Состав и способ получения твердой дозированной лекарственной формы, содержащей (z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он

Состав и способ получения твердой дозированной лекарственной формы, содержащей (z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он

Реферат

Группа изобретений относится к области медицины, химико-фармацевтической промышленности и фармации, конкретно к лекарственной форме для перорального применения, содержащей нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он, для лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата, и к способу ее получения.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), основными показаниями для назначения которых являются воспаления различной природы и локализации, боль и лихорадка, - наиболее широко применяемые в медицине лекарственные средства. Наряду с воспалительными заболеваниями, они широко используются при различных патологических состояниях, характеризующихся острыми и хроническими болями, а также в качестве компонента предоперационной и послеоперационной анальгезии.

Основной механизм действия НПВП - подавление синтеза простагландинов (ПГ) - важных медиаторов боли и воспаления. В настоящее время широкое распространение получила концепция о том, что анальгетический и противовоспалительный эффекты НПВП определяются ингибицией циклооксигеназы (ЦОГ2), а развитие побочных реакций - подавлением ЦОГ1 - изоферментов, регулирующих синтез соответственно "провоспалительных" и "цитопротективных" ПГ. Эта концепция оказалась весьма плодотворной и послужила основой для разработки нового класса противовоспалительных препаратов, так называемых селективных ингибиторов ЦОГ2 (целекоксиб, рофекоксиб, мелоксикам, нимесулид, этодолак). В процессе многочисленных клинических исследований было показано, что селективные ингибиторы ЦОГ2 столь же эффективны, как и "неселективные" НПВП, но реже вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

В заявляемом изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества селективное НПВС (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он, в твердой дозированной лекарственной форме - таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

(Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он - лекарственное средство для терапии воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата, в частности для лечения остеоартроза. Обладает высокой селективностью по отношению к ингибированию ЦОГ-2-зависимого биосинтеза простагландина Е2 (ПГЕ2) и низкой токсичностью. Это позволяет точечно воздействовать на очаг болезни и при этом избежать побочных эффектов.

(Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он представляет из себя кристаллический порошок желтого цвета, кристаллы сильно вытянутой игольчатой формы. Нерастворим в воде, мало растворим в 95% спирте, хорошо растворим в органических растворителях: ацетоне, изопропиловом спирте, хлороформе, этиловом эфире, ДМФА, ДМСО, растворим в гексане. Синтез (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она, его структурная формула и фармакологические свойства описаны в патенте РФ на изобретение №2602500 (МПК C07D 241/08, А61K 31/495, А61Р 29/00, приоритет 15.10.2014, опубл. 20.11.2016).

Для изучения специфической фармакологической активности данного препарата ранее была создана таблетированная лекарственная форма, включающая 50 мг действующего вещества, а в качестве носителя (мас. %) крахмал, и/или метилцеллюлозу, или оксипропилцеллюлозу, и/или магния стеарат - до 100 (патент РФ №2602500).

Этот состав принимаем за прототип предлагаемого лекарственного средства. Однако существует необходимость в разработке твердой дозированной лекарственной формы (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она в виде таблеток, покрытых оболочкой, обладающей хорошей распадаемостью, стабильностью при хранении и высокой биодоступностью.

Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является разработка твердой дозированной лекарственной формы (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она эффективной дозировки, с хорошей биодоступностью, прочностью, стабильностью, которая после нанесения оболочки имеет удовлетворительный внешний вид и соответствует требованиям нормативной документации.

Указанный технический результат достигается созданием лекарственной формы для перорального применения, представляющей из себя таблетку, состоящую из ядра и нанесенного на него пленочного покрытия. Фармацевтическую композицию данного изобретения получают с помощью влажного гранулирования или прямого прессования различных комбинаций компонентов, содержащих терапевтически эффективное количество действующего вещества (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она и вспомогательных веществ для формирования таблетки-ядра, в качестве которых используют микрокристаллическую целлюлозу и/или лактозы моногидрат, гидроксиэтилцеллюлозу и/или поливинилпирролидон, стеариновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемую соль при следующем соотношении компонентов, мас. %:

(Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он	23,0-28,6
микрокристаллическая целлюлоза	10,0-50,0
гидроксиэтилцеллюлоза	0-2,0
поливинилпирролидон (ПВП)	0-3,0
кальция стеарат, магния стеарат
или кислота стеариновая	0,5-1,0
лактозы моногидрат	остальное до 100,0

Подбор компонентов фармацевтической композиции осуществлялся экспериментальным путем. Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением выполнена в форме таблеток. Применение фармацевтического препарата в таблетированной лекарственной форме имеет ряд преимуществ перед другими формами применения, а именно: возможность длительного хранения, удобство и самостоятельность приема пациентом, точность дозирования лекарственного вещества, отсутствие повреждения кожных покровов.

Фармацевтическая композиция выполнена в твердой форме, преимущественно в виде таблеток, покрытых оболочкой, содержащих 50,0-100,0 мг (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она.

Фармацевтическая композиция содержит оболочку в количестве до 5% от массы таблетки-ядра, в состав оболочки входит поливиниловый спирт, тальк, полиэтиленгликоль (макрогол 4000), титана диоксид, приемлемые красители (оксиды железа) или готовая смесь марки «Opadry II».

Представленные ниже примеры иллюстрируют заявляемое изобретение без ограничения объема притязаний.

Пример 1. Таблетки-ядра получают методом прямого прессования. В сухой чистый смеситель последовательно загружают предварительно просеянную мелкокристаллическую субстанцию (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она в количестве 5,0 кг (25,0 мас. %), 10,0 кг (50,0 мас. %) микрокристаллической целлюлозы МС-102 и 4,8 кг (24,0 мас. %) лактозы моногидрата, преимущественно Tablettose® 80. Опудривающее вещество магния стеарат применяется в количестве 1,0% от общей массы. Таблетируют на таблеточном прессе, получая круглые двояковыпуклые таблетки-ядра диаметром 9 мм со средней массой 200 мг и дозировкой 50 мг. Прочность таблеток-ядер на радиальное сжатие - 58 Н, прочность на истирание - 99,8%, распадаемость - 7-8 минут.

Готовят водную суспензию смеси для покрытия марки «Opadry II complete film coating system 85F220001 Yellow». Смесь перемешивают до однородности и используют для нанесения покрытия на таблетки-ядра до получения равномерного покрытия со средним увеличением веса таблетки на 5,0%. Полученные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от желтого до светло- желтого цвета имеют удовлетворительный внешний вид (гладкая поверхность без сколов и трещин) и отвечают нормативным требованиям. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, имеют следующие показатели качества: однородность массы 0,209-0,212 г, однородность дозирования (-2,15; +3,49) %, растворение через 45 минут - 85%.

Срок годности получаемой фармацевтической композиции составляет два года. По мере накопления результатов исследования стабильности при хранении срок может быть продлен.

Пример 2. Получение таблеток-ядер (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она осуществляют по примеру 1 исходя из 10,0 кг (28,6 мас. %) (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она, 15,05 кг (43,0 мас. %) микрокристаллической целлюлозы МС-102, 9,6 кг (27,4 мас. %) лактозы моногидрата, преимущественно Tablettose® 80 и 0,35 кг (1,0 мас. %) магния стеарат. Получают круглые двояковыпуклые таблетки-ядра диаметром 11 мм со средней массой 350 мг и дозировкой 100 мг. Прочность таблеток-ядер на радиальное сжатие - 53 Н, прочность на истирание - 99,5%, распадаемость - 6-7 минут.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, полученные по примеру 1, с использованием смеси для покрытия марки «Opadry II complete film coating system 85F220121 Yellow» имеют удовлетворительный внешний вид (гладкая поверхность без сколов и трещин) и отвечают нормативным требованиям: однородность массы 0,349-0,351 г, однородность дозирования (-3,09; +2,15) %, растворение через 45 минут - 88%.

Срок годности получаемой фармацевтической композиции составляет два года. По мере накопления результатов исследования стабильности при хранении срок может быть продлен.

Пример 3. Таблетки-ядра получают методом влажного гранулирования. Фармацевтическую композицию получают путем смешивания (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она в количестве 5,0 кг (25,0 мас. %), 2,0 кг (10,0 мас. %) микрокристаллической целлюлозы МС-101 и 12,0 кг (60,0 мас. %) лактозы моногидрата. Смесь перемешивают в течение 5-10 минут до получения однородной массы и увлажняют раствором гидроксиэтилцеллюлозы в концентрации 0,5% (0,3 кг - 1,5 мас. % ГЭЦ в пересчете на сухое вещество). Увлажненную массу перемешивают до равномерного распределения влаги, гранулируют и сушат до остаточной влажности 3,5-4,5%. Высушенный гранулят размалывают в грануляторе. Сухие гранулы опудривают смесью 0,6 кг (3,0 мас. %) поливинилпирролидона и 0,1 кг (0,5 мас. %) магния стеарата. Таблетируют на таблеточном прессе, получая круглые двояковыпуклые таблетки-ядра диаметром 9 мм со средней массой 200 мг и дозировкой 50 мг. Прочность таблеток-ядер на радиальное сжатие - 65 Н, прочность на истирание - 99,9%, распадаемость - 5-6 минут. После нанесения оболочки согласно примеру 1 таблетки имеют удовлетворительный внешний вид, от желтого до светло- желтого цвета с гладкой поверхностью без скола и трещин. Показатели качества полученных таблеток отвечают требованиям нормативной документации: однородность массы 0,208-0,211 г, однородность дозирования (-5,11; +2,38) %, растворение через 45 минут - 87%.

Срок годности получаемой фармацевтической композиции составляет два года. По мере накопления результатов исследования стабильности при хранении срок может быть продлен.

1. Нестероидное противовоспалительное лекарственное средство для лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата в твердой дозированной лекарственной форме, характеризующееся тем, что оно содержит терапевтически эффективное количество действующего вещества - (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она и в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу, лактозы моногидрат и стеариновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемую соль, при следующем соотношении компонентов, мас. %:

(Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он	23,0-28,6
микрокристаллическая целлюлоза	10,0-50,0
стеариновая кислота и/или ее
фармацевтически приемлемая соль	0,5-1,0
лактозы моногидрат	остальное до 100,0

2. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты используют преимущественно магниевую соль.

3. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве лактозы моногидрата оно содержит агломерированную лактозу Tablettose® 80.

4. Лекарственное средство по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что содержание действующего вещества составляет от 50,0 до 100,0 мг.

5. Лекарственное средство по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что дополнительно содержит гидроксиэтилцеллюлозу в количестве до 2 мас. % и поливинилпирролидон в количестве до 3 мас. %.

6. Лекарственное средство по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что оно выполнено в форме таблетки, покрытой оболочкой.

7. Лекарственное средство по п. 6, отличающееся тем, что средняя масса ядра таблетки составляет от 0,2 до 0,4 г.

8. Лекарственное средство по пп. 6, 7, отличающееся тем, что оболочка составляет до 5% от массы таблетки-ядра.

9. Лекарственное средство по пп. 6-8, отличающееся тем, что оболочка содержит поливиниловый спирт, тальк, полиэтиленгликоль (макрогол 4000), титана диоксид и приемлемые красители или готовую смесь для пленочного покрытия марки «Opadry II Yellow».

10. Способ получения нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, охарактеризованного в любом из пп. 1-4, заключающийся в том, что смесь компонентов перемешивают, опудривают магния стеаратом, прессуют в таблетки-ядра и покрывают оболочкой «Opadry II Yellow».

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что перед стадией перемешивания смесь компонентов увлажняют раствором гидроксиэтилцеллюлозы, а после перемешивания гранулируют, гранулы высушивают, размалывают, опудривают смесью поливинилпирролидона и магния стеарата, прессуют в таблетки-ядра и покрывают оболочкой «Opadry II Yellow», при этом гидроксиэтилцеллюлозу берут в количестве до 2 мас. %, а поливинилпирролидон берут в количестве до 3 мас. %.