Комбинированная терапия с использованием азабициклосоединения для ракового заболевания

Комбинированная терапия с использованием азабициклосоединения для ракового заболевания

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к противоопухолевому агенту, содержащему комбинацию азабициклосоединения или его соли, и другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов), и усилителю противоопухолевого эффекта для другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов).

Предпосылки создания изобретения

Группа белков, называемых молекулярными шаперонами, представляет собой группу мультифункциональных белков, которые промотируют образование функциональных структур других белков или сохраняют эти структуры, способствуют корректной ассоциации, ингибируют излишнюю агрегацию, защищают другие белки от деградации и способствуют секреции (непатентная литература 1). HSP90 представляет собой молекулярный шаперон, так же широко распространенный, как приблизительно 1-2% относительно всех внутриклеточных растворимых белков, и, тем не менее, является ненужным для биосинтеза большинства полипептидов, в отличие от других белков-шаперонов (непатентная литература 1). Связанные с передачей сигнала факторы (например, ERBB1/EGFR, ERBB2/HER2, MET, IGF1R, KDR/VEGFR, FLT3, ZAP70, KIT, CHUK/IKK, BRAF, RAF1, SRC и AKT), регуляторы клеточного цикла (например, CDK4, CDK6, циклин D, PLK1 и BIRC5) и регуляторы транскрипции (например, HIF-1α, р53, рецептор андрогена, рецептор эстрогена и рецептор прогестерона) являются известными как главные белки-клиенты, образование или стабильность структуры которых регулируются с помощью HSP90 через взаимодействие между ними (непатентная литература 2 и 3). HSP90 сильно вовлечен в клеточную пролиферацию или выживание посредством поддерживания нормальных функций этих белков. Кроме того, HSP90 является необходимым для нормальных функций мутированных или химерных факторов (например, BCR-ABL и NPM-ALK), которые служат причиной карциногенеза или обострения ракового заболевания. Это указывает на важность HSP90 особенно для процессов, таких как карциногенез, продолжительность существования, развитие, обострение ракового заболевания и метастаз (непатентная литература 2).

Ингибирование шапероновых функций HSP90 с помощью специфических ингибиторов, таких как гелданамицин, вызывает инактивацию, дестабилизацию и деградацию белков-клиентов, приводя в результате к индукции остановки клеточной пролиферации или апоптоза (непатентная литература 4). С точки зрения физиологических функций HSP90, ингибиторы HSP90 характеризуются тем, что они могут одновременно ингибировать многочисленные пути передачи сигнала, вовлеченные в продолжительность существования и развития ракового заболевания. Таким образом, ингибиторы HSP90 могут служить в качестве фармацевтических средств, обладающих обширной и эффективной противораковой активностью. Кроме того, из полученных данных о том, что происходящий от раковой клетки HSP90 обладает более высокой активностью и более высокой аффинностью по отношению к АТФ, чем таковые извлекаемого из нормальной клетки HSP90, предполагают, что ингибиторы HSP90 должны служить в качестве фармацевтических средств, обладающих высокой селективностью по отношению к раковому заболеванию (непатентная литература 5). В настоящее время продолжается клиническая разработка многочисленных ингибиторов HSP90 в качестве противораковых агентов. Наиболее многообещающий, ганетеспиб, находится в разработке как в качестве отдельных агентов, так и тестируется на комбинированное использование вместе с другими противоопухолевыми агентами, такими как доцетаксел (непатентная литература 6).

Далее, сообщалось о новом типе ингибитора HSP90 (патентная литература 1), и желательны ингибиторы HSP90 с более высокими противоопухолевыми эффектами и уменьшенными побочными эффектами.

Список литературы

Патентная литература

Патентная литература 1: WO 2011/004610 A

Непатентная литература

Непатентная литература 1: Nature Reviews Cancer, 5, 761-772 (2005);

Непатентная литература 2: TRENDS in Molecular Medicine, 6, 17 27 (2004);

Непатентная литература 3: Clin Can Res 15, 9-14 (2009);

Непатентная литература 4: Current Opinion in Pharmacology 8, 370-374 (2008);

Непатентная литература 5: Drug Resistance Updates 12, 17-27 (2009);

Непатентная литература 6: Invest New Drugs. 30(6):2201-9 (2012).

Краткое изложение сущности изобретения

Техническая проблема

Целью настоящего изобретения является предоставление способа применения ингибиторов HSP90 с высокими противоопухолевыми эффектами и уменьшенными побочными эффектами.

Решение данной проблемы

Авторы настоящего изобретения исследовали комбинированное применение различных ингибиторов HSP90 и другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов) при данных условиях. В результате, авторы обнаружили, что азабициклосоединение, имеющее ингибирующий HSP90 агент, в высшей степени усиливает противоопухолевый эффект крайне различных диапазонов противоопухолевых агентов, имеющих различные механизмы действия.

То есть, данное изобретение относится к следующим пп.[1]-[36].

[1] Противоопухолевый агент, где азабициклосоединение следующей формулы (I), или его соль:

,

где Х¹ представляет собой СН или N;

любой один из Х², Х³ и Х⁴ представляет собой N, а другие представляют собой СН;

любой один или два из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляют собой C-R⁴, а другие являются одинаковыми или различными и представляют собой СН или N;

R¹ представляет собой необязательно замещенную моно- или бициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-4 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и О;

R² представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода;

R³ представляет собой цианогруппу или –СО-R⁵;

R⁴(s) являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, ароматическую углеводородную группу, -N(R⁶)(R⁷), -S-R⁸ или –CO-R⁹;

R⁵ представляет собой аминогруппу, необязательно имеющую гидроксильную группу, или необязательно замещенную моно- или диалкиламиногруппу;

R⁶ и R⁷ представляют собой одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, галогеналкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную ненасыщенную гетероциклическую группу, или R⁶ и R⁷ необязательно образуют насыщенную гетероциклическую группу вместе с атомом азота, с которым они связаны;

R⁸ представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, или необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу; и

R⁹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу, необязательно имеющую гидроксильную группу, или необязательно замещенную моно- или диалкиламиногруппу,

вводят в комбинации с другим(и) противоопухолевым(и) агентом(ами).

[2] Противоопухолевый агент по п.[1], где азабициклосоединение представляет собой соединение формулы (I),

где Х¹ представляет собой СН или N;

Х² представляет собой N и Х³ и Х⁴ представляют собой СН;

Y¹ и Y³ представляют собой СН, любой один или два из Y² и Y⁴ представляют собой C-R⁴, а другой представляет собой СН;

R¹ представляет собой любую из необязательно замещенной 1Н-имидазол-1-ильной группы, необязательно замещенной пиразол-4-ильной группы, необязательно замещенной тиофен-3-ильной группы, необязательно замещенной фуран-2-ильной группы, необязательно замещенной пиридин-3-ильной группы, необязательно замещенной пиридин-4-ильной группы, необязательно замещенной индол-5-ильной группы, необязательно замещенной 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильной группы, необязательно замещенной бензофуран-2-ильной группы, необязательно замещенной хинолин-3-ильной группы и необязательно замещенной 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильной группы;

R² представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно имеющую атом галогена, или алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода;

R³ означает –СО-R⁵;

R⁴ представляет собой атом галогена, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно имеющую моно- или ди-(С₁-С₆-алкил)аминогруппу, или моноциклическую 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу, имеющую один или два любых гетероатома из N, S и О, алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, N(R⁶)(R⁷), -SR⁸ или –CO-R⁹;

R⁵ представляет собой аминогруппу или моно- или ди-(С₁-С₆-алкил)аминогруппу;

R⁶ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода;

R⁷ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, необязательно замещенную аралкильную группу, имеющую 7-12 атомов углерода, необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, имеющую 6-14 атомов углерода, необязательно замещенную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-4 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и O, или необязательно замещенную моно- или бициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-4 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и O, или R⁶ и R⁷ образуют 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу вместе с атомом азота, с которым они связаны;

R⁸ представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, или необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, имеющую 6-14 атомов углерода; и

R⁹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу или моно- или ди-(С₁-С₆-алкил)аминогруппу.

[3] Противоопухолевый агент по пп.[1] или [2], где азабициклосоединение представляет собой 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид.

[4] Противоопухолевый агент по любому одному из пп.[1]-[3], где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из противоопухолевого антибиотика, агента на основе платины, антиметаболического агента на основе пиримидина, антиметаболического агента на основе пурина, антиметаболического агента на основе фолиевой кислоты, противоопухолевого агента на основе растительного алкалоида, иммуномодулирующего лекарственного средства и молекулярного нацеливаемого лекарственного средства с низкой молекулярной массой.

[5] Противоопухолевый агент по любому одному из пп.[1]-[4], где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из амрубицина, доксорубицина, цисплатина, оксалиплатина, гемцитабина, цитарабина, пеметрекседа, паклитаксела (например, TAXOL или ABRAXANE), доцетаксела, этопозида, леналидомида, иматиниба, гефитиниба, дазатиниба, эрлотиниба, лапатиниба и кризотиниба.

[6] Противоопухолевый агент по любому одному из пп.[1]-[5], где азабициклосоединение, или его соль, и другой противоопухолевый агент вводят пациенту с раковым заболеванием, одновременно или раздельно через определенный интервал времени.

[7] Усилитель противоопухолевого эффекта для другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов), содержащий азабициклосоединение, или его соль, в котором азабициклосоединение представляет собой соединение следующей формулы (I):

,

где X¹-X⁴, Y¹-Y⁴ и R¹-R³ имеют значения, как описано выше.

[8] Противоопухолевый агент, содержащий азабициклосоединение, или его соль, используемый для лечения пациента с раковым заболеванием, которому вводят другой(ие) противоопухолевый(вые) агент(ы), в котором азабициклосоединение представляет собой азабициклосоединение следующей формулы (I):

,

где X¹-X⁴, Y¹-Y⁴ и R¹-R³ имеют значения, как описано выше.

[9] Противоопухолевый агент, включающий комбинацию азабициклосоединения, или его соли, и другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов), в котором азабициклосоединение представляет собой азабициклосоединение следующей формулы (I):

,

где X¹-X⁴, Y¹-Y⁴ и R¹-R³ имеют значения, как описано выше.

[10] Азабициклосоединение следующей формулы (I), или его соль:

,

где X¹-X⁴, Y¹-Y⁴ и R¹-R³ имеют значения, как описано выше,

которое применяют для лечения опухоли путем введения в комбинации с другим(и) противоопухолевым(и) агентом(ами).

[11] Соединение по п.[10], или его соль, где азабициклосоединение представляет собой соединение формулы (I),

где Х¹ представляет собой СН или N;

Х² представляет собой N и Х³ и Х⁴ представляет собой СН;

Y¹ и Y³ представляют собой СН, любой один или два из Y² и Y⁴ представляют собой C-R⁴, а другой представляет собой СН;

R¹ представляет собой любую из необязательно замещенной 1Н-имидазол-1-ильной группы, необязательно замещенной пиразол-4-ильной группы, необязательно замещенной тиофен-3-ильной группы, необязательно замещенной фуран-2-ильной группы, необязательно замещенной пиридин-3-ильной группы, необязательно замещенной пиридин-4-ильной группы, необязательно замещенной индол-5-ильной группы, необязательно замещенной 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильной группы, необязательно замещенной бензофуран-2-ильной группы, необязательно замещенной хинолин-3-ильной группы и необязательно замещенной 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильной группы;

R² представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно имеющую атом галогена, или алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода;

R³ представляет собой –СО-R⁵;

R⁴ представляет собой атом галогена, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно имеющую моно- или ди-(С₁-С₆-алкил)аминогруппу, или моноциклическую 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу, имеющую один или два любых гетероатома из N, S и О, алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, N(R⁶)(R⁷), -SR⁸ или –CO-R⁹;

R⁵ представляет собой аминогруппу или моно- или ди-(С₁-С₆-алкил)аминогруппу;

R⁶ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода;

R⁷ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, необязательно замещенную аралкильную группу, имеющую 7-12 атомов углерода, необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, имеющую 6-14 атомов углерода, необязательно замещенную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-4 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и O, или необязательно замещенную моно- или бициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-4 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и O, или R⁶ и R⁷ образуют 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу вместе с атомом азота, с которым они связаны;

R⁸ представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, или необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, имеющую 6-14 атомов углерода; и

R⁹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу или моно- или ди-(С₁-С₆-алкил)аминогруппу.

[12] Соединение по пп.[10] или [11], или его соль, где азабициклосоединение представляет собой 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид.

[13] Соединение по любому одному из пп.[10]-[12], или его соль, где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из противоопухолевого антибиотика, агента на основе платины, антиметаболического агента на основе пиримидина, антиметаболического агента на основе пурина, антиметаболического агента на основе фолиевой кислоты, противоопухолевого агента на основе растительного алкалоида, иммуномодулирующего лекарственного средства и молекулярного нацеливаемого лекарственного средства с низкой молекулярной массой.

[14] Соединение по любому одному из пп.[10]-[13] или его соль, где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из амрубицина, доксорубицина, цисплатина, оксалиплатина, гемцитабина, цитарабина, пеметрекседа, паклитаксела (например, TAXOL или ABRAXANE), доцетаксела, этопозида, леналидомида, иматиниба, гефитиниба, дазатиниба, эрлотиниба, лапатиниба и кризотиниба.

[15] Соединение по любому одному из пп.[10]-[14], или его соль, где азабициклосоединение, или его соль, и другой противоопухолевый агент вводят пациенту с раковым заболеванием, одновременно или раздельно через определенный интервал времени.

[16] Соединение следующей формулы (I), или его соль:

,

где X¹-X⁴, Y¹-Y⁴ и R¹-R³ имеют значения, как описано выше,

которое применяют для усиления противоопухолевого эффекта другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов).

[17] Азабициклосоединение следующей формулы (I), или его соль, применяемое для лечения пациента с раковым заболеванием, которому вводят другой(ие) противоопухолевый(е) агент(ы):

,

где X¹-X⁴, Y¹-Y⁴ и R¹-R³ имеют значения, как описано выше.

[18] Азабициклосоединение следующей формулы (I), или его соль:

,

где X¹-X⁴, Y¹-Y⁴ и R¹-R³ имеют значения, как описано выше,

которое применяют для лечения опухоли в комбинации с другим(и) противоопухолевым(и) агентом(ами).

[19] Применение азабициклосоединения следующей формулы (I), или его соли:

,

где X¹-X⁴, Y¹-Y⁴ и R¹-R³ имеют значения, как описано выше,

которое применяют для получения противоопухолевого агента, вводимого в комбинации с другим(и) противоопухолевым(и) агентом(ами).

[20] Применение по п.[19], где азабициклосоединение представляет собой соединение формулы (I),

где Х¹ представляет собой СН или N;

Х² представляет собой N и Х³ и Х⁴ представляет собой СН;

Y¹ и Y³ представляет собой СН, любой один или два из Y² и Y⁴ представляет собой C-R⁴, а другой представляет собой СН;

R¹ представляет собой любую из необязательно замещенной 1Н-имидазол-1-ильной группы, необязательно замещенной пиразол-4-ильной группы, необязательно замещенной тиофен-3-ильной группы, необязательно замещенной фуран-2-ильной группы, необязательно замещенной пиридин-3-ильной группы, необязательно замещенной пиридин-4-ильной группы, необязательно замещенной индол-5-ильной группы, необязательно замещенной 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильной группы, необязательно замещенной бензофуран-2-ильной группы, необязательно замещенной хинолин-3-ильной группы и необязательно замещенной 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильной группы;

R² представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно имеющую атом галогена, или алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода;

R³ представляет собой –СО-R⁵;

R⁴ представляет собой атом галогена, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно имеющую моно- или ди-(С₁-С₆-алкил)аминогруппу, или моноциклическую 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу, имеющую один или два любых гетероатома из N, S и О, алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, N(R⁶)(R⁷), -SR⁸ или –CO-R⁹;

R⁵ представляет собой аминогруппу или моно- или ди-(С₁-С₆-алкил)аминогруппу;

R⁶ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода;

R⁷ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, необязательно замещенную аралкильную группу, имеющую 7-12 атомов углерода, необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, имеющую 6-14 атомов углерода, необязательно замещенную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-4 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и O, или необязательно замещенную моно- или бициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-4 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и O, или R⁶ и R⁷ образуют 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу вместе с атомом азота, с которым они связаны;

R⁸ представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, или необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, имеющую 6-14 атомов углерода; и

R⁹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу или моно- или ди-(С₁-С₆-алкил)аминогруппу.

[21] Применение по пп.[19] или [20], где азабициклосоединение представляет собой 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид.

[22] Применение по любому одному из пп.[19]-[21], где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из противоопухолевого антибиотика, агента на основе платины, антиметаболического агента на основе пиримидина, антиметаболического агента на основе пурина, антиметаболического агента на основе фолиевой кислоты, противоопухолевого агента на основе растительного алкалоида, иммуномодулирующего лекарственного средства и молекулярного нацеливаемого лекарственного средства с низкой молекулярной массой.

[23] Применение по любому одному из пп.[19]-[22], где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из амрубицина, доксорубицина, цисплатина, оксалиплатина, гемцитабина, цитарабина, пеметрекседа, паклитаксела (например, TAXOL или ABRAXANE), доцетаксела, этопозида, леналидомида, иматиниба, гефитиниба, дазатиниба, эрлотиниба, лапатиниба и кризотиниба.

[24] Применение по любому одному из пп.[19]-[23], где азабициклосоединение, или его соль, и другой противоопухолевый агент вводят пациенту с раковым заболеванием, одновременно или раздельно, через определенный интервал времени.

[25] Применение соединения следующей формулы (I), или его соли:

,

где X¹-X⁴, Y¹-Y⁴ и R¹-R³ имеют значения, как описано выше,

которое применяют для получения усилителя противоопухолевого эффекта для другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов).

[26] Применение азабициклосоединения следующей формулы (I), или его соли:

,

где X¹-X⁴, Y¹-Y⁴ и R¹-R³ имеют значения, как описано выше,

которое применяют для получения противоопухолевого агента для лечения пациента с раковым заболеванием, которому вводят другой(ие) противоопухолевый(е) агент(ы).

[27] Применение азабициклосоединения следующей формулы (I), или его соли:

,

где X¹-X⁴, Y¹-Y⁴ и R¹-R³ имеют значения, как описано выше,

которое используют для получения противоопухолевого агента посредством комбинирования с другим(и) противоопухолевым(и) агентом(ами).

[28] Способ лечения опухоли, включающий введение азабициклосоединения следующей формулы (I), или его соли:

,

где X¹-X⁴, Y¹-Y⁴ и R¹-R³ имеют значения, как описано выше,

и другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов), в комбинации.

[29] Способ лечения по п.[28], где азабициклосоединение представляет собой соединение формулы (I),

где Х¹ представляет собой СН или N;

Х² представляет собой N и Х³ и Х⁴ представляют собой СН;

Y¹ и Y³ представляют собой СН, любой один или два из Y² и Y⁴ представляют собой C-R⁴, а другой представляет собой СН;

R¹ представляет собой любую из необязательно замещенной 1Н-имидазол-1-ильной группы, необязательно замещенной пиразол-4-ильной группы, необязательно замещенной тиофен-3-ильной группы, необязательно замещенной фуран-2-ильной группы, необязательно замещенной пиридин-3-ильной группы, необязательно замещенной пиридин-4-ильной группы, необязательно замещенной индол-5-ильной группы, необязательно замещенной 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильной группы, необязательно замещенной бензофуран-2-ильной группы, необязательно замещенной хинолин-3-ильной группы и необязательно замещенной 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильной группы;

R² представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно имеющую атом галогена, или алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода;

R³ представляет собой –СО-R⁵;

R⁴ представляет собой атом галогена, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно имеющую моно- или ди-(С₁-С₆-алкил)аминогруппу, или моноциклическую 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу, имеющую один или два любых гетероатома из N, S и О, алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, N(R⁶)(R⁷), -SR⁸ или –CO-R⁹;

R⁵ представляет собой аминогруппу или моно- или ди-(С₁-С₆-алкил)аминогруппу;

R⁶ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода;

R⁷ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, необязательно замещенную аралкильную группу, имеющую 7-12 атомов углерода, необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, имеющую 6-14 атомов углерода, необязательно замещенную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-4 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и O, или необязательно замещенную моно- или бициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-4 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и O, или R⁶ и R⁷ образуют 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу вместе с атомом азота, с которым они связаны;

R⁸ представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, или необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, имеющую 6-14 атомов углерода; и

R⁹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу или моно- или ди-(С₁-С₆-алкил)аминогруппу.

[30] Способ лечения по п.[28], где азабициклосоединение представляет собой 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид.

[31] Способ лечения по п.[28], где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из противоопухолевого антибиотика, агента на основе платины, антиметаболического агента на основе пиримидина, антиметаболического агента на основе пурина, антиметаболического агента на основе фолиевой кислоты, противоопухолевого агента на основе алкалоида, иммуномодулирующего лекарственного средства и молекулярного нацеливаемого лекарственного средства с низкой молекулярной массой.

[32] Способ лечения по п.[28], где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из амрубицина, доксорубицина, цисплатина, оксалиплатина, гемцитабина, цитарабина, пеметрекседа, паклитаксела (например, TAXOL или ABRAXANE), доцетаксела, этопозида, леналидомида, иматиниба, гефитиниба, дазатиниба, эрлотиниба, лапатиниба и кризотиниба.

[33] Способ лечения по любому одному из пп.[28]-[32], где азабициклосоединение, или его соль, и другой противоопухолевый агент вводят пациенту с раковым заболеванием, одновременно или раздельно, через определенный интервал времени.

[34] Способ усиления противоопухолевого эффекта другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов), включающий введение азабициклосоединения, или его соли, при котором азабициклосоединение представляет собой соединение следующей формулы (I):

,

где X¹-X⁴, Y¹-Y⁴ и R¹-R³ имеют значения, как описано выше.

[35] Способ лечения опухоли, включающий введение азабициклосоединения, или его соли, пациенту с раковым заболеванием, которому вводят другой(ие) противоопухолевый(е)) агент(ы), при котором азабициклосоединение представляет собой азабициклосоединение следующей формулы (I):

,

где X¹-X⁴, Y¹-Y⁴ и R¹-R³ имеют значения, как описано выше.

[36] Способ лечения опухоли, включающий введение азабициклосоединения, или его соли, и другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов), в комбинации, где азабициклосоединение представляет собой азабициклосоединение следующей формулы (I):

,

где X¹-X⁴, Y¹-Y⁴ и R¹-R³ имеют значения, как описано выше.

Полезные эффекты данного изобретения

Противоопухолевый агент согласно данному изобретению является пригодным для проведения противораковой терапии, проявляя высокий противоопухолевой эффект при подавлении побочных эффектов, и, таким образом, может быть продлен срок жизни пациента с раковым заболеванием.

Краткое описание чертежей

На Фиг.1 показан эффект комбинации Соединения 1 и доцетаксела по отношению к скорости роста опухоли в случае немелкоклеточного рака легких линии NCI-H2170 у человека.

На Фиг.2 показан эффект комбинации Соединения 1 и паклитаксела по отношению к скорости роста опухоли в случае немелкоклеточного рака легких линии NCI-H441 у человека.

На Фиг.3 показан эффект комбинации Соединения 1 и цисплатина по отношению к скорости роста опухоли у человека с раком желудка линии NCI-N87.

На Фиг.4 показан эффект комбинации Соединения 1 и амрубицина по отношению к скорости роста опухоли у человека с мелкоклеточным раком легких линии SBC-1.

Описание вариантов осуществления

Ингибитор HSP90 согласно данному изобретению, который обеспечивает превосходный синергический эффект с другим(и) противоопухолевым(и) агентом(ами), представляет собой азабициклосоединение следующей формулы (I), и его соль.

,

где X¹-X⁴, Y¹-Y⁴ и R¹-R³ имеют значения, как описано выше.

В описании настоящего изобретения, примеры «заместителей» включают атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу, галогеналкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, аралкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, алкоксильную группу, галогеналкоксильную группу, алкоксиалкильную группу, циклоалкоксильную группу, циклоалкилалкоксильную группу, аралкилоксигруппу, аралкилоксиалкильную группу, алкилтиогруппу, циклоалкилалкилтиогруппу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, циклоалкилалкиламиногруппу, ацильную группу, ацилоксигруппу, оксогруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, ароматическую углеводородную группу и насыщенную гетероциклическую оксогруппу. Когда присутствует вышеуказанный заместитель, число заместителей обычно составляет 1-3.

Примеры атома галогена, включенного в качестве заместителя, включают атом хлора, атом брома, атом фтора и атом иода.

Алкильная группа или галогеналкильная группа, включенная в примеры заместителей, предпочтительно относится к алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, или к группе, в которой один или все атом(ы) водорода в такой алкильной группе заменены атомом галогена, как раскрыто выше. Примеры этих групп включают алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа и гексильная группа, и галогеналкильные группы, такие как трифторметильная группа.

Циклоалкильная группа, включенная в примеры заместителей, предпочтительно представляет собой циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, и примеры этой группы включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и циклогептильную группу.

Циклоалкилалкильная группа, включенная в примеры заместителей, предпочтительно представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, которая замещена циклоалкилом, имеющим 3-7 атомов углерода, и примеры этой группы включают циклопропилметильную группу, циклопропилэтильную группу, циклобутилметильную группу, циклопентилметильную группу и циклогексилметильную группу.

Аралкильная группа, включенная в примеры заместителей, предпочтительно относится к алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, которая замещена ароматической углеводородной группой, имеющей 6-14 атомов углерода, и примеры этой группы включают бензильную группу, фенилэтильную группу, фенилпропильную группу, нафтилметильную группу и нафтилэтильную группу.

Гидроксиалкильная группа, включенная в примеры заместителей, предпочтительно относится к алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, как раскрыто выше, которая имеет гидроксильную группу, и примеры этой группы включают гидроксиметильную группу и гидроксиэтильную группу.

Алкенильная группа, включенная в примеры заместителей, предпочтительно относится к алкенильной группе, имеющей 2-6 атомов углерода, которая содержит двойную связь углерод-углерод, и примеры этой группы включают винильную группу, аллильную группу, метилвинильную группу, пропенильную группу, бутенильную группу, пентенильную группу и гексенильную группу.

Алкинильная группа, включенная в примеры заместителей, предпочтительно относится к алкинильной группе, имеющей 2-6 атомов углерода, которая содержит тройную связь углерод-углерод, и примеры этой группы включают этинильную группу и пропаргильную группу.

Алкоксильная группа или галогеналкоксильная группа, включенная в примеры заместителей, предпочтительно относится к алкоксильной группе с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, или к группе, в которой такая алкоксильная группа замещена атомом галогена, как раскрыто выше, и примеры этой группы включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, 1-метилпропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, 2-метилбутоксигруппу, неопентилоксигруппу, пентан-2-илоксигруппу, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, 1,1-дифторэтоксигруппу, 2,2-дифторэтоксиг