стрептомицин
бохолмицин	гигромицин	паромомицин	тобрамицин
бруламицин	гигромицин B	плазомицин	вердамицин
капреомицин	инозамицин	рибостамицин	вертилмицин

В одном из вариантов осуществления аминогликозид представляет собой нейтральное основание аминогликозида, или его соль, сольват или другую нековалентную производную. В еще одном варианте осуществления аминогликозид представляет собой амикацин. В число подходящих аминогликозидов, используемые в составах лекарственных средств по настоящему изобретению, также включают фармацевтически приемлемые соли присоединения и комплексы лекарственных средств. В случаях, когда соединения могут иметь один или более хиральных центров, если это не указано, то настоящее изобретение включает каждое уникальное рацемическое соединение, а также каждое уникальное нерацемическое соединение. В случаях, когда активные вещества имеют ненасыщенные углерод-углеродные двойные связи, как цис (Z), так и транс (E) изомеры находятся в пределах объема настоящего изобретения. В случаях, когда активные вещества существуют в таутомерных формах, таких как кето-энольные таутомеры, каждая таутомерная форма считается включенной в пределы изобретения. Амикацин, в одном из вариантов осуществления, присутствует в фармацевтическом составе в форме основания амикацина или соли амикацина, например, сульфата амикацина или дисульфата амикацина. В одном из вариантов осуществления комбинация одного или более указанных выше аминогликозидов применяется в составах, системах и способах, описанных в настоящем описании. В еще одном варианте осуществления комбинация содержит амикацин.

Терапевтическая реакция может представлять собой произвольную реакцию, которую пользователь (например, клинический врач) будет считать эффективной реакцией на терапию. Терапевтическая реакция обычно будет являться снижением, подавлением, задержкой или предотвращением роста или воспроизводства одной или более бактерий, или уничтожением одной или более бактерий, как описано выше. Терапевтическая реакция может также быть отражена в улучшении легочной функции, например объема форсированного выдоха за одну секунду (FEV₁). В пределах квалификации специалистов в данной области техники находится определение соответствующей продолжительности лечения, подходящих доз и любого потенциального комбинированного лечения, основанного на оценке терапевтической реакции.

"Липосомальная дисперсия" относится к раствору или суспензии, содержащей множество липосом.

"Аэрозоль", при использовании в настоящем описании, представляет собой газообразную суспензию частиц жидкости. Аэрозоль, предоставленный в настоящем описании, содержит частицы липосомальной дисперсии.

"Распылитель" или "генератор аэрозолей" представляет собой устройство, которое преобразует жидкость в аэрозоль с размером, который можно вдохнуть в дыхательные пути. Пневмонические, ультразвуковые, электронные распылители, например, пассивные электронные ячеистые распылители, активные электронные ячеистые распылители и вибрирующие ячеистые распылители