Замещенные [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ильные соединения в качестве ингибиторов pde2

Замещенные [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ильные соединения в качестве ингибиторов pde2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к некоторым замещенным [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинильным соединениям и производным таких соединений; содержащим их фармацевтическим композициям; способам их получения и их применению в различных способах, включая ингибирование фосфодиэстеразы 2 (PDE2), и к лечению одного или более расстройств, включая неврологические расстройства, психотические расстройства, деменцию и другие состояния и заболевания, связанные с PDE2.

Описание соответствующей технологии

Фосфодиэстеразы (PDEs) млекопитающих представляют собой группу тесно связанных ферментов, которую подразделяют на 11 семейств (PDE1-11) на основании субстратной специфичности, чувствительности к ингибиторам и, с недавнего времени, на основании гомологии последовательностей. Указанные 11 семейств кодируются 21 геном с обеспечением нескольких семейств с множеством членов. Все PDEs млекопитающих содержат каталитический домен, расположенный в СООН-концевой части белка. В GAF-содержащих PDEs один или оба GAFs могут обеспечить димеризационные контакты. Кроме того, один из GAFs в каждом из белков обеспечивает аллостерическое связывание с цГМФ (PDE2, PDE5, PDE6, PDE11), аллостерическое связывание с цАМФ (PDE10) и регуляцию функций каталитического сайта (PDE2, PDE5, PDE6). Остальные семейства PDEs имеют уникальные комплементы различных субдоменов (UCR, NHR, PAS, мембранные ассоциации), которые способствуют регуляции активности. PDEs 1, 2, 3 и 4 экспрессированы во многих тканях, а остальные имеют более ограниченное распространение. Гомология между семействами предполагает, что возможно разработать селективные ингибиторы для каждого из подтипов. Многочисленные исследования выделили роль PDEs в целом в модулировании путей внутриклеточной передачи сигналов, которые регулируют большое количество физиологических процессов, включая процессы, лежащие в основе нейрональной пластичности, познавательной способности и памяти (Menniti et al., 2006, Nat Rev Drug Discov. 5, 660-670). В частности, PDEs играют важную роль в путях внутриклеточной сигнальной трансдукции, в которых задействованы вторичные мессенджеры, цАМФ и цГМФ (фосфодиэстеразы 2 и 10 инактивируют как цАМФ, так и цГМФ). Эти циклические нуклеотиды функционируют как универсальные внутриклеточные сигнальные молекулы во всех клетках млекопитающих. Ферменты PDE гидролизуют цАМФ и цГМФ путем расщепления фосфодиэфирных связей с образованием соответствующих монофосфатов (Bender and Beavo, Pharmacol. Rev., 2006, 58 (3), 488-520). Фосфодиэстеразные активности модулируются в сочетании с аденилилциклазной (АЦ) и гуанилилциклазной (ГЦ) активностями посредством прямых эффекторов и путей обратной связи, что обеспечивает поддержание уровней цАМФ и цГМФ в пределах оптимальных диапазонов для обеспечения способности отвечать на сигналы. Возможность модуляции концентрации циклических нуклеотидов внутри клеток посредством внеклеточных сигналов обеспечивает ответ клеток на внеклеточные стимулирующие факторы через границу клеточной мембраны.

Сигнальные каскады с участием циклических нуклеотидов были адаптированы для обеспечения ответа на хозяина систем трансдукции, включая сопряженные с G-белком рецепторы (GPCRs, англ.: G-protein coupled receptors) и ионные каналы, управляемые посредством напряжения и лигандов. Циклические нуклеотиды передают свой сигнал в клетке через вариант третичных элементов. Наиболее хорошо описанными из них являются цАМФ-зависимая протеинкиназа (РКА) и цГМФ-зависимая протеинкиназа (PKG). Связывание циклического нуклеотида с каждым ферментом обеспечивает фосфорилирование ферментов, находящихся далее по каскаду (downstream enzymes), и белков, функционирующих в качестве эффекторов или дополнительных элементов в сигнальном каскаде. Важное значение в формировании памяти имеет активация РКА посредством цАМФ, при этом РКА фосфорилирует белок, связывающий элемент, обеспечивающий ответ на цАМФ (CREB, англ. cAMP response element-binding protein). pCREB представляет собой активируемый фактор транскрипции, который связывается со специфическими локусами ДНК и инициирует транскрипцию множества генов, вовлеченных в нейрональную пластичность. В исследованиях как in vitro, так и in vivo была показана связь изменения концентраций циклических нуклеотидов с биохимическими и физиологическими процессами, связанными с познавательной функцией (Kelly and Brandon, Progress in Brain Research, 2009, 179, 67-73; Schmidt, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 222-230). Интенсивность сигналов и уровни соответствующей активности в синапсе являются установленными переменными, которые могут приводить к усилению (потенциации) передачи сигнала в конкретном синапсе. Долговременная потенциация (ДВП) является наиболее хорошо описанным из указанных процессов и, как известно, модулируется сигнальными каскадами как цАМФ, так и цГМФ.

Показано, что ингибиторы PDE2 усиливают долговременную потенциацию синаптической передачи и улучшают запоминание и консолидацию в тестах на распознавание объекта и социальное распознавание на крысах. Также было показано, что ингибиторы PDE2 демонстрируют активность в тесте принудительного плавания и моделях с камерами света/темноты, демонстрируют эффекты, подобные анксиолитическим в тестах с приподнятым крестообразным лабиринтом, платформой с отверстиями и тесте «открытое поле», а также предотвращают вызванные стрессом изменения в апоптозе и поведении (Boess et al., Neuropharmacology, 2004, 47 (7) 1081-92; Masood et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009, 331, 690-699). Кроме того, сообщается, что селективный ингибитор PDE2 является эффективным в тесте на распознавание нового объекта, тесте на социальное распознавание и Т-образном лабиринте, модели оперативной памяти на животных (Rutten et al., Eur. J. Neurosci., 2007, 558 (1-3), 107-112). Более того, ингибиторы PDE2 оказались ценными для уменьшения тревоги, вызванной окислительным стрессом, что является основанием для их применения при лечении тревоги при психических расстройствах и нейродегенеративных нарушениях, вызванных окислительным стрессом, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз (Masood et al., J. Pharmacol. Exp.Ther., 2008, 326, 369-379).

Такие наблюдения подчеркивают интерес к ингибированию PDEs, включая PDE2, как терапевтической мишени для различных расстройств и при усилении когнитивных функций. Имеются сообщения о различных ингибиторах фермента PDE2, представляющих собой малые молекулы, примерами которых являются замещенные триазолопиразины (Н. Lundbeck A/S, публикация международной патентной заявки WO 2013/034755, 14 марта 2013 г., и публикация международной патентной заявки WO 2013/034758, 14 марта 2013 г.), пиридиновые соединения (Н. Lundbeck A/S, публикация международной патентной заявки WO 2013/034761, 14 марта 2013 г.), 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалины (Janssen Pharmaceutica NV, публикация международной патентной заявки WO 2013/000924, 3 января 2013 г.), пиразолопиримидины (Pfizer Inc., публикация международной патентной заявки WO 2012/168817, 13 декабря 2012 г.), имидазо[5,1-f][1,2,4]триазины (Pfizer Inc., патент США 8598155, 23 августа 2012 г.), (1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалины (Boehringer Ingelheim International GmbH, публикация международной патентной заявки WO 2012/104293, 9 августа 2012 г.), хинолиноны (Merck Sharp & Dohme Corp., публикация международной патентной заявки WO 2011/011312, 27 января 2011 г.), имидазо[5,1-с][1,2,4]бензотриазины (Biotie Therapies GmbH, публикация международной патентной заявки WO2010/054260, 14 мая 2010 г.), триазины (Biotie Therapies GmbH, публикация международной патентной заявки WO2010/054253,14 мая 2010 г.), триазолофталазины (Altana Pharma AG, патент США 8106047, 13 июля 2006 г.; патент США 7671050, 13 июля, 2006 г.; патент США 7851472, 9 марта 2006 г.), бензо[1,4]диазепин-2-оны (Neuro3d, патент США 7410963, 29 июня 2005 г.), оксиндолы (Pfizer Products Inc., публикация международной патентной заявки WO 2005/041957, 12 мая 2005 г.) и имидазотриазиноны (Bayer AG, патент США 6573263, 27 июня 2002 г., и европейский патент 1363912, 5 сентября 2002 г.).

Тем не менее, сохраняется потребность в сильных ингибиторах PDE2 с желаемыми фармацевтическими свойствами, такими как активность (potency), воздействие (exposure), селективность и профиль побочных эффектов. Настоящее изобретение относится к удовлетворению этих и других потребностей данной области техники путем раскрытия замещенных [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ильных соединений в качестве сильных и хорошо переносимых ингибиторов PDE2.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен химический объект формулы (I):

где

X представляет собой -CH₂- или -O-;

Y представляет собой -CH₂- или -CF₂-;

Z представляет собой -CH₂-или -C(=O)-;

R¹ представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из:

(а) фенила, незамещенного или замещенного одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью членами R^a;

где каждый из R^a независимо выбран из группы, состоящей из -H, -галогена, -C_1-6алкила,-C_1-6галогеналкила, -C_1-6алкокси, -C_1-6галогеналкокси, -CN, -N(C_1-6алкил)₂, -SF₅, -С_3-6циклоалкила, -пирролидина, -морфолина, -пиперидина, -пиразола, -фурана, -имидазола, -тиофена, -тиазола, -пиридина и -фенила, где фенил незамещен или замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью членами R^b;

где каждый R^b независимо выбран из группы, состоящей из -H, -Cl и -F; или необязательно два соседних члена R^a объединены с образованием кольца, и каждый из них необязательно незамещен или замещен одним или более членами, независимо выбранными из -H, -галогена, -C_1-6алкила или -C_1-6алкокси;

(b) моноциклического или бициклического гетероароматического кольца, каждое из которых незамещено или замещено одним, двумя, тремя или четырьмя членами R^c;

где каждый R^c независимо выбран из группы, состоящей из -H, -галогена, -C_1-6алкила, -C_1-4галогеналкила, -C_1-4алкокси, -N(С_1-6алкил)₂, -(C_1-6алкил)циклоалкила, -циклопропила, -морфолина, -пирролидина, -4-хлорфенокси и -фенила, необязательно незамещенного или замещенного -галогеном, -C_1-6алкилом или -C_1-4алкокси; и

(c) гетероциклоалкильного кольца, необязательно незамещенного или замещенного одним или более -H, -F или -OCH₃; и

R₂ представляет собой -C_1-6алкил, необязательно замещенный пятью фторами.

В одном из аспектов химический объект выбран из группы, состоящей из соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемых метаболитов соединений формулы (I). В конкретном аспекте химический объект представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из соединений, описанных или приведенных в качестве примера ниже в подробном описании.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции для лечения заболевания, расстройства или медицинского состояния, опосредованного активностью PDE2, содержащие эффективное количество по меньшей мере одного химического объекта, выбранного из соединений формулы (1), фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) и фармацевтически активных метаболитов формулы (I).

Фармацевтические композиции согласно вариантам реализации настоящего изобретения может дополнительно содержать одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения субъекта, страдающего от заболевания, расстройства или медицинского состояния, опосредованного активностью PDE2, или имеющего в качестве диагноза заболевание, расстройство или медицинское состояние, опосредованное активностью PDE2, где указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного химического объекта, выбранного из соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) и фармацевтически активных метаболитов соединений формулы (I). Дополнительные варианты реализации способов лечения представлены в подробном описании.

Химические объекты соединений формулы (I) являются подходящими для применения в широком спектре способов. Изотопно-меченные соединения и пролекарства могут быть применены в исследованиях метаболизма и кинетики реакций, методиках детектирования и визуализации и лечении с применением излучения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения химические объекты могут быть применены для ингибирования PDE2, в частности; для лечения расстройства, опосредованного PDE2, в частности; повышения нейрональной пластичности; для лечения неврологических расстройств, включая нейродегенеративные нарушения, когнитивные нарушения и когнитивную недостаточность, связанную с расстройствами центральной нервной системы (ЦНС); для усиления нейропротекции и нейровосстановления; и для лечения расстройств периферической системы, включая инфекционные, гематологические, сердечно-сосудистые, гастроэнтерологические и дерматологические заболевания. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения химические объекты также являются подходящими для применения в качестве усиливающих агентов для усиления эффективности обучения когнитивным и двигательным навыкам, включая протокол обучения навыкам животных. Варианты реализации настоящего изобретения могут дополнительно относиться к общим и частным вариантам реализации, определенным соответственно, и посредством независимых и зависимых пунктов формулы изобретения, прилагаемых к настоящему описанию, которые включены в настоящее описание посредством ссылки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Настоящее изобретение может быть более полно описано со ссылкой на следующее описание, включая примеры. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют то же значение, которое обычно предполагает средний специалист в данной области техники. Несмотря на то, что при реализации настоящего изобретения на практике или его тестировании могут быть использованы способы и материалы, похожие или эквивалентные способам и материалам, описанным в настоящем документе, подходящие методы и материалы описаны в настоящем документе. Кроме того, материалы, способы и примеры являются исключительно иллюстративными и не предназначены для ограничения.

Для краткости все публикации, включая патентные заявки, патенты и другие публикации, упомянутые в настоящем описании, полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Цитирование любой такой публикации, тем не менее, не стоит рассматривать как признание того, что она является частью уровня техники по отношению к настоящему изобретению.

Сокращения

Настоящее описание включает различные сокращения, значения которых перечислены в следующей таблице:

Термины и определения

Подзаголовки, такие как «Общие сведения», «Химия», «Композиции», «Составы» и т.п., в данном разделе, а также в других разделах настоящей заявки используются исключительно для удобства ссылок и не предназначены для ограничения.

Общие сведения

В контексте настоящего описания термин «примерно» или «приблизительно» означает нахождение конкретного значения в пределах приемлемого диапазона, определенного специалистом в данной области техники, может частичо зависеть от того, как это значение измеряется или определяется, например, может зависеть от ограничений системы или методики измерений. Например, «примерно» может означать диапазон вплоть до 20%, вплоть до 10%, вплоть до 5% или вплоть до 1% или менее в любую сторону от заданного значения. В качестве альтернативы, в отношении биологических систем или процессов термин «примерно» может означать отклонение на порядок величины, в 5 раз или в 2 раза в любую сторону от заданного значения. Числовые значения количества, приведенные в настоящем описании, являются приблизительными, если не указано иное, и подразумевают возможность наличия термина «примерно» или «приблизительно», даже если такой термин явно не указан.

Для обеспечения более подробного описания некоторые количественные выражения, приведенные в настоящем описании, не предваряются термином «примерно». Понятно, что вне зависимости от того, используется ли конкретно термин «примерно» или нет, предполагается, что каждое количество, приведенное в настоящем описании, относится к конкретному заданному количеству, а также относится к приближению такого заданного количества, которое рациональным образом предполагается на основании знаний среднего специалиста в данной области техники, включая эквиваленты и приближения, связанные с условиями эксперимента и/или измерения такого заданного значения. Во всех случаях, когда выход представлен в виде процента, такой выход относится к массе объекта, для которого представлен выход, по отношению к максимальному количеству того же объекта, которое может быть получено в конкретных стехиометрических условиях. Концентрации, приведенные в процентах, относятся к массовым отношениям, если не указано иное.

В контексте настоящего описания предполагается, что неопределенные и определенные формы единственного числа означают как формы единственного числа, так и формы множественного числа, если явным образом не указано иное. Таким образом неопределенные и определенные формы единственного числа (и их грамматические вариации в соответствующих случаях) относятся к одному или более.

Несмотря на то, что предметы обсуждения, элементы или компоненты согласно настоящему изобретению могут быть описаны или заявлены в единственном числе, подразумевается, что формы множественного числа находятся в их рамках, если явным образом не указано ограничение формой множественного числа.

Термины «содержащий» и «включающий» используются в настоящем описании в их открытом неограничивающем смысле. Другие термины и фразы, используемые в настоящем документе и их вариации, если явным образом не указано иное, следует понимать как открытые, а не органичивающие. В качестве примеров вышеизложенного: термин «пример» используется для представления иллюстративных случаев предмета обсуждения, неисчерпывающего или неограничивающего их списка; прилагательные, такие как «обычный», «традиционный», «нормальный», «критериальный», «известный» и термины, имеющие аналогичное значение, не следует понимать, как ограничивающие описываемый предмет заданным периодом времени или предметом, доступным в заданное время, а наоборот, их следует понимать как включающие обычные, традиционные, нормальные или критериальные технологии, которые могут быть доступны или известны в настоящее время или в любое время в будущем. Аналогичным образом, когда документ относится к технологиям, которые были бы очевидны или известны среднему специалисту в данной области, такие технологии включают технологии, очевидные или известные специалисту в настоящее время или любое время в будущем.

Наличие расширяющих слов и фраз, таких как «один или более», «по меньшей мере», «но не ограничиваясь ими» или других подобных фраз, в некоторых случаях не должно быть истолковано таким образом, что они означают, что в случаях, когда такие расширяющие фразы могут отсутствовать, предполагается или требуется более узкий смысл. Специалисту в данной области техники после прочтения данного документа станет очевидно, что проиллюстрированные варианты реализации и их различные альтернативы могут быть осуществлены без ограничения проиллюстрированными примерами.

Химия

Термин «алкил» относится к полностью насыщенной алифатической углеводородной группе. Алкильный фрагмент может представлять собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 12 атомов углерода в цепи. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Me, который может быть также структурно изображен символом «»), этил (Et), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутип, трет-бутил (tBu), пентил, изопентил, трет-пептип, гексил, изогексил, и группы, которые с точки зрения специалиста в данной области техники и принципов, представленных в настоящем описании, считались бы эквивалентными любому из вышеизложенных примеров. Алкильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, включая, но не ограничиваясь ими, гидроксил, алкокси, тиоалкокси, амино и аминоалкил.

Термин «алкенил» относится к необязательно замещенным ненасыщенным алифатическим фрагментам, содержащим по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, и включает Е- и Z-изомеры указанного алкенильного фрагмента. Примеры алкенильных радикалов включают этенил, пропенил, бутенил, 1,4-бутадиенил, циклопентенил, циклогексенил и тому подобное.

Термин «алкинил» относится к необязательно замещенным ненасыщенным алифатическим фрагментам, содержащим по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод и включает алкинильные группы с неразветвленной и разветвленной цепью. Примеры алкинильных радикалов включают этинил, пропинил, бутинил и тому подобное.

Термин «галогеналкил» относится к алкильной группе с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 12 атомов углерода в цепи, в которой атомы водорода необязательно замещены галогенами. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₂CF₃, -CH₂CHF₂, -CH₂CH₂F, -CH₂CH₂Cl, -CH₂CF₂CF₃ и другие группы, которые с точки зрения специалиста в данной области техники и принципов, представленных в настоящем описании, считались бы эквивалентными любому из вышеизложенных примеров.

Термин «алкокси» включает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью с атомом кислорода, связывающим алкильную группу с остальной молекулой. Алкокси включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси и т.д. «Аминоалкил», «тиоалкил» и «сульфонилалкил» являются аналогами алкокси, но в них атом кислорода на конце алкокси заменен, соответственно, NH (или NR), S и SO₂.

Термин «галогеналкокси» относится к алкоксигруппам, в которых необязательно атомы водорода заменены галогенами. Примеры галогеналкокси группы включают, но не ограничиваются ими, -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCH₂CHF₂, -OCH₂CH₂Cl, -OCH₂CF₂CF₃, -OCH(CH₃)CHF₃ и другие группы, которые с точки зрения специалиста в данной области техники и принципов, представленных в настоящем описании, считались бы эквивалентными любому из вышеизложенных примеров.

Термин «амино» относится к группе -NH₂.

Термин «алкиламино» относится к группе -NRR', где R и R' независимо выбраны из водорода (однако оба R и R' не могут представлять собой водород), алкильных и арильных групп; или R и R' могут совместно образовывать циклическую кольцевую систему. Примеры аминогрупп включают, но не ограничиваются ими, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -NФенил(CH₃), -NHФенил, -N(CH₂CH₃)(CH₃) и тому подобное.

Термин «циано» относится к группе -CN.

Термин «арил» относится к моноциклическому или конденсированному или спирополициклическому ароматическому карбоциклу (кольцевой структуре, содержащей в кольце атомы, все из которых представляют собой атомы углерода), содержащему от 3 до 12 атомов в кольце на одно кольцо (атомы углерода в арильных группах находятся в sр2-гибридизации). Иллюстративные примеры арильных групп включают следующие фрагменты:

и тому подобное.

Термин «арилокси» относится к группе, имеющей формулу -O-R, где R представляет собой арильную группу.

Термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично насыщенному карбоциклу, такому как моноциклический, конденсированный полициклический, моноциклический с мостиковой связью, полициклический с мостиковой связью, спироциклический или спирополициклический карбоцикл, содержащий от 3 до 12 атомов в кольце на один карбоцикл. В том случае когда термин «циклоалкил» охарактеризован конкретной характеристикой, такой как моноциклический, конденсированный полициклический, полициклический с мостиковой связью, спироциклический и спирополициклический, такой термин «циклоалкил» относится к таким образом охарактеризованному карбоциклу. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие объекты в форме подходящим образом присоединенных фрагментов:

и .

«Гетероциклоалкил» относится к моноциклической, или конденсированной, содержащей мостиковую связь, или спирополициклической кольцевой структуре, которая является насыщенной или частично насыщенной и содержит от 3 до 12 атомов, выбранных из атомов углерода, в кольце на одну кольцевую структуру и вплоть до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Кольцевая структура может необязательно содержать вплоть до двух оксогрупп при атомах углерода или серы из кольца. Иллюстративные объекты в форме подходящим образом присоединенных фрагментов включают:

и .

Термин «гетероарил» относится к моноциклическому, конденсированному бициклическому или конденсированному полициклическому ароматическому гетероциклу (кольцевой структуре, содержащей кольцевые атомы, выбранные из атомов углерода и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы), содержащему от 3 до 12 атомов в кольце на один гетероцикл. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают следующие объекты в форме подходящим образом присоединенных фрагментов:

и .

Специалист в данной области техники поймет, что виды циклоалкильных, гетероциклоалкильных и гетероарильных групп, перечисленные или проиллюстрированные выше, не являются исчерпывающими и что дополнительные виды, находящиеся в рамках данных определенных терминов, также могут быть выбраны.

Термин «галоген» означает хлор, фтор, бром или иод. Термин «гало» означает хлор, фтор, бром или иод.

Термин «гетероатом» в контексте настоящего описания относится, например, к O (кислороду), S (сере) или N (азоту).

Термин «замещенный» означает, что указанная группа или фрагмент содержит один или более заместителей. В том случае, когда термин «замещенный» используется для описания структурной системы, если не указано иное, замещение означает наличие заместителя в любом положении в системе, которое допускает валентность. Термин «незамещенный» означает, что указанная группа не содержит заместителей.

Формулы

Предполагается, что любая формула, приведенная в настоящем описании, отображает соединения, имеющие структуры, изображенные данной структурной формулой, а также некоторые вариации или формы. В частности, соединения любой из формул, приведенных в настоящем описании, могут содержать асимметрические центры и поэтому существовать в различных энантиомерных формах. Все оптические изомеры и стереоизомеры соединений общей формулы и их смеси считаются входящими в объем этой формулы. Таким образом, предполагается, что любая формула, приведенная в настоящем описании, отображает рацемат, одну или более энантиомерных форм, одну или более диастереомерных форм, одну или более атропизомерных форм и их смеси. Кроме того, некоторые структуры могут существовать в виде геометрических изомеров (то есть цис- и /транс-изомеров), таких как таутомеры или таких как атропизомеры.

Символы «» и «» используются для обозначения одного и того же пространственного расположения в химических структурах, представленных в настоящем описании. Аналогичным образом, символы и используются для обозначения одного и того же пространственного расположения в химических структурах, представленных в настоящем описании.

Соединения

В контексте настоящего описания «соединение» относится к любому из: (а) конкретно указанной формы такого соединения; и (b) любой из форм такого соединения в среде, в которой указанное соединение рассматривается при его указании. Например, ссылка в настоящем описании на соединение, такое как R-COOH, включает ссылку на любой из, например, R-COOH(тв.), R-COOH(pacтв.) и R-COO-(pacтв.). В данном примере R-COOH(тв.) относится к соединению в виде твердого вещества, как это может быть, например, в таблетке или некоторых других твердых фармацевтических композиций и препаратах; R-COOH(раств.) относится к недиссоциированной форме соединения в растворителе; и R-COO-(раств.) относится к диссоциированной форме соединения в растворителе, такой как диссоциированная форма соединения в водной среде, вне зависимости от того, получена ли такая диссоциированная форма из R-СООН, из его соли или из любого другого объекта, из которого при диссоциации в рассматриваемой среде получается R-COO-.

В контексте настоящего описания термин «химический объект» одновременно относится к соединению и производным соединения, включая соли, хелаты, сольваты, конформеры, нековалентные комплексы, метаболиты и пролекарства.

В одном из аспектов химический объект выбран из группы, состоящей из соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемых метаболитов соединений формулы (I).

В другом примере выражение, такое как «подвергание объекта действию соединения формулы R-СООН», относится к подверганию такого объекта действию формы или форм соединения R-СООН, которые существуют в среде, в которой происходит такое подвергание действию. В еще одном примере выражение, такое как «подвергание объекта реакции с соединением формулы R-СООН», относится к подверганию реакции (а) такого объекта в соответствующей с точки зрения химии форме или формах такого объекта, которые существуют в среде, в которой происходит такое подвергание реакции, с (b) соответствующей с точки зрения химии формой или формами соединения R-СООН, которые существуют в среде, в которой происходит такое подвергание реакции. В связи с этим, если такой объект находится, например, в водной среде, предполагается, что соединение R-СООН находится в той же среде, и поэтому объект подвергают воздействию соединений, таких как R-СООH(водн.) и/или R-COO-(водн.), где индекс «(водн.)» означает «водный» согласно своему традиционному значению в химии и биохимии. Функциональная группа карбоновой кислоты выбрана из примеров согласно номенклатуре; однако не подразумевается, что этот выбор является ограничением, а только является иллюстрацией. Предполагается, что аналогичные примеры согут быть представлены в отношении других функциональных групп, включая, но не ограничиваясь ими, гидроксил, основные азотсодержащие группы, такие как в аминах, и любые другие группы, которые взаимодействуют или преобразуются согласно известным принципам в среде, которая содержит соединение. Такие взаимодействия и преобразования включают, но не ограничиваются ими, диссоциацию, ассоциацию, таутомерию, сольволиз, включая гидролиз, сольватацию, включая гидратацию, протонирование и депротонирование. Дополнительные примеры в отношении этого в настоящем описании не приведены, поскольку указанные взаимодействия и преобразования в заданной среде известны среднему специалисту в данной области техники.

В другом примере «цвиттерионное» соединение включено в настоящее описание путем указания соединения, для которого известно, что оно образует цвиттерион, даже если такое соединение в своей цвиттерионной форме специально не указано. Термины, такие как «цвиттерион», «цвиттерионы» и их синонимы-цвиттерионное (-ые) соединение (-я)-представляют собой стандартные термины согласно IUPAC, которые хорошо известны и являются частью стандартных наборов определенных научных терминов. В связи с этим термину «цвиттерион» в словаре Chemical Entities of Biological Interest (ChEBI) присвоен идентификационный номер CHEBI: 27369. Как известно, цвиттерион или цвиттерионное соединение представляет собой нейтральное соединение, которое имеет формальные единичные заряды на противоположных знаков. Иногда эти соединения называют термином «внутренние соли». В других источниках эти соединения называют «диполярными ионами», хотя последний термин считается в других источниках неверным. В качестве конкретного примера аминоэтановая кислота (аминокислота глицин) имеет формулу H₂NCH₂COOH и существует в некоторых средах (в данном случае в нейтральной среде) в форме цвиттериона + H₃NCH₂COO-. Цвиттерионы, цвиттерионные соединения, внутренние соли и диполярные ионы в их известном и устоявшемся значении находятся в рамках объема настоящего изобретения, как в любом случае было бы очевидно среднему специалисту в данной области техники. Поскольку нет необходимости указывать каждый и любой вариант реализации, который может быть установлен средним специалистом в данной области техники, структуры цвиттерионных соединений, которые относятся к соединениям согласно настоящему изобретению, специально в настоящем описании не приведены. Однако они являются частью вариантов реализации настоящего изобретения. Дополнительные примеры в отношении этого в настоящем описании не приведены, поскольку указанные взаимодействия и преобразования в заданной среде, которые позволяют получить различные формы заданного соединения, известны среднему специалисту в данной области техники.

В описанных соединениях могут присутствовать изотопы. Каждый химический элемент, присутствующий в соединениях, конкретно или в общем виде описанных в настоящем описании, может включать изотоп данного элемента. Предполагается, что любая формула, приведенная в настоящем описании, отражает немеченные формы, а также изотопно-меченные формы соединений. Изотопно-меченные соединения имеют структуры, изображенные в виде формул, приведенных в настоящем описании, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и иода, такие как ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹Р, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl и ¹²⁵I, соответственно.

При упоминании любой из формул, приведенных в настоящем описании, не предполагается, что выбор конкретного фрагмента из списка их возможных видов для конкретной переменной будет определять тот же выбор видов данной переменной, когда она встречается в другом месте. Иными словами, если переменная встречается более одного раза, выбор ее видов из конкретного списка не зависит от выбора видов той же переменной в другой месте в формуле, если не указано иное.

В качестве первого примера следующей терминологии, если заместитель S¹_пример представляет собой один из S₁ и S₂, и заместитель S²_пример представляет собой один из S₃ и S₄, эти обозначения относятся к вариантам реализации настоящего изобретения согласно выборам S¹_пример представляет собой S₁ и S²_пример представляет собой S₃; S¹_пример представляет собой S₁ и S²_пример представляет собой S₄; S¹_пример