Новое пирролопиримидиновое соединение или его соль, фармацевтическая композиция, содержащая ее, в частности, агент для предотвращения и/или лечения опухолей, и тому подобное, на основе ингибиторного воздействия на nae

Новое пирролопиримидиновое соединение или его соль, фармацевтическая композиция, содержащая ее, в частности, агент для предотвращения и/или лечения опухолей, и тому подобное, на основе ингибиторного воздействия на nae

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

[0001]

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет описания заявки на патент Японии № 2014-129740, поданной 24 июня 2014 года, и описания заявки на патент Японии № 2015-024785, поданной 10 февраля 2015 года (полное описание этих описаний включается в настоящее описание в качестве ссылки). Настоящее изобретение относится к новому пирролопиримидиновому соединению или к его соли и к фармацевтической композиции, содержащей пирролопиримидиновое соединение, в частности, к профилактическому агенту и/или терапевтическому агенту против опухолей, и тому подобное, на основе ингибиторного воздействия на NAE.

Уровень техники

[0002]

Группа белков, называемая убиквитин-подобными белками (Ubl), они иллюстрируются убиквитином, связывается с соответствующим активирующим ферментом E1 и трансферазой E2, которые должны добавляться к целевому белку с помощью ковалентной связи, тем самым оказывая влияние на различные характеристики, такие как активность, стабильность, внутриклеточная локализация, и тому подобное, целевого фермента (Непатентный документ 1).

[0003]

Nedd8, один из видов Ubl, активируется с помощью гетеродимера APPBP1-UBA3, который представляет собой Nedd8-активирующий фермент (NAE), ATP-зависимым образом. Активированный Nedd8 впоследствии переносится на E2 (Ubc12), а затем добавляется к ряду целевых белков, называемых куллинами. Конъюгирование Nedd8 с целевым белком называется неддилированием. Неддилирование по отношению к куллину повышает активность (способность добавления убиквитина к субстрату лигазы) лигаз куллин-RING (CRL), которые функционируют посредством образования комплекса с белком семейства куллинов и адапторным белком. Группа белков, убиквитинированных с помощью CRL, деградирует в протеасоме. Многие белки известны как субстраты CRL, которые регулируют клеточные циклы и осуществляют внутриклеточную передачу сигналов, и которые, как сообщается, понижают экспрессирование в опухолях; примеры таких белков включают p27, p21 и фосфорилированный Iκ-B (Непатентные документы 2 и 3). Более конкретно, NAE вносит вклад в рост и выживание клеток опухолей посредством облегчения убиквитинирования и деградации с помощью протеасомы группы белков субстрата CRL посредством активирования Nedd8.

[0004]

Благодаря физиологической функции NAE, ингибитор NAE обладает характерным свойством одновременного воздействия на множество путей передачи сигналов, вовлеченных в выживание и рост опухолей. Таким образом, ингибиторы NAE, как ожидается, могут служить в качестве терапевтического агента, обладающего широкими и эффективными противоопухолевыми воздействиями. N-[(1S)-1-инданил]-7-[(1R)-3α-гидрокси-4α-(сульфамоилоксиметил)-циклопентил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (упоминаемый далее как ʺMLN4924ʺ), и тому подобное, известны в качестве соединения, которое ингибирует Nedd8-активирующую функцию NAE (Патентный документ 1). MLN4924 представляет собой соединение, имеющее пирролопиримидиновый скелет, и оно отличается тем, что содержит замещенную амино группу в 4-положении. MLN4924 вызывает аккумуляцию групп белков - субстратов CRL посредством ингибирования неддилирования, вызывая тем самым приостановку клеточного роста и апоптоз (Непатентный документ 4). В настоящее время, является продвинутой разработка MLN4924 в качестве противоопухолевого агента (Патентный документ 2); и, в дополнение к применению одного только MLN4924, осуществляются также исследования с использованием сочетания MLN4924 и других различных противораковых лекарственных средств (Непатентные документы 5 и 6). Однако большая часть вводимого MLN4924 переносится в эритроциты в крови; таким образом, идентифицируется проблема понижения концентрации в плазме крови по сравнению с концентрацией, необходимой для обеспечения лекарственных воздействий самого MLN4924 (Непатентный документ 6). Кроме того, поскольку MLN4924 ингибирует карбонангидразу II, которая интенсивно экспрессируется даже в нормальных органах, таких как эритроциты, почки, головной мозг и глаза, возникает та проблема, что MLN4924 вызывает побочные воздействия, конкретно, электролитные аномалии, гипотонию луковицы, метаболический ацидоз, полиурию, мочевой конкремент и дисестезию (Непатентный документ 8). При таких обстоятельствах, является желательным новый ингибитор NAE, который обеспечивает ингибиторную активность по отношению к NAE, но который обладает меньшим ингибиторным воздействием на карбонангидразу II.

Список цитирований

Патентные документы

[0005]

Патентный документ 1: Международная публикация № WO2006084281

Патентный документ 2: Международная публикация № WO2012061551

Непатентные документы

[0006]

Непатентный документ 1: Nature Rev Mol Cell Biol, 2009, 10 (5): 319-31

Непатентный документ 2: Genes & Cancer, 20101; 1 (7): 690-699

Непатентный документ 3: Journal of Cellular Physiology, 2000, 183, 10-17

Непатентный документ 4: Nature, 2009, 9; 458 (7239): 732-6

Непатентный документ 5: Mol Cancer Ther, 2014, 13 (6); 1-11

Непатентный документ 6: Mol Cancer Ther, 2012, 11 (4): 942-951

Непатентный документ 7: 9th International ISSX Meeting Abstract, p. 108

Непатентный документ 8: Israel Medical Association Journal, 2003, 5, April, 260-263

Сущность изобретения

Техническая проблема

[0007]

Целью настоящего изобретения является создание нового пирролопиримидинового соединения или его соли, обладающей ингибиторным воздействием на NAE, воздействием ингибирования клеточного роста и ослабленной активностью ингибирования карбонангидразы II. Другой целью настоящего изобретения является создание фармацевтического препарата пригодного для использования при предотвращении и/или лечении заболеваний, связанных с NAE, в частности, опухолей, на основе его ингибиторного воздействия на NAE.

Решение проблемы

[0008]

Авторы настоящего изобретения осуществили широкие исследования на соединениях, имеющих ингибиторное воздействие на NAE, и обнаружили, что новое соединение, представленное Формулой (A), ниже, которое отличается тем, что содержит виниленовую группу, этиниленовую группу, ариленовую группу или гетероариленовую группу в 5-положении (R₃ в формуле (A)) пирролопиримидинового скелета, или его соль, обладает превосходным ингибиторным воздействием на NAE, а также превосходным воздействием ингибирования клеточного роста по отношению к линиям клеток опухолей. Кроме того, авторы обнаружили, что соединение или его соль имеют ослабленную активность ингибирования карбонангидразы II. С помощью этих данных авторы осуществили настоящее изобретение.

[0009]

[0010]

где:

[0011]

[0012]

представляет собой одинарную или двойную связь;

X представляет собой -O-, -CH₂-, или -CH=;

Y представляет собой -NH- или -O-;

R₁ представляет собой атом водорода, атом фтора, гидрокси группу, циано группу или амино группу;

R₂ представляет собой атом водорода, атом фтора, гидрокси группу, циано группу или амино группу;

R₃ представляет собой виниленовую группу, этиниленовую группу, C6-C14 ариленовую группу или моноциклическую или бициклическую гетероариленовую группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O;

R₄ представляет собой связь, метиленовую группу или C3-C7 циклоалкилиденовую группу;

R₅ представляет собой C3-C7 ненасыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать одну или несколько групп R₆, C6-C10 ненасыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать одну или несколько групп R₆, или моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может содержать одну или несколько групп R₆;

R₆ представляет собой

атом галогена,

гидрокси группу,

циано группу,

C1-C6 алкильную группу, которая может содержать одну или несколько фенокси групп в качестве заместителей,

карбамоильную группу,

C1-C6 алкоксикарбонильную группу,

моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O,

моноциклическую или бициклическую насыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может содержать одну или несколько групп, либо атом галогена, гидрокси группу, карбоксильную группу, либо C1-C6 алкильную группу, в качестве заместителя,

амино группу,

моно- или ди-(C1-C4 алкил)амино группу, которая может содержать одну или несколько гидрокси групп или фенильных групп в качестве заместителей,

C1-C6 алкокси группу, которая может содержать одну или несколько групп, либо атом галогена, C3-C7 насыщенную циклоалкильную группу, либо моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, в качестве заместителя,

бензилокси группу, которая может содержать одну или несколько карбамоильных групп в качестве заместителей,

C1-C6 алкилтио группу,

C1-C6 алкилсульфонильную группу или

аминосульфонильную группу,

когда присутствуют две или более групп R₆, R₆ из этого множества могут быть одинаковыми или различными.

Преимущественные воздействия изобретения

[0013]

Настоящее изобретение предлагает новое соединение или его соль, представленную Формулой (A), выше. Новое соединение является пригодным для использования в качестве ингибитора NAE.

[0014]

Выяснилось, что соединение по настоящему изобретению или его соль имеет превосходную активность ингибирования NAE, и ингибирует рост опухолевых клеток. Кроме того, поскольку активность ингибирования карбонангидразы II для соединения по настоящему изобретению или его соли ослабляется, не осуществляется воздействия понижения концентрации в плазме из-за переноса в эритроциты. Следовательно, соединение по настоящему изобретению или его соль является значимо полезным в качестве агента для предотвращения и/или лечения опухолей.

Краткое описание чертежей

[0015]

Фиг.1 показывает воздействие ингибирования роста соединения, полученного в Примере 1 на HCT-116.

Фиг.2 показывает изменение массы тела, вызываемое соединением, полученным в Примере 1.

Фиг.3 показывает воздействие ингибирования роста соединения, полученного в Примере 55 на HCT-116.

Фиг.4 показывает изменение массы тела, вызываемое соединением, полученным в Примере 55.

Фиг.5 показывает воздействие ингибирования роста соединения, полученного в Примерах 122 и 64 на CCRF-CEM.

Фиг.6 показывает изменение массы тела, вызываемое соединением, полученным в Примерах 122 и 64.

Описание вариантов осуществления

[0016]

Ниже описываются группы в композиции, представленной Формулой (A).

[0017]

В формуле (A), ʺC6-C14 ариленовая группаʺ, представленная как R₃, представляет собой моноциклическую или полициклическую двухвалентную ароматическую углеводородную группу, содержащую 6-14 атомов углерода. Более конкретно, примеры C6-C14 ариленовой группы включают фениленовую группу, нафтиленовую группу и тетрагидронафтиленовую группу. Фениленовая группа или нафтиленовая группа является предпочтительной.

[0018]

В формуле (A), ʺмоноциклическая или бициклическая гетероариленовая группа, содержащая, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и Oʺ, представленная как R₃, представляет собой моноциклическую или бициклическую гетероариленовую группу, содержащую 1-3 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O. Примеры включают тиазолиленовую группу, пиразолиленовую группу, имидазолиленовую группу, тиениленовую группу, фуриленовую группу, пирролиленовую группу, оксазолиленовую группу, изоксазолиленовую группу, изотиазолиленовую группу, тиадиазолиленовую группу, триазолиленовую группу, тетразолиленовую группу, пиридиленовую группу, пиразиленовую группу, пиримидиниленовую группу, пиридазиниленовую группу, индолиленовую группу, изоиндолиленовую группу, индазолиленовую группу, триазолопиридиленовую группу, бензимидазолиленовую группу, бензоксазолиленовую группу, бензотиазолиленовую группу, бензотиениленовую группу, бензофураниленовую группу, пуриниленовую группу, хинолиленовую группу, изохинолиленовую группу, хиназолиниленовую группу, хиноксалиленовую группу, метилендиоксифениленовую группу, этилендиоксифениленовую группу, дигидробензофураниленовую группу, бензоксазиниленовую группу, дигидробензоксазиниленовую группу, хроманиленовую группу, тиохроманиленовую группу, 1,1-диокситиохроманиленовую группу, дигидробензотиениленовую группу и 1,1-диоксидигидробензотиениленовую группу. Предпочтительные примеры включают моноциклическую гетероариленовую группу, содержащую 1-3 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S, и O. Более предпочтительные примеры включают моноциклическую 5-членную гетероариленовую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O. Особенно предпочтительные примеры включают тиазолиленовую группу, пиразолиленовую группу, имидазолиленовую группу, тиениленовую группу и оксазолиленовую группу.

[0019]

В формуле (A), ʺC3-C7 циклоалкилиденовая группаʺ представляет собой моноциклическую насыщенную алкилиденовую группу, содержащую 3-7 атомов углерода. Примеры включают соединения, приведенные ниже.

[0020]

Циклопропилиденовая группа(), циклобутилиденовая группа(), циклопентилиденовая группа(), циклогексилиденовая группа(), циклогептилиденовая группа().

[0021]

Предпочтительные примеры включают циклопропилиденовую группу.

[0022]

В настоящем описании, ʺциклоалкильная группаʺ относится к насыщенной или ненасыщенной одновалентной циклической углеводородной группе. Если не указано иного, термин ʺциклоалкилʺ охватывает моноциклический циклоалкил и полициклический циклоалкил, такой как бициклический или трициклический циклоалкил.

[0023]

В настоящем описании, ʺгетероциклоалкильная группаʺ относится к насыщенной или ненасыщенной одновалентной гетероциклической группе. Если не указано иного, термин ʺгетероциклоалкилʺ охватывает моноциклический гетероциклоалкил и полициклический гетероциклоалкил, такой как бициклический или трициклический гетероциклоалкил.

[0024]

В формуле (A), C3-C7 насыщенная циклоалкильная группа в определении ʺC3-C7 ненасыщенной циклоалкильной группы, которая может содержать одну или несколько групп R₆ʺ, представленная как R₅, относится к циклической насыщенной углеводородной группе, содержащей 3-7 атомов углерода. Примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную и циклогептильную группу. Предпочтительные примеры включают циклогексильную группу.

[0025]

В формуле (A), C6-C10 ненасыщенная циклоалкильная группа в определении ʺC6-C10 ненасыщенной циклоалкильной группы, которая может содержать одну или несколько групп R₆ʺ, представленная как R₅, представляет собой моноциклическую или бициклическую ненасыщенную углеводородную группу, содержащую 6-10 атомов углерода. Примеры включают фенильную группу, нафтильную группу, тетрагидронафтильную группу и 2,3-дигидроинденильную группу. Предпочтительные примеры включают фенильную группу, нафтильную группу и 2,3-дигидроинденильную группу.

[0026]

В формуле (A), примеры моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, в определении ʺмоноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S, и O, и которая может содержать одну или несколько групп R₆ʺ, представленной как R₅, включают гексаметиленимино группу, имидазолильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пирролильную группу, оксазолильную группу, изооксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, пиразолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, пиридильную группу, пиразильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, индолильную группу, изоиндолильную группу, индазолильную группу, метилендиоксифенильную группу, этилендиоксифенильную группу, бензофуранильную группу, дигидробензофуранильную группу, бензимидазолильную группу, бензооксазолильную группу, бензотиазолильную группу, пуринильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, хиназолинильную группу, хиноксалинильную группу, 1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ильную группу, 2,3-дигидро-1,4-бензоксазино группу, 1,1-диоксо-3,4-дигидро-2H-тиохромен-8-ильную группу, 2,3-дигидробензотиофен-7-ильную группу и 1,1-диоксо-2,3-дигидробензотиофен-7-ильную группу. Предпочтительные примеры включают моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O. Более предпочтительные примеры включают тиенильную группу, пиридильную группу, пиразильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, 1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ильную группу, 2,3-дигидро-1,4-бензоксазино группу, 1,1-диоксо-3,4-дигидро-2H-тиохромен-8-ильную группу, 2,3-дигидробензотиофен-7-ильную группу и 1,1-диоксо-2,3-дигидробензотиофен-7-ильную группу.

[0027]

В формуле (A), примеры ʺгалогенаʺ, представленные R₆, включают атом фтора, атом хлора, бром и йод. Предпочтительные примеры включают фтор и хлор.

[0028]

В формуле (A), C1-C6 алкильная группа в определении ʺC1-C6 алкильной группы, которая может содержать одну или несколько фенокси групп в качестве заместителейʺ, представленная как R₆, относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода. Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил. Метил является предпочтительным.

[0029]

В формуле (A), C1-C6 алкокси группа в определении ʺC1-C6 алкокси группы, которая может содержать одну или несколько групп, либо атом галогена, C3-C7 насыщенную циклоалкильную группу, либо моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, в качестве заместителяʺ, представленная как R₆, относится к линейной или разветвленной алкокси группе, содержащей 1-6 атомов углерода. Примеры включают метокси группу, этокси группу, н-пропокси группу, изопропокси группу, н-бутокси группу, изобутокси группу и трет-бутокси группу. Метокси группа, этокси группа, н-пропокси группа и изопропокси группа являются предпочтительными.

[0030]

В формуле (A), атом галогена в определении ʺC1-C6 алкокси группы, которая может содержать одну или несколько групп, либо атом галогена, C3-C7 насыщенную циклоалкильную группу, либо моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, в качестве заместителяʺ, представленной как R₆, относится к галогенам, перечисленным выше, и предпочтительно представляет собой атом фтора. Количество замещенных галогенов составляет от 1 до 3, предпочтительно, составляет 2 или 3.

[0031]

В формуле (A), C3-C7 насыщенная циклоалкильная группа в определении ʺC1-C6 алкокси группы, которая может содержать одну или несколько групп, либо атом галогена, C3-C7 насыщенную циклоалкильную группу, либо моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, в качестве заместителяʺ, представленная как R₆, относится к насыщенной циклоалкильной группе, содержащей 3-7 атомов углерода. Примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и циклогептильную группу. Циклопропильная группа является предпочтительной. Количество замещенных насыщенных циклоалкильных групп предпочтительно равно 1.

[0032]

В формуле (A), моноциклическая или бициклическая ненасыщенная гетероциклоалкильная группа, содержащая, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, в определении ʺC1-C6 алкокси группы, которая может содержать одну или несколько групп, либо атом галогена, C3-C7 насыщенную циклоалкильную группу, либо моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, в качестве заместителяʺ, представленная как R₆, относится к ненасыщенной гетероциклоалкильной группе, описанной выше. Предпочтительные примеры включают моноциклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O. Более предпочтительные примеры включают моноциклическую 5 или 6-членную ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O. Особенно предпочтительные примеры включают пиразолильную группу, триазолильную группу и пиридильную группу. Количество замещенных ненасыщенных гетероциклоалкильных групп предпочтительно составляет 1.

[0033]

В формуле (A), предпочтительные примеры в определении ʺC1-C6 алкокси группы, которая может содержать одну или несколько групп, либо атом галогена, C3-C7 насыщенную циклоалкильную группу, либо моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S, и O, в качестве заместителяʺ, представленной как R₆, включают метокси группу, дифторметокси группу, трифторметокси группу, циклопропилметокси группу, 3-пиридилметокси группу, пиразол-1-илметокси группу, этокси группу, 2,2,2-трифторэтокси группу, н-пропокси группу и изопропокси группу.

[0034]

В формуле (A), предпочтительные примеры в определении ʺбензилокси группы, которая может содержать одну или несколько карбамоильных групп в качестве заместителейʺ, представленной как R₆, включают бензилокси группу и 3-карбамоилбензилокси группу.

[0035]

В формуле (A), моно- или ди-(C1-C4 алкил) амино группа в определении ʺмоно- или ди-(C1-C4 алкил)амино группы, которая может содержать одну или несколько гидрокси групп или фенильных групп в качестве заместителейʺ, представленная как R₆, относится, среди указанных выше C1-C6 алкильных групп, к амино группе монозамещенной или дизамещенной C1-C4 алкильной группой. Примеры включают метиламино группу, этиламино группу, диметиламино группу, диэтиламино группу, метилэтиламино группу, изопропиламино группу, циклобутилметиламино группу и диметиламино группу. Предпочтительные примеры включают метиламино группу, этиламино группу, диметиламино группу и изопропиламино группу.

[0036]

В формуле (A), в определении ʺмоно- или ди-(C1-C4 алкил)амино группы, которая может содержать одну или несколько гидрокси групп или фенильных групп в качестве заместителейʺ, представленной как R₆, эта группа предпочтительно представляет собой метиламино группу, этиламино группу, изопропиламино группу, гидроксиэтиламино группу, диметиламино группу или фенилметиламино группу (бензиламино группу).

[0037]

В формуле (A), ʺC1-C6 алкоксикарбонильная группаʺ, представленная как R₆, относится к карбонильной группе, замещенной указанной выше алкокси группой. Примеры включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, 1-метилпропоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу, изобутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, 2-метил-бутоксикарбонильную группу, неопентилоксикарбонильную группу и пентан-2-илоксикарбонильную группу. Метоксикарбонильная группа является предпочтительной.

[0038]

В формуле (A), ʺмоноциклическая или бициклическая ненасыщенная гетероциклоалкильная группа, содержащая, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и Oʺ, представленная как R₆, относится к ненасыщенной гетероциклоалкильной группе, описанной выше, предпочтительно, к моноциклической 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклоалкильной группе, содержащей 1 или 2 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O, а более предпочтительно, к пиридильной группе.

[0039]

В формуле (A), примеры моноциклической или бициклической насыщенной гетероциклоалкильной группы, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, в определении ʺмоноциклической или бициклической насыщенной гетероциклоалкильной группы, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может содержать одну или несколько групп, либо атом галогена, гидрокси группу, карбоксильную группу, либо C1-C6 алкильную группу, в качестве заместителейʺ, представленной как R₆, включают азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, 2-оксо-1-пирролидинильную группу, 4-оксо-1-пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, гексаметиленимино группу, морфолино группу, тиоморфолино группу, 1,1-диоксо-тиоморфолино группу, гомопиперазинильную группу, тетрагидрофуранильную группу, тетрагидропиранильную группу, 9-окса-3-азабицикло[3,3,1]нонан-3-ильную группу и 3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ильную группу. Предпочтительные примеры включают моноциклическую или бициклическую 5-10-членную насыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O. Более предпочтительные примеры включают азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, 2-оксо-1-пирролидинильную группу, 4-оксо-1-пиперидинильную группу, морфолино группу, тиоморфолино группу, 1,1-диоксо-тиоморфолино группу, 9-окса-3-азабицикло[3,3,1]нонан-3-ильную группу и 3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ильную группу.

[0040]

В формуле (A), атом галогена в определении ʺмоноциклической или бициклической насыщенной гетероциклоалкильной группы, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может содержать одну или несколько групп, либо атом галогена, гидрокси группу, карбоксильную группу, либо C1-C6 алкильную группу, в качестве заместителейʺ, представленной как R₆, относится к галогенам, перечисленным выше, предпочтительно, к фтору, хлору, и тому подобное, а более предпочтительно, к фтору.

[0041]

В формуле (A), примеры C1-C6 алкильной группы в определении ʺмоноциклической или бициклической насыщенной гетероциклоалкильной группы, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может содержать одну или несколько групп, либо атом галогена, гидрокси группу, карбоксильную группу, либо C1-C6 алкильную группу, в качестве заместителейʺ, представленной как R₆, включают, среди указанных выше алкильных групп, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, предпочтительно, метильную группу.

[0042]

В формуле (A), предпочтительные примеры ʺмоноциклической или бициклической насыщенной гетероциклоалкильной группы, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может содержать одну или несколько групп, либо атом галогена, гидрокси группу, карбоксильную группу, либо C1-C6 алкильную группу, в качестве заместителейʺ, представленной как R₆, включают азетидинильную группу, 3-гидроксиазетидин-1-ильную группу, пирролидинильную группу, 3-фторпирролидин-1-ильную группу, 3-гидроксипирролидин-1-ильную группу, 3-карбокси-1-пирролидин-1-ильную группу, пиперидинильную группу, 4-оксо-1-пиперидинильную группу, 3-гидрокси-1-пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, 4-метил пиперазин-1-ильную группу, 4-оксо-1-пиперидинильную группу, морфолино группу, тиоморфолино группу, 1,1-диоксо-тиоморфолино группу, 9-окса-3-азабицикло[3,3,1]нонан-3-ильную группу и 3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ильную группу.

[0043]

В формуле (A), ʺC1-C6 алкилтио группаʺ, представленная как R₆, относится к тио группе, содержащей указанную выше C1-C6 алкильную группу, предпочтительно, к C1-C4 алкилтио группе, более предпочтительно, к метилтио группе или этилтио группе.

[0044]

В формуле (A), ʺC1-C6 алкилсульфонильная группаʺ представленная как R₆, относится к сульфонильной группе, содержащей указанную выше C1-C6 алкильную группу, предпочтительно, к C1-C4 алкилсульфонильной группе, более предпочтительно, к метилсульфонильной группе или этилсульфонильной группе.

[0045]

Y в формуле (A) представляет собой -NH- или -O-, предпочтительно, -NH-.

[0046]

R₁ в формуле (A) представляет собой атом водорода, атом фтора, гидрокси группу, циано группу или амино группу, предпочтительно, водород, атом фтора или гидрокси группу, более предпочтительно, гидрокси группу.

[0047]

R₂ в формуле (A) представляет собой атом водорода, атом фтора, гидрокси группу, циано группу или амино группу, предпочтительно водород, атом фтора или гидрокси группу, более предпочтительно, водород или гидрокси группу, особенно предпочтительно, гидрокси группу.

[0048]

R₃ в формуле (A) предпочтительно представляет собой этиниленовую группу или моноциклическую гетероариленовую группу, содержащую 2 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O, более предпочтительно, этиниленовую группу.

[0049]

R₄ в формуле (A) предпочтительно представляет собой связь.

[0050]

R₅ в формуле (A) предпочтительно представляет собой C3-C7 ненасыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать одну или несколько групп R₆, C6-C10 ненасыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать одну или несколько групп R₆, или моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может содержать одну или несколько групп R₆.

Более предпочтительно, R₅ представляет собой фенильную группу или нафтильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами R₆, или моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может содержать одну или несколько групп R₆.

Более предпочтительно, R₅ представляет собой ненасыщенную гетероциклоалкильную группу или фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами R₆, особенно предпочтительно, фенильную группу, тиенильную группу, пиридильную группу, пиразильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, 1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ильную группу, 2,3-дигидро-1,4-бензоксазино группу, 1,1-диоксо-3,4-дигидро-2H-тиохромен-8-ильную группу, 2,3-дигидробензотиофен-7-ильную группу или 1,1-диоксо-2,3-дигидробензотиофен-7-ильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами R₆.

[0051]

Когда R₅ представляет собой ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, R₅ предпочтительно представляет собой 2,3-дигидро-1,4-бензоксазинильную группу, 3,4-дигидро-2H-тиохромен-8-ильную группу, 2,3-дигидробензотиофен-7-ильную группу или что-либо подобное, более предпочтительно, 2,3-дигидро-1,4-бензоксазинильную группу. Ненасыщенные гетероциклоалкильные группы, перечисленные выше, могут быть замещенными одной или несколькими группами R₆.

[0052]

Когда R₅ содержит R₆, количество R₆ составляет, например, 1-5, предпочтительно, 1-3.

[0053]

Когда R₅ содержит одну или несколько групп R₆, R₆ представляет собой одну группу из:

(i-1) галогена,

(i-2) гидрокси группы,

(i-3) циано группы,

(i-4) C1-C6 алкильной группы, которая может содержать одну или несколько фенокси групп в качестве заместителей,

(i-5) карбамоильной группы,

(i-6) C1-C6 алкоксикарбонильной группы,

(i-7) моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O,

(i-8) моноциклической или бициклической насыщенной гетероциклоалкильной группы, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может содержать одну или несколько групп, либо атом галогена, гидрокси группу, карбоксильную группу, либо C1-C6 алкильную группу, в качестве заместителей,

(i-9) амино группы,

(i-10) моно- или ди-(C1-C4 алкил)амино группы, которая может содержать одну или несколько гидрокси групп или фенильных групп в качестве заместителей,

(i-11) C1-6 алкокси группы, которая может содержать одну или несколько групп, либо атом галогена, C3-C7 насыщенную циклоалкильную группу, либо моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, в качестве заместителя,

(i-12) бензилокси группы, которая может содержать одну или несколько карбамоильных групп в качестве заместителей,

(i-13) C1-C6 алкилтио группы,

(i-14) C1-C6 алкилсульфонильной группы,

(i-15) аминосульфонильной группы.

[0054]

Когда R₅ содержит одну или несколько групп R₆, R₆ в формуле (A), более предпочтительно, представляет собой одну группу из:

(ii-1) галогена,

(ii-2) гидрокси группы,

(ii-3) циано группы,

(ii-4) C1-C6 алкильной группы, которая может содержать одну или несколько фенокси групп в качестве заместителей,

(ii-5) карбамоильной группы,

(ii-6) C1-C6 алкоксикарбонильной группы,

(ii-7) моноциклической 5 или 6-членной ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O,

(ii-8) моноциклической или бициклической 5-10-членной насыщенной гетероциклоалкильной группы, которая содержит 1-4 атома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O, и которая может содержать одну или несколько групп, либо атом галогена, гидрокси группу, карбоксильную группу, либо C1-C6 алкильную группу, в качестве заместителя,

(ii-9) амино группы,

(ii-10) моно- или ди-(C1-C4 алкил)амино группы, которая может содержать одну или несколько гидрокси групп или фенильных групп, в качестве заместителя,

(ii-11) C1-6 алкокси группы, которая может содержать одну или несколько групп, либо атом галогена, C3-C7 насыщенную циклоалкильную группу, либо моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, в качестве заместителя,

(ii-12) бензилокси группы, которая может содержать одну или несколько карбамоильных групп в качестве заместителей,

(ii-13) C1-C4 алкилтио группы,

(ii-14) C1-C4 алкилсульфонильной группы или

(ii-15) аминосульфонильной группы.

[0055]

Когда R₅ содержит одну или несколько групп R₆, R₆ в формуле (A), более предпочтительно, представляет собой одну группу из:

(iii-1) фтора, хлора,

(iii-2) гидрокси группы,

(iii-3) циано группы,

(iii-4) C1-C6 алкильной группы, которая может содержать одну или несколько фенокси групп в качестве заместителей,

(iii-5) карбамоильной группы,

(iii-6) C1-C6 алкоксикарбонильной группы,

(iii-7) пиридинильной группы,

(iii-8) азетидинильной группы, гидроксиазетидинильной группы, тиоморфолинильной группы, диоксидтиоморфолинильной группы, метилпиперазинильной группы, гидроксипиперидинильной группы, оксопиперидинильной группы, пиперидинильной группы, гидроксипирролидинильной группы, оксопирролидинильной гру