Модуляторы ror-гамма

Модуляторы ror-гамма

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям для применения при лечении или предупреждении, подавлении или ослаблении заболевания, опосредуемого рецептором ROR-гамма, у субъекта, нуждающегося в этом, в особенности, в случае диабета и связанных с диабетом нарушений, конкретно, в случае диабета типа II, к способам получения таких соединений, а также к способам лечения или предупреждения таких заболеваний.

Предпосылки создания изобретения

Во всем мире существует приблизительно 250 миллионов человек, которые страдают от диабета (типа I и типа II), и их количество предположительно увеличится вдвое за следующие два десятилетия. Диабет типа 1 базируется на недостатке продуцирования инсулина поджелудочной железой. Несмотря на то, что причины полностью неизвестны, диабет типа 1 представляет собой полифакториальное аутоиммунное заболевание, проистекающее от специфической и прогрессирующей деструкции инсулина, продуцируемого бета-клетками поджелудочной железы. Типичное лечение диабета типа 1 включает (многократное) введение инсулина, которое, однако, не излечивает диабет или не предупреждает его возможные воздействия, такие как почечная недостаточность, слепота, повреждение нервов, ампутации, сердечные приступы и инсульт. Даже при лечении инсулином, диабет типа 1 обычно приводит в результате к радикальному снижению качества жизни и укорачивает среднюю продолжительность жизни на 15 лет. Диабет типа 2, также называемый как инсулиннезависимый сахарный диабет, представляет собой гетерогенное заболевание, характеризующееся анормальностями в случае метаболизма углеводов и жиров. Причины диабета типа 2 являются полифакториальными и включают как генетические, так и экологические элементы, которые воздействуют на функцию бета-клеток и чувствительность к инсулину в тканях, таких как мышцы, печень, поджелудочная железа и жировая ткань. Как следствие, наблюдают ухудшенную секрецию инсулина и параллельно обнаруживают прогрессирующее ухудшение функции бета-клеток и хроническую резистентность к инсулину. Неспособность эндокринной поджелудочной железы компенсировать периферическую резистентность к инсулину приводит к гипергликемии и началу диабета клинического типа 2, характеризующегося гипергликемией, резистеностью к инсулину, абсолютным или относительным дефицитом инсулина, гиперглюкагонемией и увеличивающимся продуцированием печеночной глюкозы. Однако, до сих пор не существует радикального лечения для этого заболевания.

Заявители данного изобретения в настоящий момент неожиданно нашли, что ретиноидный рецептор, относящийся к орфановым рецепторам, (ROR) может действовать в качестве центрального регулятора адипогенеза. Ретиноидный рецептор, относящийся к орфановым рецепторам, включает три члена семейства, а именно ROR-альфа (Becker-Andree, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, 194:1371), ROR-бета (Andre и др., Gene 1998, 516:277) и ROR-гамма (He и др., Immunity 1998, 9:797), и составляет подгруппу NR1F (ROR/RZR) суперсемейства ядерного рецептора (Mangelsdorf и др., Cell 1995, 83:835). Заявители данного изобретения обнаружили, что, в особенности, рецептор ROR-гамма, связанный только с иммунологическими функциями, может ингибировать адипогенез и может позволять осуществлять защиту от диеты или генетически индуцируемой резистености к инсулину.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям согласно данному изобретению, в частности, к соединениям на основе скелета полигидроксилированного холана, которые способны действовать в качестве модуляторов или лигандов рецептора ROR (гамма), таким образом, оказывая влияние на биологические пути адипогенеза, контролируемые ROR (гамма), и, таким образом, могут быть пригодны для предупреждения, лечения и ослабления диабета и связанных с диабетом нарушений, в особенности, диабета типа II.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение, в первом аспекте, относится к соединениям на основе скелета полигидроксилированного холана, и их фармацевтически приемлемым солям или их стереоизомерам, для применения в качестве модуляторов рецептора ROR, в особенности, в качестве селективных лигандов рецептора ROR-гамма (также, в дальнейшем, называемых соединениями согласно данному изобретению или лигандами или модуляторами рецептора ROR-гамма согласно настоящему изобретению), имеющим общую формулу I:

где

R₁, R₂, R_2’, независимо друг от друга, означают Н, галоген, -OR_a, -SR_a, -NR_aR_b, -COOR_a, -CONR_aR_b, где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил, или R₁, R₂, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют эпоксигруппу;

R₃, R₄, R₅, R₆, независимо друг от друга, означают Н, галоген, -OR_a, -SR_a, -NR_aR_b, -COOR_a, -CONR_aR_b, оксо, тио, где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил;

R₇, R₈, R₉, независимо друг от друга, означают Н, (С1-10)алкил, где одна или более не являющихся соседними групп CH₂ могут быть заменены на -О-, -S-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR_a-, -CO-NR_a-, -NR_a-CO-, -C=C- или -C≡C-; где R_a означает Н или (С1-6)алкил;

L означает связующую группу, такую как С(1-12)алкил с линейной или разветвленной цепью, который является незамещенным или замещенным, по меньшей мере, одним CN, галогеном, ОН, NR_aR_b, COOR_a, NO₂, и где одна или более из не являющихся соседними групп CH₂ могут быть заменены группой, выбираемой из группы, состоящей из -О-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR_a-, -NR_a-CO-, -CO-NR_a-, -CH=CH- или -C≡C-; где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или С(1-6)алкил;

X означает Н, -OR_a, -SR_a, -NR_aR_b, -COOR_с, -CONR_aR_с; где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил и R_c означает -Н, -(С1-6)алкил, -NH-(CH₂)_n-CO₂R_a или -NH-(CH₂)_p-SO₃R_a, где n, p означают 1, 2 или 3, и R_a означает -Н или -(С1-6)алкил;

m означает целое число от 0 до 5.

В конкретных воплощениях, соединения, согласно данному изобретению, базируются на скелете полигидроксилированного холана, имеющем заместитель -L-X- в положении С17, и где гидроксильные (или оксо-) заместители, в одном или более положениях, предпочтительно, выбирают из С1, С3, С6, С7, С12, более предпочтительно, где гидроксильные (или оксо-) заместители, во всех из третьих или четвертых положений, выбирают из С1, С3, С6, С7, С12, наиболее предпочтительно, когда гидроксильные (или оксо-) заместители, во всех из третьих или четвертых положений, выбирают из С1, С3, С6, С7, С12, из которых один гидроксильный (или оксо-) заместитель находится в положении С1 или С6.

Предпочтительные соединения согласно данному изобретению имеют три гидроксильных (или оксо-) заместителя в положениях С1, С3 и С7; С1, С3 и С12; С1, С7 и С12; С3, С6 и С7; С3, С6 и С12; С6, С7 и С12; С1, С3 и С6; С1, С6 и С7; и С1, С6 и С12.

Другие предпочтительные соединения согласно данному изобретению имеют четыре гидроксильных (или оксо-) заместителя в положениях С1, С3, С7 и С12; С3, С6, С7 и С12; С1, С3, С6 и С7; С1, С3, С6 и С12; и С1, С6, С7 и С12.

В некоторых воплощениях, данное изобретение включает соединения формулы II и их фармацевтически приемлемые соли или их стереоизомеры, предпочтительно, их стереоизомерную форму IIa:

где

R₁, R₂, независимо друг от друга, означают Н, галоген, -OR_a, -SR_a, -NR_aR_b, -COOR_a, -CONR_aR_b, где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил, или R₁, R₂, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют эпоксигруппу;

R₃, R₄, R₅, R₆, независимо друг от друга, означают Н, галоген, -OR_a, -SR_a, -NR_aR_b, -COOR_a, -CONR_aR_b, оксо, тио, где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил;

R_2’ означает Н или галоген;

L означает связующую группу, такую как С(1-12)алкил с линейной или разветвленной цепью, который является незамещенным или замещенным, по меньшей мере, одним CN, галогеном, ОН, NR_aR_b, COOR_a, NO₂, и где одна или более из не являющихся соседними групп CH₂ могут быть заменены группой, выбираемой из группы, состоящей из -О-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR_a-, -NR_a-CO-, -CO-NR_a-, -CH=CH-, -C≡C-; где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или С(1-6)алкил;

X означает Н, -OR_a, -SR_a, -NR_aR_b, -COOR_с, -CONR_aR_с; где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил и R_c означает -Н, -(С1-6)алкил, -NH-(CH₂)_n-CO₂R_a или -NH-(CH₂)_p-SO₃R_a, где n, p означают 1, 2 или 3 и R_a означает -Н или -(С1-6)алкил;

m означает целое число от 0 до 5.

В одном предпочтительном воплощении по меньшей мере три, предпочтительно, три или четыре, группы, выбираемые из R₁, R₃, R₄, R₅ и R₆, означают -OR_a или оксо, где R_a означает Н или С(1-6)алкил.

В другом предпочтительном воплощении, R₁ и/или R₄ означают -OR_a или оксо.

Более конкретно, соединения согласно данному изобретению характеризуются формулой I, II или IIa, где или (i) R₄ и R₆ означают -OR_a, или (ii) R₁ и R₆ означают -OR_a, или (iii) R₃ означает или -OR_a или оксо и R₆ означает -OR_a, или (iv) R₅ и R₆ означают -OR, и остающиеся группы, в каждом из соединений, имеют следующие значения (где это подходит):

R₁ означает Н, галоген, -OR_a, -SR_a, -NR_aR_b, -COOR_a, -CONR_aR_b, предпочтительно, Н, -OR_a, -NR_aR_b, где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил, или R₁, вместе с R₂ и атомами углерода, с которыми R₁, R₂ связаны, образует эпоксигруппу;

R₂ означает Н, галоген, -OR_a, -SR_a, -NR_aR_b, -COOR_a, -CONR_aR_b, предпочтительно, Н или галоген, где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил, или R₂, вместе с R₁ и атомами углерода, с которыми R₁, R₂ связаны, образует эпоксигруппу;

R₃, R₄, R₅, независимо друг от друга, означают Н, галоген, -OR_a, -SR_a, -NR_aR_b, -COOR_a, -CONR_aR_b, оксо, тио, предпочтительно, Н, оксо, -OR_a, -NR_aR_b, где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил;

R_2’ означает Н или галоген;

L означает С(1-12)алкил с линейной или разветвленной цепью, который является незамещенным, и где одна или более из не являющихся соседними групп CH₂ могут быть независимо заменены группой, выбираемой из группы, состоящей из -О-, -CO-, -CO-O-;

X означает Н, -OR_a, -SR_a, -NR_aR_b, -COOR_с, -CONR_aR_с; где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил и R_c означает -Н, -(С1-6)алкил, -NH-(CH₂)_n-CO₂R_a или -NH-(CH₂)_p-SO₃R_a, где n, p означают 1, 2 или 3 и R_a означает -Н или -(С1-6)алкил;

m означает от 0 до 5.

В предпочтительных воплощениях, данное изобретение включает соединения формулы IV и формулы V (с R₃, означающим -OR_a или оксо) и их фармацевтически приемлемые соли или их стереоизомеры:

где

R₁ означает Н, галоген, -OR_a, -SR_a, -NR_aR_b, -COOR_a, -CONR_aR_b, предпочтительно, Н, -OR_a, -NR_aR_b, где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил, или R₁, вместе с R₂ и атомами углерода, с которыми R₁, R₂ связаны, образует эпоксигруппу;

R₂ означает Н или галоген, или R₂, вместе с R₁ и атомами углерода, с которыми R₁, R₂ связаны, образует эпоксигруппу;

R_2’ означает Н или галоген;

R₄ означает Н, галоген, -OR_a, -SR_a, -NR_aR_b, -COOR_a, -CONR_aR_b, оксо, тио, предпочтительно, Н, оксо, -OR_a, -NR_aR_b, где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил;

L означает С(1-12)алкил с линейной или разветвленной цепью;

X означает Н, -OR_a, -COOR_с, -CONR_aR_с; где R_a означает Н или (С1-6)алкил и R_c означает -Н, -(С1-6)алкил, -NH-(CH₂)_n-CO₂R_a или -NH-(CH₂)_p-SO₃R_a, где n, p означают 1, 2 или 3 и R_a означает -Н или -С(1-6)алкил;

R_a означает Н или С(1-6)алкил; и

m означает от 0 до 5.

В дальнейшем аспекте, способы согласно данному изобретению также относятся к пригодным и эффективным способам синтеза соединений согласно данному изобретению.

Настоящее изобретение также еще относится, в еще дальнейшем аспекте, к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, и, необязательно, по меньшей мере один дальнейший терапевтически активный агент.

В еще другом аспекте, настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения нарушений, заболеваний или состояний, реагирующих на модуляцию рецептора ROR-гамма, у млекопитающих, нуждающихся в этом, в особенности, в случае диабета и связанных с диабетом нарушений, особенно, диабета типа II, путем введения по меньшей мере одного соединения (или включающей его фармацевтической композиции) согласно настоящему изобретению.

В еще дальнейшем аспекте, настоящее изобретение относится к комплектам, содержащим по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению (или включающую его фармацевтическую композицию).

Краткое описание чертежей

Фигура 1: схематически представлен анализ активности люциферазы.

Фигура 2: ингибирование активности ROR-гамма (RI = относительное ингибирование; Conc = концентрация 1β,3α,7α,12α-тетрагидрокси-5β-холан-24-оата (тетраол), в нМ).

Фигура 3: воздействие на чувствительность к инсулину у мышей, которые получают рацион с высоким содержанием жира в комбинации с различными добавками в различных концентрациях. Ось y представляет собой относительные уровни глюкозы, ось х представляет собой время после инъекции инсулина в минутах. Рацион с высоким содержанием жира представлен как рацион (Е) или дополненный 0,1% тетраола (А), или 0,01% тетраола (В), или 0,1% холевой кислоты (С), или 0,01% холевой кислоты (D).

Фигура 4: воздействие тетраола и холевой кислоты в качестве контрольного соединения на уровни глюкозы в случае страдающих ожирением/резистентных к инсулину мышей в течение времени (ось х представляет собой мМ глюкозы, ось y представляет собой моменты времени из 6 и 12 недель, заштрихованные полосы представляют собой голодных мышей, закрашенные полосы представляют собой кормленых мышей).

Фигура 5: воздействие тетраола и холевой кислоты в качестве контрольного соединения на уровни инсулина в случае страдающих ожирением/резистентных к инсулину мышей в течение времени (ось х представляет собой пг/мл инсулина, ось y представляет собой моменты времени из 6 и 12 недель, заштрихованные полосы представляют собой голодных мышей, закрашенные полосы представляют собой кормленых мышей).

Подробное описание данного изобретения

За исключением иначе указанного, следующие термины имеют указанные значения:

Термин «субъект» означает млекопитающее, такое как человек или животное, существо или мужского или женского пола, предпочтительно, человек.

Термин «лиганд» или «модулятор» относится к природному или синтетическому соединению, которое связывает молекулу рецептора с образованием комплекса рецептор-лиганд. Термин «лиганд» может включать агонисты, антагонисты и соединения с частичным агонист/антагонист действием. «Агонист» представляет собой природное или синтетическое соединение, которое связывает рецептор с образованием комплекса рецептор-агонист, таким образом активируя вышеуказанный рецептор, инициируя путь передачи сигнала и дальнейшие биологические процессы. Под термином «антагонист» подразумевают природное или синтетическое соединение, которое обладает биологическим эффектом, противоположным эффекту агониста. Антагонист связывает рецептор и блокирует воздействие агониста рецептора. Термин «лиганд» или «модулятор», когда используется, в соответствии с настоящим изобретением, в комбинации с рецептором ROR (гамма), относится к эндогенному соединению, которое может взаимодействовать с рецептором ROR (гамма) и инициировать фармакологический или биохимический ответ.

Термин «аффинность к связыванию» относится к способности соединения к связыванию с его биологической мишенью. Согласно настоящему изобретению, это понятие относится к способности соединения согласно данному изобретению к связыванию с рецептором ROR (гамма).

Термин «эффективность» описывает относительную интенсивность ответа, индуцируемого соединением, когда происходит связывание с его рецептором. Максимальный ответ зависит от эффективности связывания с рецептором.

Термин «диабет», как используемый в данном контексте, включает как инсулинзависимый сахарный диабет (то есть, IDDM, также известный как диабет типа I), так и инсулиннезависимый сахарный диабет (то есть, NIDDM, также известный как диабет типа II). Диабет типа I, или инсулинзависимый диабет, является результатом абсолютного дефицита инсулина, гормона, который регулирует использование глюкозы. Диабет типа II, или инсулиннезависимый диабет (то есть, инсулиннезависимый сахарный диабет) часто встречается в виде нормальных или даже повышенных уровней инсулина и является результатом неспособности тканей соответствующим образом отвечать на инсулин. Соединения и композиции согласно настоящему изобретению могут быть пригодны для лечения как диабета типа I, так и диабета типа II, но могут быть особенно эффективными для лечения диабета типа II (как показано в дальнейшем).

Термин «связанные с диабетом нарушения», как используемый в данном контексте, включает заболевания, нарушения и состояния, связанные с диабетом типа 1 и диабетом типа 2, в особенности, заболевания, нарушения и состояния, связанные с диабетом типа 2, и, следовательно, могут быть подвергнуты лечению, контролированию или, в некоторых случаях, предупреждению, путем введения соединений и композиций согласно данному изобретению. Диабет, связанный с такими нарушениями, включает, например, гипергликемию, низкую толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину, ожирение, липидные нарушения, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкие уровни HDL, высокие уровни LDL, атеросклероз, сосудистый рестеноз, синдром раздраженной толстой кишки, воспалительное заболевание толстой кишки, включая болезнь Крона и язвенный колит, другие воспалительные состояния, панкреатит, абдоминальное ожирение, нейродегенеративное заболевание, ретинопатию, нефропатию, невропатию, синдром Х, овариальный гиперандрогенизм (поликистозный овариальный синдром) и другие нарушения, где резистентность к инсулину является существенным компонентом.

Термин «лечение» диабета согласно данному изобретению относится к введению, по меньшей мере, одного соединения, согласно настоящему изобретению, для лечения диабета и связанных с диабетом нарушений, как описано в данном контексте, например, субъекту, нуждающемуся в этом, например, диабетику. Возможными последствиями такого лечения могут быть снижение уровня глюкозы у субъекта с повышенными уровнями глюкозы и/или улучшение гликемического контроля, и/или снижение уровней инсулина у субъекта с повышенными уровнями инсулина, и/или снижение повышенной концентрации глюкозы в плазме, и/или снижение повышенной концентрации инсулина, и/или снижение повышенной концентрации триглицеридов в крови, и/или увеличение чувствительности к инсулину, и/или повышение толерантности к глюкозе у субъекта с нетолерантностью к глюкозе, и/или снижение резистентности к инсулину, и/или понижение уровней инсулина в плазме, и/или улучшение в отношении гликемического контроля, особенно, при диабете типа 2.

«Предупреждение» (или «профилактика») диабета согласно данному изобретению относится к введению по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению для предупреждения или лечения начала диабета и связанных с диабетом нарушений, как описано в данном контексте, у субъекта, нуждающегося в этом, например, предрасположенного к диабету субъекта.

Термин «субъект», как используемый в данном контексте, относится к животному, предпочтительно, млекопитающему, наиболее предпочтительно, к человеку.

Термин «скелет полигидроксилированного холана» включает, в особенности, полигидроксилированные холестаны и, более конкретно, полигидроксилированные желчные кислоты. Полигидроксилированный холан или желчная кислота согласно данному изобретению включает, но не ограничиваясь этим, от тригидроксилированных, тетрагидроксилированных, пентагидроксилированных, гексагидроксилированных желчных кислот, и т.д., вплоть до максимального уровня гидроксилирования, однако, предпочтительно, (по меньшей мере) тригидроксилированные и (по меньшей мере) тетрагидроксилированные желчные кислоты. Термин «желчная кислота» охватывает все встречающиеся в природе (химически синтезированные) желчные кислоты (происходят ли от человека или от другого животного), включая их конъюгаты (например, в частности, конъюгаты с глицином, таурином и, возможно, с другими аминокислотами), а также синтетические или полусинтетические аналоги. Наибольшее количество встречающихся в природе желчных кислот характеризуется гидроксильными группами в циклах А, В и С скелета холана, преимущественно, в одном или более из положений С3, С7, С12, возможно (но более редко), в положениях С1, С6 и других. Связывание циклов А и В в скелете холана (и в желчных кислотах) существует в двух изомерных формах, то есть, С5- и С8-заместители находятся в цис- (5-бетахолан) или транс- (5-альфахолан) конфигурации. В случае соединений согласно настоящему изобретению, если они иначе не описаны, предполагают соединение как альфа-, так и бета-изомера А/В-цикла, предпочтительно, бета-изомера.

Настоящее изобретение, в первом аспекте, относится к соединениям для применения в качестве модуляторов рецептора ROR, в особенности, в качестве селективных лигандов рецептора ROR-гамма, имеющих общую формулу I, или к их фармацевтически приемлемым солям или их стереоизомерам (нумерация указана в соответствии с правилами номенклатуры ИЮПАК):

где

R₁, R₂, R_2’, независимо друг от друга, означают Н, галоген, -OR_a, -SR_a, -NR_aR_b, -COOR_a, -CONR_aR_b, где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил, или R₁, R₂, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют эпоксигруппу;

R₃, R₄, R₅, R₆, независимо друг от друга, означают Н, галоген, -OR_a, -SR_a, -NR_aR_b, -COOR_a, -CONR_aR_b, оксо, тио, где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил;

R₇, R₈, R₉, независимо друг от друга, означают Н, (С1-10)алкил, где одна или более из не являющихся соседними групп CH₂ могут быть заменены на -О-, -S-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR_a-, -CO-NR_a-, -NR_a-CO-, -C=C- или -C≡C-; где R_a означает Н или (С1-6)алкил;

L означает связующую группу, такую как С(1-12)алкил с линейной или разветвленной цепью, который является незамещенным или замещенным, по меньшей мере, одним CN, галогеном, ОН, NR_aR_b, COOR_a, NO₂, и где одна или более из не являющихся соседними групп CH₂ могут быть независимо заменены группой, выбираемой из группы, состоящей из -О-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR_a-, -NR_a-CO-, -CO-NR_a-, -CH=CH- или -C≡C-; где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или С(1-6)алкил;

X означает Н, -OR_a, -SR_a, -NR_aR_b, -COOR_с, -CONR_aR_с; где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил и R_c означает -Н, -(С1-6)алкил, -NH-(CH₂)_n-CO₂R_a или -NH-(CH₂)_p-SO₃R_a, где n, p означают 1, 2 или 3, и R_a означает -Н или -(С1-6)алкил;

m означает целое число от 0 до 5.

Подразумевают, что (H)_m представляет собой все водородные заместители в указанном цикле А (то есть, у С1, С2, С3, С4, С5 и С10). Квалифицированному специалисту должно быть известно, сколько Н-заместителей представлено для конкретной картины замещения из групп R₁, R₂, R_2’, R₃ в цикле А. Например, m=5 может означать полностью насыщенный цикл, не имеющий двойных связей, m=3 может означать, например, цикл, имеющий одну двойную связь (например, между С1-С2 или между С4-С5), m=2 может означать, например, цикл, имеющий одну двойную связь (например, между С1-С2 или между С4-С5) и R₃, означающий оксо, и m=0 может означать, например, полностью ненасыщенный цикл, имеющий двойные связи между С1-С2 и между С4-С5 и R₃, означающий оксо. Таким образом, степень ненасыщенности и природа заместителей определяет наличие числа Н-атомов, или, наоборот, число Н-атомов указывает на степень ненасыщенности цикла А.

В конкретных воплощениях, соединения согласно данному изобретению, в соответствии с формулой I, базируются на скелете полигидроксилированного холана, имеющем заместитель -L-X- в положении С17, и где гидроксильные (или оксо-) заместители имеются, предпочтительно, в двух или более, предпочтительно, по меньшей мере, в трех, положениях, выбираемых из С1, С3, С6, С7, С12 (представленные группами R₁, R₃, R₄, R₅, R₆, соответственно), более предпочтительно, где гидроксильные (или оксо-) заместители имеются во всех из третьих или четвертых положений, выбираемых из С1, С3, С6, С7, С12, наиболее предпочтительно, где гидроксильные (или оксо-) заместители имеются во всех третьих или четвертых положениях, выбираемых из С1, С3, С6, С7, С12, из которых один гидроксильный (или оксо-) заместитель находится в положении С1 или С6.

Таким образом, в некоторых воплощениях, соединения согласно данному изобретению имеют три гидроксильных (или оксо-) заместителя и картины гидроксилирования включают (i) гидроксильный (или оксо-) заместитель в С1 в комбинации со следующими комбинациями из двух дальнейших гидроксильных (или оксо-) заместителей в положениях С3 и С7, С3 и С12, С7 и С12, и (ii) гидроксильный (или оксо-) заместитель в С6 в комбинации со следующими комбинациями из двух дальнейших гидроксильных (или оксо-) заместителей в положениях С3 и С7, С3 и С12, и С7 и С12, и (iii) гидроксильный (или оксо-) заместитель и обоих положениях С1 и С6 в комбинации с дальнейшим гидроксильным (или оксо-) заместителем в положении С3 или С7 или С12.

В других воплощениях, соединения согласно данному изобретению имеют четыре гидроксильных (или оксо-) заместителя и картины гидроксилирования включают: (i) гидроксильный (или оксо-) заместитель в С1 в комбинации с тремя дальнейшими гидроксильными (или оксо-) заместителями в положениях С3, С7 и С12; (ii) гидроксильный (или оксо-) заместитель в С6 в комбинации с тремя дальнейшими гидроксильными (или оксо-) заместителями в положениях С3, С7 и С12, и (iii) гидроксильный (или оксо-) заместитель в положениях С1 и С6 в комбинации со следующими комбинациями из двух дальнейших гидроксильных (или оксо-) заместителей в положениях С3 и С7, С3 и С12, С7 и С12.

В предпочтительном воплощении, R₇, R₈, R₉, независимо друг от друга, означают Н, (С1-10)алкил, более предпочтительно, метил, этил, пропил, бутил, наиболее предпочтительно, метил.

В некоторых воплощениях, R₁, R₂, независимо друг от друга, означают Н, галоген, -OR_a, -COOR_a, где R_a означает Н или (С1-6)алкил, или, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют эпоксигруппу.

Предпочтительно, R₂ означает Н или галоген, или, вместе с R₁ и атомами углерода, с которыми R₁ и R₂ связаны, образует эпоксигруппу.

Предпочтительно, R_2’ означает Н или галоген, более предпочтительно, Н или Cl, Br, I.

Предпочтительно, R₃, R₄, R₅, R₆, независимо друг от друга, означают Н, -OR_a, -NR_aR_b, -COOR_a, -CONR_aR_b или оксо, где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил.

Более предпочтительно, R₃ означает Н, -OR_a, -NR_aR_b или оксо, где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил; R₄, R₅, R₆, независимо друг от друга, означают Н, -OR_a или -NR_aR_b, где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил; и R₇, R₈, R₉, независимо друг от друга, означают Н, (С1-10)алкил, более предпочтительно, метил, этил, пропил, бутил, наиболее предпочтительно, метил.

Таким образом, предпочтительно, данное изобретение включает соединения согласно формуле II и их фармацевтически приемлемые соли или их стереоизомеры, предпочтительно, их стереоизомерную форму IIa:

где

R₁, R₂, независимо друг от друга, означают Н, галоген, -OR_a, -SR_a, -NR_aR_b, -COOR_a, -CONR_aR_b, где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил, или R₁, R₂, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют эпоксигруппу;

R₃, R₄, R₅, R₆, независимо друг от друга, означают Н, галоген, -OR_a, -SR_a, -NR_aR_b, -COOR_a, -CONR_aR_b, оксо, тио, где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил;

R_2’ означает Н или галоген;

L означает связующую группу, такую как С(1-12)алкил с линейной или разветвленной цепью, который является незамещенным или замещенным, по меньшей мере, одним CN, галогеном, ОН, NR_aR_b, COOR_a, NO₂, и где одна или более из не являющихся соседними групп CH₂ могут быть независимо заменены группой, выбираемой из группы, состоящей из -О-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR_a-, -NR_a-CO-, -CO-NR_a-, -CH=CH-, -C≡C-; где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или С(1-6)алкил;

X означает Н, -OR_a, -SR_a, -NR_aR_b, -COOR_с, -CONR_aR_с; где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил и R_c означает -Н, -(С1-6)алкил, -NH-(CH₂)_n-CO₂R_a или -NH-(CH₂)_p-SO₃R_a, где n, p означают 1, 2 или 3, и R_a означает -Н или -(С1-6)алкил;

m означает от 0 до 5.

В предпочтительном воплощении, по меньшей мере, три группы, предпочтительно, три или четыре группы, выбираемые из R₁, R₃, R₄, R₅ и R₆, означают -OR_a или оксо, где R_a означает Н или С(1-6)алкил.

В другом предпочтительном воплощении, R₁ и/или R₄ означают -OR_a или оксо.

Более предпочтительно, по меньшей мере три группы, предпочтительно, три или четыре группы, выбираемые из R₁, R₃, R₄, R₅ и R₆, означают -OR_a или оксо, при условии, что R₁ и/или R₄ означают -OR_a или оксо, где R_a означает Н или С(1-6)алкил.

В конкретных воплощениях, L (во всех из приведенных в данном контексте формулах) представляет собой С(1-12)алкил с линейной или разветвленной цепью, который является незамещенным и где одна или более из не являющихся соседними групп CH₂ могут быть независимо заменены группой, выбираемой из группы, состоящей из -О-, -CO-, -CO-O-. Предпочтительно, L представляет собой С(1-12)алкил с линейной или разветвленной цепью, более предпочтительно, С(1-6)алкил с линейной или разветвленной цепью, как определено в данном контексте.

Предпочтительно, Х (во всех из представленных в данном контексте формулах) представляет собой Н, -OR_a, -COOR_с, -CONR_aR_с, где R_a означает Н или (С1-6)алкил и R_c означает -Н, -(С1-6)алкил, -NH-(CH₂)_n-CO₂R_a или -NH-(CH₂)_p-SO₃R_a, где n, p означают 1, 2 или 3 и R_a означает -Н или -(С1-6)алкил. Предпочтительно, R_c означает -Н, -(С1-6)алкил, -NH-CH₂-CO₂R_a или -NH-(CH₂)₂-SO₃R_a, где R_a означает -Н или -(С1-6)алкил.

В предпочтительных воплощениях, группа -L-X (во всех из представленных в данном контексте формулах) представляет собой -(С1-6)алкил-COOR_а, более предпочтительно, -(CH₂)₂-СООR_a, где R_a означает -Н или -(С1-6)алкил.

Предпочтительно, R₂ означает Н или галоген, или вместе с R₁ и атомами углерода, с которыми R₁ и R₂ связаны, образует эпоксигруппу.

В конкретных воплощениях, R₄, R₆ означают -OR_a, таким образом, данное изобретение, в особенности, включает соединения формулы IIIa и все их фармацевтически приемлемые соли или их стереоизомеры, предпочтительно, их стереоизомерную форму IIIb:

где

R₁ означает Н, галоген, -OR_a, -SR_a, -NR_aR_b, -COOR_a, -CONR_aR_b, предпочтительно, Н, -OR_a, -NR_aR_b, где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил, или R₁, вместе с R₂ и атомами углерода, с которыми R₁, R₂ связаны, образует эпоксигруппу;

R₂ означает Н, галоген, -OR_a, -SR_a, -NR_aR_b, -COOR_a, -CONR_aR_b, предпочтительно, Н или галоген, где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил, или R₂, вместе с R₁ и атомами углерода, с которыми R₁, R₂ связаны, образует эпоксигруппу;

R₃, R₅, независимо друг от друга, означают Н, галоген, -OR_a, -SR_a, -NR_aR_b, -COOR_a, -CONR_aR_b, оксо, тио, предпочтительно, Н, оксо, -OR_a, -NR_aR_b, где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил;

R_2’ означает Н или галоген;

L означает С(1-12)алкил с линейной или разветвленной цепью, который является незамещенным, и где одна или более из не являющихся соседними групп CH₂ могут быть независимо заменены группой, выбираемой из группы, состоящей из -О-, -CO-, -CO-O;

X означает Н, -OR_a, -SR_a, -NR_aR_b, -COOR_с, -CONR_aR_с; где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил и R_c означает -Н, -(С1-6)алкил, -NH-(CH₂)_n-CO₂R_a или -NH-(CH₂)_p-SO₃R_a, где n, p означают 1, 2 или 3, и R_a означает -Н или -(С1-6)алкил;

R_a означает Н или (С1-6)алкил;

m означает от 0 до 5.

В других конкретных воплощениях, R₆ означает -OR_a и R₁ означает или -OR_a или образует с R₂ эпоксид, и, таким образом, данное изобретение, в особенности, включает соединения формулы IIIc и формулы IIId, и все их фармацевтически приемлемые соли или их стереоизомеры, предпочтительно, их стереоизомерные формы IIIe₁/IIIe₂ и IIIf₁/IIIf₂:

где

R₂ означает Н, галоген, -OR_a, -SR_a, -NR_aR_b, -COOR_a, -CONR_aR_b, предпочтительно, Н или галоген, где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил;

R₃, R₄, R₅, независимо друг от друга, означают Н, галоген, -OR_a, -SR_a, -NR_aR_b, -COOR_a, -CONR_aR_b, оксо, тио, предпочтительно, Н, оксо, -OR_a, -NR_aR_b, где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил;

R_2’ означает Н или галоген;

L означает С(1-12)алкил с линейной или разветвленной цепью, который является незамещенным, и где одна или более из не являющихся соседними групп CH₂ могут быть независимо заменены группой, выбираемой из группы, состоящей из -О-, -CO-, -CO-O;

X означает Н, -OR_a, -SR_a, -NR_aR_b, -COOR_с, -CONR_aR_с; где R_a и R_b, независимо друг от друга, означают Н или (С1-6)алкил и R_c означает -Н, -(С1-6)алкил, -NH-(CH₂)_n-CO₂R_a или -NH-(CH₂)_p-SO₃R_a, где n, p означают 1, 2 или 3, и R_a означает -Н или -(С1-6)алкил;

R_a означает Н или (С1-6)алкил;

m означает от 0 до 5.

В конкретных воплощениях, R₃ означает -OR_a и R₆ означает или -OR_a или оксо, и, таким образом, данное изобретение, в особенности, включает соединения формулы IIIg и формулы IIIh, и все их фармацевтически приемлемые соли или их стереоизомеры, предпочтительно, их стереоизомерные формы IIIi₁, IIIi₂:

где

R₁ означает Н, галоген, -OR_a, -SR_a, -NR