Комбинации, содержащие ингибиторы pde 2, такие как 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалиновые соединения, и ингибиторы pde 10, для применения в лечении неврологических или метаболических расстройств

Комбинации, содержащие ингибиторы pde 2, такие как 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалиновые соединения, и ингибиторы pde 10, для применения в лечении неврологических или метаболических расстройств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к комбинациям ингибиторов фосфодиэстеразы 2 (PDE2) с ингибиторами фосфодиэстеразы 10 (PDE10). В частности, настоящее изобретение относится к комбинациям производных 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]-хиноксалина, которые, как было обнаружено, ингибируют фосфодиэстеразу 2 (PDE2), с ингибиторами фосфодиэстеразы 10 (PDE10). Конкретные ингибиторы PDE10 выбирают из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина и соединений, раскрытых в WO 2011/051324 и в WO 2011/110545. Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие комбинации, на способы получения таких композиций, на применение ингибиторов PDE2, в частности, производных 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]-хиноксалина, для усиления действия указанных ингибиторов PDE10, и на применение указанных ингибиторов PDE10 для усиления эффекта указанных ингибиторов PDE2, в частности, производных 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]-хиноксалина, и на применение таких комбинаций и композиций для предупреждения и лечения расстройств, в которые вовлечены PDE2 и PDE10, таких как неврологические и психические расстройства и эндокринные или метаболические заболевания.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В Journal of Fluorine Chemistry (2009), 130 (10), 886-893, раскрываются 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[3,4-a]хиноксалины, где арил представляет собой фенил, 4-метоксифенил, 4-хлорфенил или 4-нитрофенил, неожиданно образующиеся при реакции 2-гидразин-3-метилхиноксалина с трифторметил-бета-дикетонами.

В Green Chemistry (2004), 6, 156-157, раскрываются способы синтеза 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[3,4-a]хиноксалинов без применения растворителя, где арил представляет собой фенил, 4-метилфенил, 4-хлорфенил, 4-метоксифенил и 3-метоксифенил.

В Synthetic Communications (2006), 36, 1873-1878, раскрываются способы синтеза 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[3,4-a]хиноксалинов, где арил представляет собой фенил, 4-метилфенил, 4-хлорфенил, 2-метоксифенил и 4-метоксифенил.

В WO-2010/101230 раскрываются [1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-4(5H)-оны в качестве ингибиторов PDE9, применимых в лечении расстройств мочеиспускания. В WO 2012/104293, WO 2010/054253 и Expert Opinion on Therapeutic Patents, Informa Healthcare, GB, (2009), 19 (12), 1715-1725, раскрываются соединения в качестве ингибиторов фосфодиэстераз.

Фосфодиэстеразы (PDE) представляют собой семейство ферментов, кодируемых 21 геном и подразделенных на 11 отдельных семейств согласно структурным и функциональным свойствам. Эти ферменты осуществляют метаболическую инактивацию широко распространенных внутриклеточных вторичных мессенджеров, цикличный 3′,5′-аденозинмонофосфат (cAMP) и цикличный 3′,5′-гуанозинмонофосфат (cGMP). Эти два мессенджера регулируют большое разнообразие биологических процессов, в том числе выработку и действие провоспалительных медиаторов, функционирование ионных каналов, сокращение мышц, коммитирование, дифференциацию, апоптоз, липогенез, гликогенолиз и глюконеогенез. Они осуществляют это посредством активации протеинкиназы A (PKA) и протеинкиназы G (PKG), которые, в свою очередь, фосфорилируют большое разнообразие субстратов, в том числе факторы транскрипции и ионные каналы, которые регулируют многочисленные физиологические реакции. В случае нейронов предусматриваются активация cAMP- и cGMP-зависимых киназ и последующее фосфорилирование белков, вовлеченных в быструю регуляцию синаптической передачи, а также в дифференцировку и выживаемость нейронов. Внутриклеточные концентрации cAMP и cGMP точно регулируются скоростью биосинтеза с помощью циклаз и скоростью расщепления с помощью PDE. PDE представляют собой гидролазы, которые инактивируют cAMP и cGMP посредством каталитического гидролиза 3′-сложноэфирной связи с образованием неактивного 5′-монофосфата (схема A).

На основании субстратной специфичности семейства PDE можно разделить на три группы: i) cAMP-специфические PDE, которые включают PDE4, 7 и 8; ii) cGMP-селективные ферменты PDE5, 6 и 9 и iii) PDE, действующие на два субстрата, PDE1, 2 и 3, а также PDE10 и 11.

Кроме того, для PDE характерна дифференциальная экспрессия во всем организме, в том числе в центральной нервной системе. Вследствие этого разные изоферменты PDE могут иметь разные физиологические функции. Соединения, которые селективно ингибируют семейства или изоферменты PDE, могут проявлять особую терапевтическую активность, меньшее количество побочных эффектов или и то, и другое.

Фосфодиэстераза 2A (PDE2A) инактивирует внутриклеточные механизмы передачи сигналов, которые зависят от передачи сигналов с помощью циклических нуклеотидов, опосредованной cAMP и cGMP, путем их расщепления. Такие сигнальные пути, как известно, играют роль в регуляции генов, вовлеченных в индукцию синаптической пластичности.

Фармакологическое ингибирование PDE2, таким образом, обуславливает повышение уровней синаптической пластичности (коррелята, лежащего в основе обучения и памяти), что указывает на то, что модуляция PDE2A может представлять собой цель для облегчения нарушений познавательных способностей, наблюдаемых у людей, страдающих от таких расстройств, как, например, шизофрения, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и другие расстройства ЦНС, ассоциированные с когнитивной дисфункцией (Neuropharmacology 47, (2004), 1081-92).

Фосфодиэстераза 2A (PDE2A) экспрессируется в головном мозге в большем количестве по сравнению с периферическими тканями. Высокий уровень экспрессии PDE2 в лимбической системе (изокортексе, гиппокампе, миндалевидном теле, поводке эпиталамуса, базальных ганглиях) указывает на то, что PDE2 может модулировать передачу сигналов между нейронами, связанную с эмоциями, восприятием, вниманием, обучением и памятью. Кроме того, PDE2 экспрессируется в прилежащем ядре, обонятельной луковице, обонятельном бугорке и миндалевидном теле, что подтверждает предположение, что PDE2 может также вовлекаться в тревожность и депрессию.

Дополнительно, было показано, что ингибиторы PDE2 полезны в ослаблении индуцированной окислительным стрессом тревожности, что подтверждает их применение в лечении тревожности при нейропсихиатрических и нейродегенеративных расстройствах, в которые вовлечен окислительный стресс, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 326(2), 369-379).

Было показано, что ингибиторы PDE2 усиливают долговременную потенциацию синаптической передачи и улучшают запоминание и консолидацию памяти при распознавании объекта и в тестах социальной ориентации у крыс. Кроме того, было показано, что ингибиторы PDE2 устраняют ослабление кратковременной памяти, индуцированное MK-801, в T-образном лабиринте у мышей. Также было показано, что ингибиторы PDE2 проявляют активность в тесте принудительного плавания и моделях со светлой/темной камерой; а также демонстрируют эффекты, подобные анксиолитическим, в тестах с приподнятым крестообразным лабиринтом, платформой с отверстиями и установкой "открытое поле" и предупреждают индуцированные стрессом изменения апоптоза и поведения (Neuropharmacology 47, (2004), 1081-92).

Таким образом, ингибиторы PDE2 могут применяться в лечении ослабления памяти, нарушений познавательных способностей, тревожности, биполярного расстройства и депрессии.

Из всех 11 известных семейств PDE PDE10 характеризуется наиболее ограниченным распределением с высоким уровнем экспрессии только в головном мозге и яичках. В головном мозге мРНК и белок PDE10A экспрессируются на высоком уровне в большинстве стриарных средних шипиковых нейронов (MSN). Такое своеобразное распределение PDE10A в головном мозге вместе с увеличением числа ее фармакологических исследований указывает на потенциальное применение ингибиторов PDE10A в лечении неврологических и психических расстройств, таких как шизофрения.

Таким образом, ингибиторы PDE10 могут обладать фармакологическим профилем, аналогичным таковому современных антипсихотических средств, которые лечат главным образом позитивные симптомы шизофрении, но также обладают потенциалом для устранения негативных и когнитивных симптомов шизофрении, при этом не имеют нецелевых связанных побочных эффектов, таких как EPS или высвобождение пролактина, которые часто наблюдаются при применении существующих антипсихотических средств.

Поскольку ингибиторы PDE10 можно применять для повышения уровней cAMP и/или cGMP в клетках, которые экспрессируют фермент PDE10, например, в нейронах, которые входят в состав базальных ганглиев, ингибиторы PDE10 могут применяться в лечении шизофрении и, кроме того, ряда состояний, описываемых в данном документе, например, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, аддикции и депрессии. Ингибиторы PDE10 также могут применяться при других состояниях, таких как ожирение, инсулинонезависимый диабет, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и боль.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящее время было неожиданно обнаружено, что эффект ингибиторов PDE10 можно усилить с помощью ингибиторов PDE2. В частности, ингибиторы PDE10 можно выбрать из группы MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина и соединений, раскрытых в WO 2011/051324 и в WO 2011/110545, документах, настоящим включенных посредством ссылки во всей своей полноте. Эффект ингибиторов PDE10 можно усилить, в частности, с помощью производных 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]-хиноксалина формулы (I) согласно настоящему изобретению, являющихся ингибиторами PDE2. Например, наблюдали, что ингибиторы PDE2 по настоящему изобретению в комбинации с ингибиторами PDE10, в частности, с ингибитором PDE10 MP-10 или с ингибиторами PDE10 соединением A (соединение номер 1 в WO 2011/051324) и соединением B (соединение номер 25 в WO 2011/110545), приведенными ниже, могут ингибировать эффекты апоморфина или амфетамина у крыс.

Соединение A(соединение номер 1 вWO 2011/051324)	Соединение B(соединение номер 25 вWO 2011/110545).

Также наблюдали, что ингибитор PDE10 MP-10 может дозозависимым образом усиливать in vivo связывание радиолиганда, осуществляющего селективное связывание с каталитическим доменом фермента PDE2.

Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение новых комбинаций, включающих:

a) ингибитор PDE2 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват и

b) один или несколько ингибиторов PDE10 или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

Настоящее изобретение также относится к продуктам, содержащим в качестве первого активного ингредиента a) ингибитор PDE2 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, определенные в данном документе, и в качестве второго активного ингредиента b) один или несколько ингибиторов PDE10 или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, в виде комбинированных препаратов для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих от неврологических или психических расстройств или эндокринных или метаболических заболеваний.

Иллюстрацией настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и любую из комбинаций, описанных выше. Иллюстрацией настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, полученная путем смешивания любой из комбинаций, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрацией настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание любой из комбинаций, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к применению ингибитора PDE2 или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата для усиления эффекта одного или нескольких ингибиторов PDE10 или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

Настоящее изобретение также относится к ингибитору PDE2 или его фармацевтически приемлемым соли или сольвату, определенным в данном документе, для применения в усилении терапевтического эффекта одного или нескольких ингибиторов PDE10 или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов у пациентов, страдающих неврологическими или психическими расстройствами или эндокринными или метаболическими заболеваниями.

Дополнительно, настоящее изобретение также относится к применению ингибитора PDE2 или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, для получения лекарственного препарата для усиления терапевтического эффекта одного или нескольких ингибиторов PDE10 или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов у пациентов, страдающих неврологическими или психическими расстройствами или эндокринными или метаболическими заболеваниями.

Настоящее изобретение дополнительно относится к применению одного или нескольких ингибиторов PDE10 или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов для усиления эффекта ингибитора PDE2 или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата. Настоящее изобретение также относится к одному или нескольким ингибиторам PDE10 для применения в усилении терапевтического эффекта соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе. В дополнительном аспекте настоящее изобретение также относится к применению одного или нескольких ингибиторов PDE10 или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов для получения лекарственного препарата для усиления терапевтического эффекта ингибитора PDE2 или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, у пациентов, страдающих неврологическими или психическими расстройствами или эндокринными или метаболическими заболеваниями.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения неврологического или психического расстройства или эндокринного или метаболического заболевания, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации, включающей: a) ингибитор PDE2 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, и b) один или несколько ингибиторов PDE10 или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, или терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной выше.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу усиления терапевтического эффекта ингибитора PDE2 или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, определенных в данном документе, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации, включающей: a) ингибитор PDE2 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, определенные в данном документе, и b) один или несколько ингибиторов PDE10 или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, или терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной выше.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу усиления терапевтического эффекта одного или нескольких ингибиторов PDE10 или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации, включающей: a) ингибитор PDE2 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, и b) один или несколько ингибиторов PDE10 или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, или терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной выше.

ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фигурах 1a-c показан эффект (a) растворителя + различных доз MP-10 (0, 0,63, 1,25 и 2,5 мг/кг), вводимых подкожно (s.c.); (b) соединения B-1a (40 мг/кг, s.c.), вводимого подкожно + различных доз MP-10 (0, 0,63, 1,25 и 2,5 мг/кг, s.c.); и (c) MP-10 (2,5 мг/кг, s.c.) + различных доз соединения B-1a (0, 0,63, 2,5, 10 и 40 мг/кг, s.c.) в отношении тревожного возбуждения, индуцированного апоморфином.

На фигуре 2 показан дозозависимый эффект MP-10 (-1 ч, s.c.) в отношении тревожного возбуждения, индуцированного апоморфином (медианный балл), в зависимости от дозы совместно вводимого ингибитора PDE2 (PDE2-i) Β-1a (0,63-10 мг/кг, s.c.; -1 ч) или растворителя (10 мл/кг, s.c.; -1 ч). Пунктирные горизонтальные линии представляют критические уровни для небольшого подавления тревожного возбуждения (балл <21; верхняя линия) и явно выраженного подавления тревожного возбуждения (балл <10; нижняя линия). На фигуре 2 следующие символы соответствуют указанным ниже дозам:

На фигуре 3 показана ED₅₀ (при доверительных интервалах с надежностью 95%) MP-10 (-1 ч, s.c.) для снижения тревожного возбуждения, индуцированного апоморфином, до балла <21 (фиг.3a) или <10 (фиг.3b) в зависимости от дозы совместно вводимого PDE2-i Β-1a (0,63-10 мг/кг, s.c.; -1 ч; закрашенные символы) или растворителя (10 мл/кг, s.c.; -1 ч; незакрашенные символы). Серая горизонтальная полоса представляет ED₅₀ (при доверительных интервалах с надежностью 95%) MP-10 (-1 ч, s.c.) в группе растворителя (фиг.3a) или MP-10 (-1 ч, s.c.) в отдельности (фиг.3b; ретроспективные данные).

На фигуре 4 показан эффект Β-1a (0 в сравнении с 10 мг/кг, s.c.; -1 ч) в отношении дозозависимого эффекта соединения A (-1 ч, s.c.; фигура 4a) и соединения B (-1 ч, s.c.; фигура 4b) для подавления тревожного возбуждения, индуцированного апоморфином. Показаны отдельные баллы (незакрашенные и закрашенные круги для PDE2-i при 0 и 10 мг/кг, соответственно) и медианные баллы (горизонтальные линии) тревожного возбуждения в каждой дозовой группе. На фигуре 4: *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 (апостериорный критерий Бонферрони, 0 в сравнении с 10 мг/кг). ED₅₀ (при доверительных интервалах с надежностью 95%) ингибиторов PDE10 (PDE10-i) для снижения баллов тревожного возбуждения до <21, <10 и <5 были приведены для совместной обработки с помощью PDE2-i при 0 и 10 мг/кг.

(Фиг.4a) ED50 (доверительные интервалы с надежностью 95%):
<21:
- 0 мг/кг:	2,71 (2,00-3,7) мг/кг
- 10 мг/кг:	3,1 (2,30-4,2) мг/кг
<10:
- 0 мг/кг:	16,3 (10,1-26,3) мг/кг
- 10 мг/кг:	6,2 (4,6-8,4) мг/кг
<5:
- 0 мг/кг:	≥40 мг/кг
- 10 мг/кг:	12,4 (9,1-16,7) мг/кг

(Фиг.4b) ED50 (доверительные интервалы с надежностью 95%):
<21:
- 0 мг/кг:	2,71 (1,68-4,4) мг/кг
- 10 мг/кг:	2,36 (1,74-3,2) мг/кг
<10:
- 0 мг/кг:	32 (2736 - 50) мг/кг
- 10 мг/кг:	6,2 (4,6-8,4) мг/кг
<5:
- 0 мг/кг:	≥40 мг/кг
- 10 мг/кг:	10,8 (7,2-16,1) мг/кг

На фигурах 5a-d показан дозозависимый эффект PDE2-i Β-1a (0, 0,63, 1,25, 2,5 и 5,0 мг/кг, s.c.; -1 ч) в отношении тревожного возбуждения, индуцированного апоморфином, в присутствии стандартных доз соединения A (0 или 2,5 мг/кг, s.c., -1 ч; фиг. 5a и 5c, соответственно) или соединения B (0 или 2,5 мг/кг, s.c., -1 ч; фиг. 5b и 5d, соответственно). Пунктирная горизонтальная линия представляет критерий небольшого подавления тревожного возбуждения (балл <21). На фигуре 5: *p<0,05 (критерий множественных сравнений Даннетта, в сравнении с 0 мг/кг)

На фигуре 6a показано дозозависимое подавление гиперлокомоции, индуцированной d-амфетамином, определенное через 1 ч после s.c. инъекции MP-10; на фигуре 6b показано отсутствие эффекта против гиперлокомоции, индуцированной d-амфетамином, определенное через 1 ч после s.c. инъекции Β-1a (40 мг/кг); на фигуре 6c показано дозозависимое усиление эффекта MP-10 (2,5 мг/кг, s.c.) в отношении гиперлокомоции, индуцированной d-амфетамином, определенное через 1 ч после s.c. инъекции Β-1a.

На фигуре 7 показан дозозависимый эффект MP-10 (-1 ч, s.c.) в отношении гиперлокомоции, индуцированной d-амфетамином, в зависимости от дозы совместно вводимого PDE2-i Β-1a (0,63-10 мг/кг, s.c.; -1 ч) или растворителя (10 мл/кг, s.c.; -1 ч). Пунктирные горизонтальные линии отражают критические уровни для эффектов, индуцированных лекарственными средствами (<5500 см, <2500 см и <1000 см). На фигуре 7 следующие символы соответствуют указанным ниже дозам:

На фигурах 8a-c показана ED₅₀ (при доверительных интервалах с надежностью 95%) MP-10 (-1 ч, s.c.) для снижения гиперлокомоции, индуцированной d-амфетамином, до расстояния <5500 см (фиг.8a), <2500 см (фиг.8b) и <1000 см (фиг.8c) в зависимости от дозы совместно вводимого PDE2-i Β-1a (0,63-10 мг/кг, s.c.; -1 ч; закрашенные символы) или растворителя (10 мл/кг, s.c.; -1 ч; незакрашенные символы). Серая горизонтальная полоса представляет ED₅₀ (при доверительных интервалах с надежностью 95%) MP-10 (-1 ч, s.c.) в комбинации с растворителем для Β-1a (фиг.8a и 8b) или MP-10 (-1 ч, s.c.) в отдельности (фиг.8c; >40 мг/кг, ретроспективные данные).

На фигуре 9 показан эффект стандартной дозы Β-1a (0 в сравнении с 10 мг/кг, s.c.; -1 ч) в отношении дозозависимого эффекта соединения A (-1 ч, s.c.; фиг. 9a) и соединения B (-1 ч, s.c.; фиг. 9b) для подавления гиперлокомоции, индуцированной d-амфетамином. Показаны отдельные значения (незакрашенные и закрашенные круги для PDE2-i при 0 и 10 мг/кг, соответственно) и медианные значения (горизонтальные линии) пройденного расстояния в каждой дозовой группе. Пунктирные горизонтальные линии представляют критерии, принятые для эффектов, индуцированных лекарственными средствами (<5500 и <1100 см). На фигуре 9: *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 (апостериорный критерий Бонферрони, 0 в сравнении с 10 мг/кг). ED₅₀ (при доверительных интервалах с надежностью 95%) PDE10-i для уменьшения пройденного расстояния до <5500 см и до <1100 см были приведены для совместной обработки с помощью Β-1a при 0 и 10 мг/кг.

(Фиг.9a) ED50 (доверительные интервалы с надежностью 95%):
<5500 см:
- 0 мг/кг:	0,89 (0,55-1,43) мг/кг
- 10 мг/кг:	0,67 (0,45-1,01) мг/кг
<1100 см:
- 0 мг/кг:	>40 мг/кг
- 10 мг/кг:	6,2 (3,6-10,6) мг/кг

(Фиг.9b) ED50 (доверительные интервалы с надежностью 95%):
<5500 см:
- 0 мг/кг:	3,1 (1,70-5,6) мг/кг
- 10 мг/кг:	2,04 (1,51-2,76) мг/кг
<1100 см:
- 0 мг/кг:	>40 мг/кг
- 10 мг/кг:	16,3 (12,0-22,1) мг/кг

На фигуре 10 показан эффект Β-1a (0, 0,63, 1,25, 2,5 и 5,0 мг/кг, s.c.; -1 ч; фиг. 10a) в отношении гиперлокомоции, индуцированной d-амфетамином, в присутствии стандартных доз соединения A (0 или 2,5 мг/кг, s.c., -1 ч; фиг. 10b) или соединения B (0 или 2,5 мг/кг, s.c., -1 ч; фиг. 10c) (незакрашенные и закрашенные круги для PDE10-i при 0 и 10 мг/кг, соответственно). Пунктирные горизонтальные линии представляют критические уровни для эффектов, индуцированных лекарственными средствами (<5500 см и <1100 см). Β-1a был неэффективным против гиперлокомоции, индуцированной d-амфетамином, в комбинации с растворителем для PDE10-i, но усиливал эффекты обоих PDE10-i (2,5 мг/кг в сравнении с 0 мг/кг).

На фигуре 11 показано усиление связывания [³H]B1-a (вводимого внутривенно, i.v.) с PDE2 с помощью MP-10, выявляемое посредством ex vivo радиоавтографии. Контр. означает контроль.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте, как уже отмечалось, настоящее изобретение направлено на комбинации, включающие:

a) ингибитор PDE2 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, и

b) один или несколько ингибиторов PDE10 или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

В конкретном варианте осуществления a) представляет собой соединение формулы (I):

или его стереохимически изомерную форму,

где

R¹ представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, (C_3-6циклоалкил)C_1-3алкилокси и C_1-6алкилокси; и

R² представляет собой -CH₂-NR³R⁴;

где

R³ представляет собой водород или метил;

R⁴ представляет собой C_1-3алкил; или

NR³R⁴ представляет собой морфолинил;

или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

В дополнительном варианте осуществления a) представляет собой соединение формулы (I), описанное в данном документе, где

R¹ представляет собой фенил, замещенный галогеном и C_1-6алкилокси, или пиридинил, замещенный C_1-6алкилокси или (C_3-6циклоалкил)C_1-3алкилокси; и R² является таким, как определено ранее;

или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

В дополнительном варианте осуществления a) представляет собой соединение формулы (I), описанное в данном документе, где

R¹ представляет собой фенил, замещенный хлором и C_1-6алкилокси, в частности, этокси, изопропокси или бутокси; или пиридинил, замещенный C_1-6алкилокси или (C_3-6циклоалкил)C_1-3алкилокси, в частности, бутокси или циклопропилметокси; и

R² представляет собой -CH₂-NHCH₃, -CH₂-N(CH₃)₂ или -CH₂-(4-морфолинил);

или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) выбрано из:

1-[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина;

1-(2-хлорфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина;

N-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина;

1-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина;

1-(2-хлор-6-фторфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина;

1-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина;

1-(2-хлор-5-метоксифенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина;

1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина, или его соли-гидрохлорида, или его соли-оксалата;

1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина или его соли-гидрохлорида;

1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина или его соли-гидрохлорида;

N-({1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил}метил)этанамина или его соли-гидрохлорида;

1-[1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина или его соли-гидрохлорида;

1-{1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил}-N,N-диметилметанамина;

1-[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина;

1-[1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина;

N-{[1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина;

N-{[1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина или его соли-гидрохлорида;

1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина или его соли-гидрохлорида;

N-{[1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина;

1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина или его соли-гидрохлорида;

N-{[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]метил}пропан-2-амина;

N-{[1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина или его соли-гидрохлорида;

N-{[1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]метил}пропан-2-амина или его соли-гидрохлорида;

4-метил-8-(морфолин-4-илметил)-1-(5-пропоксипиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина или его соли-гидрохлорида;

N-{[4-метил-1-(5-пропоксипиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина или его соли-гидрохлорида;

1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина или его соли-гидрохлорида;

N-({1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил}метил)этанамина или его соли-гидрохлорида;

1-[1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина или его соли-гидрохлорида;

1-[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]-N-метилметанамина или его соли-гидрохлорида;

1-{1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил}-N,N-диметилметанамина или его соли-гидрохлорида;

N-({1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил}метил)пропан-2-амина или его соли-гидрохлорида;

1-[1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]-N-метилметанамина или его соли-гидрохлорида и

1-(5-бутокси-6-хлорпиридин-3-ил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина

или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

В дополнительном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы:

1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина, или его соли-гидрохлорида, или его соли-оксалата;

1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина или его соли-гидрохлорида;

1-{1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил}-N,N-диметилметанамина;

1-[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина;

1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина или его соли-гидрохлорида;

1-[1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина или его соли-гидрохлорида и

1-[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин-8-ил]-N-метилметанамина или его соли-гидрохлорида.

В дополнительном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой

или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, определенные в данном документе, в частности, его соль-гидрохлорид (соединение B-1a).

Меченные радиоактивными изотопами соединения формулы (I), например,

1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил-8-[морфолин-4-ил(³H₁)метил][1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин и

1-[2-хлор-6-(¹⁸F)фторфенил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалин

и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты,

можно применять сами по себе или в композициях, содержащих указанные конкретные соединения, для визуализации ткани, клеток или хозяина in vitro или in vivo.

Таким образом, настоящее изобретение также относится, в частности, к соединению формулы [³H]-B1a:

или его фармацевтически приемлемым соли или сольвату,

или стерильному раствору, содержащему указанное соединение формулы [³H]-B1a для применения в визуализации ткани, клеток или хозяина in vitro или in vivo, в частности, in vivo.

Таким образом, настоящее изобретение также относится, в частности, к соединению формулы [³H]-B1a:

или его фармацевтически приемлемым соли или сольвату,

или стерильному раствору, содержащему указанное соединение формулы [³H]-B1a, предназначенное для применения в визуализации ткани или клеток in vitro.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы [³H]-B1a:

или его фармацевтически приемлемым соли или сольвату,

или стерильному раствору, содержащему указанное соединение формулы [³H]-B1a, для визуализации ткани или клеток in vitro.

В конкретном варианте осуществления компонент b) комбинации представляет собой ингибитор PDE10, выбранный из MP-10, PQ-10, TP-10, папаверина и соединений, раскрытых в WO 2011/051324 и в WO 2011/110545. Указанные соединения, раскрытые в WO 2011/051324 и в WO 2011/110545, называются в данном документе соединениями формулы (II) и соединениями формулы (III).

В другом варианте осуществления компонент b) комбинации представляет собой ингибитор PDE10, выбранный из группы MP-10, PQ-10, TP-10 и папаверина.

Такие компоненты b) соответствуют соединениям, известным в данной области техники, так что MP-10 представляет собой 2-{[4-(1-метил-4-пиридин-4-ил-1H-пиразол-3-ил)фенокси]метил}хинолин [CAS 898562-94-2]; PQ-10 представляет собой 6,7-диметокси-4-[(3R)-3-(хиноксалин-2-илокси)пирролидин-1-ил]хиназолин [CAS 927691-21-2]; TP-10 представляет собой 2-({4-[4-пиридин-4-ил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-3-ил]фенокси}метил)хинолин [CAS 898563-00-3]; а папаверин или гидрохлорид папаверина представляет собой 1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-6,7-диметоксиизохинолин или его гидрохлорид (1:1) [CAS 61-25-6]. В конкретном варианте осуществления ингибитор PDE10 выбран из MP-10 и TP-10. В дополнительном варианте осуществления ингибитор PDE10 представляет собой MP-10.

Соединения, раскрытые в WO 2011/051324, называются в данном документе соединениями формулы (II):

и их стереоизомерными формами,

где

R^1’ представляет собой пиридинил; пиридинил, необязательно замещенный галогеном, C_1-4алкилом, трифторметилом или C_1-4алкилокси; тетрагидропиранил или NR^6’R^7’;

R^2’ представляет собой водород, C_1-4алкил, трифторметил, C_3-8циклоалкил или C_1-4алкилокси;

R^3’ представляет собой водород, хлор, C_1-4алкил, трифторметил или C_3-8циклоалкил;

Het’ представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила и триазолила;

R^4’ представляет собой водород, C_1-4алкил, трифторметил-C_0-4алкил, гидрокси-C_1-4алкил, дифторциклопропилметил, циклопропилдифторэтил, C_3-8циклоалкил, C_1-4алкилоксиC_1-5алкил, C_1-4алкилокси, трифторметил-C_0-4алкилокси, C_3-8циклоалкилC_1-4алкилокси, C_3-8циклоалкилC_1-4алкил, C_1-6алкилоксиC_1-4алкилокси, тетрагидропиранил, пиридинилметил, NR^6aR^7a-C_1-4алкил или NR^6aR^7a;

R^5’ представляет собой водород или C_1-4алкил;

каждый из R^6’, R^6a’, R^7’ и R^7a’ независимо представляет собой водород или C_1-4алкил или, взятый вместе с N, может представлять собой радикал формулы (a’), (b’) или (c’):

где

каждый R^8’, если имеется, независимо от других таковых представляет собой C_1-4алкил;

R^9’ представляет собой водород или C_1-4алкилокси;

R^10’ представляет собой водород или C_1-4алкил;

m’ равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

n’ равно 2, 3, 4, 5 ил