Пролекарства многофункциональных производных нитроксида и их применение

Пролекарства многофункциональных производных нитроксида и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] В настоящем изобретении предложены пролекарства соединений, содержащие донор оксида азота и катализаторы разложения активных форм кислорода (АФК), а также их фармацевтические композиции.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] В патентах США №№6448267, 6455542 и 6759430 раскрыты, наряду с прочим, 1-пирролидинилокси-, 1-пиперидинилокси- и 1-азепанилоксипроизводные, содержащие донор оксида азота и поглотитель О₂^-, способные выступать в качестве источников оксида азота и в качестве катализаторов разложения АФК, их получение и применение для лечения различных состояний, связанных с окислительным стрессом или эндотелиальной дисфункцией, таких как сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания.

[0003] В публикации международной заявки № WO 2012/093383 раскрыты способы и композиции для лечения сепсиса и состояний, связанных с ним, с применением соединений, раскрытых в патентах США №№6448267, 6455542 и 6759430; в публикации международной заявки WO 2011/092690 раскрыты способы и композиции для предотвращения, лечения и контролирования легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с применением этих соединений; в публикации международной заявки WO 2013/005216 раскрыты способы и композиции для предотвращения и лечения ишемически-реперфузионного повреждения почки; и в публикации международной заявки WO 2013/190497 раскрыты способы и композиции для лечения ингаляционного поражения легких хлором (ИПЛХ). Полное содержание каждого и всех указанных патентов и патентных публикаций включено в настоящее описание посредством ссылки, как если бы оно было полностью раскрыто в настоящем описании.

[0004] Как показано в публикации международной заявки WO 2013/005216, соединения, раскрытые в патентах США №№6448267, 6455542 и 6759430, в частности 3-нитратометил-2,2,5,5-тетраметилпирролидинилокси, обозначенное в настоящем описании как R-100, которое конкретно проиллюстрировано в указанных публикациях международных заявок, относящихся к лечению сепсиса, ЛАГ, ишемически-реперфузионного повреждения почки и ИПЛХ, в значительной степени не растворимы в воде, но растворимы в некоторых органических растворителях, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), или, в качестве альтернативы, если их приготовить в виде комплексов включения с гидроксиалкилциклодекстрином, таким как гидроксипропилциклодекстрин (HPCD). Включение таких органических растворителей в фармацевтические композиции потенциально вызывает токсичность и, таким образом, его предпочтительно избегать. HPCD относительно хорошо переносится, но для того чтобы полностью растворить соединение R-100, HPCD следует смешивать с R-100 в соотношении >20:1 (HPCD:R-100). Верхний предел безопасности при клиническом применении HPCD неизвестен, но самое большое его суточное количество, одобренное для применения у человека внутривенно, составляет 7 граммов. Учитывая минимально применимое для растворения отношение R-100 к HPCD, составляющее 20:1, и ограничение по HPCD, составляющее 7 граммов в сутки, максимальное количество R-100, доставляемого в таких составах для внутривенного введения, будет составлять 350 мг ежедневно.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] Чтобы преодолеть представленные выше ограничения, были получены пролекарства соединения R-100, например 2,2,5,5-тетраметил-3-(нитрооксиметил)пирролидин-1-илацетат, обозначенные в настоящем описании как R-107. Как было неожиданно обнаружено, R-107 представляет собой стабильное масло до того, как его подвергают воздействию плазмы, после которого оно легко превращается в соответствующее 1-пирролидининоксипроизводное R-100. R-107 имеет плотность 1,12 мг/мл и может быть введено либо в чистом виде, либо разбавленным, например, в полиэтиленгликоле (ПЭГ)-400, различными способами, включая внутривенный, внутримышечный, подкожный и местный, например, к коже, ранам, язвам, полости рта, влагалищу и анальному каналу.

[0006] В одном аспекте согласно настоящему изобретению, таким образом, предложено соединение общей формулы I:

или его энантиомер, диастереомер, рацемат, или фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где

каждый R₁ независимо выбран из Н, -ОН, -COR₄, -COOR₄, -OCOOR₄, -OCON(R₄)₂, -(C₁-C₁₆)алкилен-COOR₄, -CN, -NO₂, -SH, -SR₄, -(C₁-C₁₆)алкила, -O-(С₁-С₁₆)алкила, -N(R₄)₂, -CON(R₄)₂, -SO₂R₄, -SO₂NHR₄, -S(=O)R₄ или группы-донора оксида азота, имеющей формулу -Х₁-Х₂-Х₃, в которой X₁ отсутствует или выбран из -О-, -S- или -NH-; Х₂ отсутствует или представляет собой (С₁-С₂₀)алкилен, необязательно замещенный одной или более группами -ONO₂; и Х₃ представляет собой -NO или -ONO₂ при условии, что по меньшей мере одна группа R₁ представляет собой группу-донор оксида азота;

каждый R₂ независимо выбран из (C₁-C₁₆)алкила, (C₂-С₁₆)алкенила или (С₂-С₁₆)алкинила;

каждый R₃ выбран из (С₁-C₁₀)алкила, (С₃-C₁₀)циклоалкила, (C₆-С₁₄)арила или 4-12-членного гетероциклила, каждый из которых может быть необязательно замещен посредством -ОН, -COR₅, -COOR₅, -(C_l-C₈)алкилен-COOR₅, -CN, -NO₂, -(С₁-С₈)алкила, -О-(С₁-С₈)алкила, -N(R₅)₂, -CON(R₅)₂, -SO₂R₅, -SO₂NHR₅ или -S(=O)R₅;

каждый R₄ независимо выбран из Н, (С₁-С₈)алкила, (С₃-C₁₀)циклоалкила, (C₆-С₁₄)арила или 4-12-членного гетероциклила, каждый из которых не является Н и может быть необязательно замещен посредством -ОН, -COR₅, -COOR₅, -OCOOR₅, -OCON(R₅)₂, -(C₁-C₈)алкилен-COOR₅, -CN, -NO₂, -SH, -SR₅, -(С₁-С₈)алкила, -O-(С₁-С₈)алкила, -N(R₅)₂, -CON(R₅)₂, -SO₂R₅, -SO₂NHR₅ или -S(=O)R₅;

каждый R₅ независимо выбран из Н, (С₁-С₈)алкила, (С₃-C₁₀)циклоалкила, (C₆-С₁₄)арила или 4-12-членного гетероциклила; и

n представляет собой целое число от 1 до 3.

[0007] В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы I, определенное выше, или его энантиомер, диастереомер, рацемат, или фармацевтически приемлемую соль или сольват, и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению являются подходящими для предотвращения, лечения и контролирования заболевания, расстройства или состояния, связанных с окислительным стрессом или эндотелиальной дисфункцией.

[0008] В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I, определенному выше, или его энантиомеру, диастереомеру, рацемату, или фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения для предотвращения, лечения или контролирования заболевания, расстройства или состояния, связанных с окислительным стрессом или эндотелиальной дисфункцией.

[0009] В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения общей формулы I, определенного выше, или его энантиомера, диастереомера, рацемата, или фармацевтически приемлемой соли или сольвата для получения фармацевтической композиции для предотвращения, лечения и контролирования заболевания, расстройства или состояния, связанных с окислительным стрессом или эндотелиальной дисфункцией.

[0010] В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу предотвращения, лечения и контролирования заболевания, расстройства или состояния, связанных с окислительным стрессом или эндотелиальной дисфункцией у нуждающегося в этом индивидуума, включающему введение указанному индивидууму эффективного количества соединения общей формулы I, определенного выше, или его энантиомера, диастереомера, рацемата, или фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0011] На фиг. 1A-1F показаны приведенные в качестве иллюстрации микрофотографии, демонстрирующие окрашенные гематоксилином/эозином участки легких, взятых у мышей, подвергнутых имитационной операции (1А, 1B); животных, обработанных Cl₂ и HPCD (1С); животных, обработанных Cl₂ и солевым раствором (1D); животных, обработанных Cl₂ и R-100, 80 мг/кг/дозу, IP (IE); животных, обработанных Cl₂ и R-107, 100 мг/кг/дозу, IP (IF), как описано в примере 16.

[0012] На фиг. 2 представлено, что соединение R-107 (100 мг/кг на одну дозу), а также соответствующее ему 1-пирролидинилоксисоединение, R-100 (80 мг/кг/дозу), при введении через 2 и 6 часов после 60-минутного воздействия Cl₂ (400 ppm), содержащим воздух, существенно снизили ИПЛХ у мышей через 24 часа после воздействия, на что указывают улучшенные гистологические оценки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0013] В одном аспекте согласно настоящему изобретению предложены производные 1-пирролидинил-, 1-пиперидинил- и 1-азепанил(сложного эфира) общей формулы I, определенной выше, содержащие от одной до четырех групп-доноров оксида азота и катализатор разложения АФК, например поглотитель супероксидного аниона (O₂^-). Соединения согласно настоящему изобретению фактически представляют собой пролекарства соответствующих гидроксиламиновых или N-гидроксильных (N-OH) соединений после гидролиза сложноэфирной связи (O-C(O)R₃), и эти соединения гидроксиламина затем окисляются in vivo до их соответствующих нитроксидных производных, в частности 1-пирролидинилокси-, 1-пиперидинилокси- и 1-азепанилоксипроизводных описанных в вышеуказанных патентах США №№6448267, 6455542 и 6759430. Соединения согласно настоящему изобретению, таким образом, как ожидается, являются эффективными для всех клинических показаний, при которых вышеупомянутые 1-пирролидинилокси-, 1-пиперидинилокси- и 1-азепанилоксипроизводные являются полезными.

[0014] Термин "алкил", применяемый в настоящем описании, как правило, означает прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-16 атомов углерода, и включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изоамил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, н-тридецил, н-тетрадецил, н-пентадецил, н-гексадецил и т.п. Предпочтительными являются (С₁-С₈)алкильные группы, более предпочтительны (C₁-C₄)алкильные группы, наиболее предпочтительны метил и этил. Термины "алкенил" и "алкинил", как правило, означают прямые или разветвленные углеводородные радикалы, содержащие 2-16 атомов углерода и 1 двойную или тройную связь, соответственно, и включают этенил, пропенил, 3-бутен-1-ил, 2-этенбутил, 3-октен-1-ил, 3-ноненил, 3-деценил и т.п., а также пропинил, 2-бутин-1-ил, 3-пентин-1-ил, 3-гексинил, 3-октинил, 4-децинил и т.п. Предпочтительными являются C₂-C₆ алкенильные и алкинильные радикалы, более предпочтительны С₂-С₄ алкенил и алкинил.

[0015] Термин "алкилен", как правило, означает двухвалентный прямой или разветвленный углеводородный радикал, содержащий 1-20 атомов углерода, и включает, например, метилен, этилен, пропилен, бутилен, 2-метилпропилен, пентилен, 2-метилбутилен, гексилен, 2-метилпентилен, 3-метилпентилен, 2,3-диметилбутилен, гептилен, октилен и т.д. Предпочтительными являются (С₁-С₈)алкилены, более предпочтительны (C₁-C₄)алкилены, наиболее предпочтительны (С₁-С₂)алкилены.

[0016] Термин "циклоалкил", применяемый в настоящем описании, означает циклическую или бициклическую группу углеводородного радикала, содержащую 3-10 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил, бицикло[3,2,1]октил, бицикло[2,2,1]гептил и т.п. Предпочтительными являются (С₅-C₁₀)циклоалкилы, более предпочтительны (С₅-С₇)циклоалкилы.

[0017] Термин "арил" означает ароматическую карбоциклическую группу, содержащую 6-14 атомов углерода, состоящих из одного или нескольких колец либо конденсированных, либо связанных ковалентной связью, таких как, но не ограничиваясь ими, фенил, нафтил, фенантрил и бифенил.

[0018] Термин "гетероциклическое кольцо" означает моно- или полициклическое неароматическое кольцо из 4-12 атомов, содержащее по меньшей мере один атом углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из серы, кислорода или азота, при этом указанные кольца могут быть насыщенными или ненасыщенными, то есть содержащими по меньшей мере одну ненасыщенную связь. Предпочтительными являются 5- или 6-членные гетероциклические кольца. Термин "гетероциклил", используемый в настоящем описании, относится к любому одновалентному радикалу, полученному из гетероциклического кольца, определенного в настоящем описании, путем удаления водорода от любого атома кольца. Примеры таких радикалов включают, но не ограничиваются ими, пиперидино, 4-морфолинил или пирролидинил.

[0019] Термин "группа-донор оксида азота" в контексте настоящего описания относится к любой группе формулы -Х₁-Х₂-Х₃, где X₁ может отсутствовать или выбран из -О-, -S- or -NH-; Х₂ может отсутствовать или представляет собой (С₁-С₂₀)алкилен, необязательно замещенный одной или более группами -ONO₂; и Х₃ представляет -NO или -ONO₂. Конкретные группы-доноры оксида азота представляют собой группы, в которых X₁ отсутствует или представляет собой -О-; Х₂ отсутствует или представляет собой -(C₁-С₆)алкилен, предпочтительно -(С₁-С₃)алкилен, более предпочтительно метилен; Х₃ представляет собой -NO или -ONO₂, предпочтительно -ONO₂, и указанный алкилен необязательно замещен, как определено выше в настоящем описании. В соответствии с настоящим изобретением соединение общей формулы I может содержать одну группу-донор оксида азота или более одной идентичных или различных групп-доноров оксида азота.

[0020] В некоторых вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение общей формулы I, где каждый R₁ независимо представляет собой Н, -COOR₄, -CON(R₄)₂ или группу-донор оксида азота; и R₄ представляет собой Н.

[0021] В некоторых вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение общей формулы I, где каждый R₂ независимо представляет собой (С₁-С₈)алкил, предпочтительно (C₁-C₄)алкил, более предпочтительно метил или этил. В конкретных таких вариантах реализации группы R₂ идентичны.

[0022] В некоторых вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение общей формулы I, где R₃ представляет собой (C₁-C₈)алкил, предпочтительно (С₁-С₃)алкил, который необязательно замещен, предпочтительно по концевому атому углерода, посредством -ОН, -N(R₅)₂ или -COOR₅, где каждый R₅ независимо представляет собой (C₁-C₈)алкил, предпочтительно (C₁-С₂)алкил или Н. В конкретных таких вариантах реализации R₃ представляет собой (C₁-С₈)алкил, предпочтительно (С₁-С₃)алкил, (С₁-С₈)алкилен-ОН, предпочтительно (C₁-С₃)алкилен-ОН, (C_l-C₈)алкилен-N(R₅)₂, предпочтительно (C₁-C₃)алкилен-N(R₅)₂ или (C₁-C₈)алкилен-COOR₅, предпочтительно (С₁-С₃)алкилен-COOR₅.

[0023] В некоторых вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение общей формулы I, где в указанной группе-доноре оксида азота X₁ отсутствует или представляет собой -О-; Х₂ отсутствует или представляет собой (С₁-С₂₀)алкилен, предпочтительно -(С₁-С₆)алкилен, более предпочтительно -(С₁-С₃)алкилен, наиболее предпочтительно метилен; Х₃ представляет собой -NO или -ONO₂, предпочтительно -ONO₂; и указанный алкилен необязательно замещен посредством одной или более групп -ONO₂.

[0024] В некоторых вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение общей формулы I, где каждый R₁ независимо представляет собой Н, -COOR₄, -CON(R₄)₂ или группу-донор оксида азота; каждый R₂ независимо представляет собой (С₁-С₈)алкил, предпочтительно (C₁-C₃)алкил, более предпочтительно метил или этил; R₃ представляет собой (С₁-С₈)алкил, предпочтительно (С₁-С₃)алкил, который необязательно замещен, предпочтительно по концевому атому углерода, посредством -ОН, -N(R₅)₂, или -COOR₅; R₄ представляет собой Н; каждый R₅ независимо представляет собой (С₁-С₈)алкил, предпочтительно (С₁-С₂)алкил, или Н; и в указанной группе-доноре оксида азота X₁ отсутствует или представляет собой -О-; Х₂ отсутствует или представляет собой (С₁-С₂₀)алкилен, предпочтительно -(С₁-С₆)алкилен, более предпочтительно -(С₁-С₃)алкилен, наиболее предпочтительно метилен; Х₃ представляет собой -NO или -ONO₂, предпочтительно -ONO₂; и указанный алкилен необязательно замещен посредством одной или более групп -ONO₂.

[0025] В некоторых вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение общей формулы I, где R₁-R₅ и каждая группа-донор оксида азота независимо выбраны из вариантов, определенных посредством любого из вышеуказанных вариантов реализации; и n составляет 1, 2 или 3, то есть производное 1-пирролидинил(сложного эфира) формулы Ia, производное 1-пиперидинил(сложного эфира) формулы Ib или производное 1-азепанил(сложного эфира) формулы Ic (см. таблицу 1).

[0026] В некоторых частных вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение формулы Ia из таблицы 1, где либо атом углерода в положении 3 пирролидинового кольца, либо атом углерода в положении 4 пирролидинового кольца, либо оба из них, каждый связан с группой-донором оксида азота. Более конкретными такими вариантами реализации являются варианты, в которых каждая из групп-доноров оксида азота независимо имеет формулу -(С₁-С₆)алкилен-ONO₂, предпочтительно -(С₁-С₃)алкилен-ONO₂, более предпочтительно -CH₂-ONO₂, или -O-(C₁-С₆)алкилен-ONO₂, где указанный алкилен необязательно замещен посредством одной или более групп -ONO₂, или представляет собой -ONO₂.

[0027] В других частных вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение формулы Ib в таблице 1, где каждый из одного, двух или трех атомов углерода в положениях 3-5 пиперидинового кольца связан с группой-донором оксида азота, то есть (i) каждый атом углерода в положении 3 пиперидинового кольца и необязательно один или более атомов углерода в положениях 4 или 5 пиперидинового кольца связаны с группой-донором оксида азота; (ii) каждый атом углерода в положении 4 пиперидинового кольца и необязательно один или более атомов углерода в положениях 3 или 5 пиперидинового кольца связаны с группой-донором оксида азота; или (iii) каждый атом углерода в положении 5 пиперидинового кольца и необязательно один или более атомов углерода в положениях 3 или 4 пиперидинового кольца связаны с группой-донором оксида азота. Более конкретными такими вариантами реализации являются варианты, в которых каждая из групп-доноров оксида азота независимо имеет формулу -(С₁-С₆)алкилен-ONO₂, предпочтительно -(С₁-С₃)алкилен-ONO₂, более предпочтительно -CH₂-ONO₂, или -O-(С₁-С₆)алкилен-ONO₂, где указанный алкилен необязательно замещен посредством одной или более групп -ONO, или представляет собой -ONO₂.

[0028] В других частных вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение формулы 1 с в таблице 1, в котором каждый из одного, двух, трех или четырех атомов углерода в положениях 3-6 азепанового кольца связан с группой-донором оксида азота, то есть (i) каждый атом углерода в положении 3 азепанового кольца и необязательно один или более атомов углерода в положениях 4-6 азепанового кольца связаны с группой-донором оксида азота; (ii) каждый атом углерода в положении 4 азепанового кольца и необязательно один или более атомов углерода в положениях 3, 5 или 6 азепанового кольца связаны с группой-донором оксида азота; (iii) каждый атом углерода в положении 5 азепанового кольца и необязательно один или более атомов углерода в положениях 3, 4 или 6 азепанового кольца связаны с группой-донором оксида азота; или (iv) каждый атом углерода в положении 6 азепанового кольца и необязательно один или более атомов углерода в положениях 3-5 азепанового кольца связаны с группой-донором оксида азота. Более конкретными такими вариантами реализации являются варианты, в которых каждая группа-донор оксида азота независимо имеет формулу -(С₁-С₆)алкилен-ONO₂, предпочтительно -(С₁-С₃)алкилен-ONO₂, более предпочтительно -CH₂-ONO₂, или -O-(С₁-С₆)алкилен-ONO₂, где указанный алкилен необязательно замещен посредством одной или более групп -ONO₂, или представляет собой -ONO₂.

[0029] Конкретные соединения общих формул Ia, Ib, и Ic, представленных в настоящем описании, в которых каждая из групп R₁ независимо представляет собой либо Н, либо группу-донор оксида азота -CH₂-ONO₂, и R₃ представляет собой метил, этил или изопропил, представляют собой соединения, обозначенные в настоящем описании жирным шрифтом как 1а_1-3-15a_1-3 (соединение 1a₁ также обозначено как R-107), и их полные химические структуры приведены в таблице 2. Подобные соединения, в которых каждая из групп-доноров оксида азота представляет собой -ONO₂, а не -CH₂-ONO₂, представляют собой соединения, обозначенные в настоящем описании жирным шрифтом как 1b_1-3-15b_1-3. Другие конкретные соединения общих формул Ia и Ib, представленных в настоящем описании, в которых одна группа R₁ представляет собой группу-донор оксида азота -CH₂-ONO₂, другая группа R₁ не является Н, и R₃ представляет собой метил, этил или изопропил, представляют собой соединения, обозначенные в настоящем описании жирным шрифтом как 16a_1-3 и 17а_1-3, и их полные химические структуры приведены в таблице 3. Подобные соединения, в которых группа-донор оксида азота представляет собой -ONO₂, а не -CH₂-ONO₂, представляют собой соединения, обозначенные в настоящем описании жирным шрифтом как 16b_1-3 и 17b_1-3. Другие конкретные соединения общей формулы Ib, представленной в настоящем описании, в которых одна группа R₁ представляет собой группу-донор оксида азота -O-CH₂-CH(ONO₂)CH₂-ONO₂, другие группы R₁ представляют собой Н, и R₃ представляет собой метил, этил или изопропил, представляют собой соединения, обозначенные в настоящем описании жирным шрифтом как 18_1-3, и их полные химические структуры приведены в таблице 3.

[0030] В конкретных вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение формулы Ia, то есть соединение общей формулы I, в которой n составляет 1, где каждый R₂ представляет собой метил; R₃ представляет собой метил, этил или изопропил; и (i) группа R₁, связанная с атомом углерода в положении 3 пирролидинового кольца, представляет собой группу-донор оксида азота -CH₂-ONO₂; и группа R₁, связанная с атомом углерода в положении 4 пирролидинового кольца, представляет собой Н, то есть 2,2,5,5-тетраметил-3-(нитрооксиметил)пирролидин-1-илацетат, 2,2,5,5-тетраметил-3-(нитрооксиметил)пирролидин-1-илпропионат и 2,2,5,5-тетраметил-3-(нитрооксиметил)пирролидин-1-илизобутират (соединения 1a₁, 1а₂ и 1а₃, соответственно); (i) группа R₁, связанная с атомом углерода в положении 3 пирролидинового кольца, представляет собой группу-донор оксида азота -ONO₂; и группа R₁, связанная с атомом углерода в положении 4 пирролидинового кольца, представляет собой Н, то есть 2,2,5,5-тетраметил-3-(нитроокси)пирролидин-1-илацетат, 2,2,5,5-тетраметил-3-(нитроокси)пирролидин-1-илпропионат и 2,2,5,5-тетраметил-3-(нитроокси)пирролидин-1-илизобутират (соединения, обозначенные в настоящем описании как 1b₁, 1b₂ и 1b₃, соответственно); (iii) каждая из групп R₁, связанная с атомом углерода в положениях 3 и 4 пирролидинового кольца, представляют собой группу-донор оксида азота -CH₂-ONO₂, то есть 2,2,5,5-тетраметил-3,4-бис(нитрооксиметил)пирролидин-1-илацетат, 2,2,5,5-тетраметил-3,4-бис(нитрооксиметил)пирролидин-1-илпропионат и 2,2,5,5-тетраметил-3,4-бис(нитрооксиметил)пирролидин-1-илизобутират (соединения, обозначенные в настоящем описании как 2a₁, 2а₂ и 2а₃, соответственно); или (iv) каждая из групп R₁, связанная с атомом углерода в положениях 3 и 4 пирролидинового кольца, представляют собой группу-донор оксида азота-ONO₂, то есть 2,2,5,5-тетраметил-3,4-бис(нитроокси)пирролидин-1-илацетат, 2,2,5,5-тетраметил-3,4-бис(нитроокси)пирролидин-1-илпропионат и 2,2,5,5-тетраметил-3,4-бис(нитроокси)пирролидин-1-илизобутират (соединения, обозначенные в настоящем описании как 2b₁, 2b₂ и 2b₃, соответственно).

[0031] В других конкретных вариантах реализации соединение, согласно настоящего изобретению, представляет собой соединение формулы Ib, то есть соединение общей формулы I, где n составляет 2, в котором каждый R₂ представляет собой метил; R₃ представляет собой метил, этил или изопропил; и (i) группа R₁, связанная с атомом углерода в положении 3 пиперидинового кольца, представляет собой группу-донор оксида азота -CH₂-ONO₂; и каждая из групп R₁, связанных с атомами углерода в положениях 4 и 5 пиперидинового кольца, представляет собой Н, то есть 2,2,6,6-тетраметил-3-(нитрооксиметил)пиперидин-1-илацетат, 2,2,6,6-тетраметил-3-(нитрооксиметил)пиперидин-1-илпропионат и 2,2,6,6-тетраметил-3-(нитрооксиметил)пиперидин-1-илизобутират (соединения, обозначенные в настоящем описании как 3a₁, 3а₂ и 3а₃, соответственно); (ii) группа R₁, связанная с атомом углерода в положении 3 пиперидинового кольца, представляет собой группу-донор оксида азота -ONO₂; и каждая из групп R₁, связанных с атомами углерода в положениях 4 и 5 пиперидинового кольца, представляют собой Н, то есть 2,2,6,6-тетраметил-3-(нитроокси)пиперидин-1-илацетат, 2,2,6,6-тетраметил-3-(нитроокси)пиперидин-1-илпропионат и 2,2,6,6-тетраметил-3-(нитроокси)пиперидин-1-илизобутират (соединения, обозначенные в настоящем описании как 3b₁, 3b₂ и 3b₃, соответственно); (iii) группа R₁, связанная с атомом углерода в положении 4 пиперидинового кольца, представляет собой группу-донор оксида азота -CH₂-ONO₂; каждая из групп R₁, связанных с атомами углерода в положениях 3 и 5 пиперидинового кольца, представляют собой Н, то есть 2,2,6,6-тетраметил-4-(нитрооксиметил)пиперидин-1-илацетат, 2,2,6,6-тетраметил-4-(нитрооксиметил)пиперидин-1-илпропионат и 2,2,6,6-тетраметил-4-(нитрооксиметил)пиперидин-1-илизобутират (соединения, обозначенные в настоящем описании как 4a₁, 4а₂ и 4а₃, соответственно); (iv) группа R₁, связанная с атомом углерода в положении 4 пиперидинового кольца, представляет собой группу-донор оксида азота -ONO₂; и каждая их групп R₁, связанных с атомами углерода в положениях 3 и 5 пиперидинового кольца, представляют собой Н, то есть 2,2,6,6-тетраметил-4-(нитроокси)пиперидин-1-илацетат, 2,2,6,6-тетраметил-4-(нитроокси)пиперидин-1-илпропионат и 2,2,6,6-тетраметил-4-(нитроокси)пиперидин-1-илизобутират (соединения, обозначенные в настоящем описании как 4b₁, 4b₂ и 4b₃, соответственно); (v) каждая из групп R₁, связанных с атомами углерода в положениях 3 и 4 пиперидинового кольца, представляют собой группу-донор оксида азота -CH₂-ONO₂; и группа R₁, связанная с атомом углерода в положении 5 пиперидинового кольца, представляет собой Н, то есть 2,2,6,6-тетраметил-3,4-бис(нитрооксиметил)пиперидин-1-илацетат, 2,2,6,6-тетраметил-3,4-бис(нитрооксиметил)пиперидин-1-илпропионат и 2,2,6,6-тетраметил-3,4-бис(нитрооксиметил)пиперидин-1-илизобутират (соединения, обозначенные в настоящем описании как 5a₁, 5а₂ и 5а₃, соответственно); (vi) каждая из групп R₁, связанных с атомами углерода в положениях 3 и 4 пиперидинового кольца, представляет собой группу-донор оксида азота -ONO₂; и группа R₁, связанная с атомом углерода в положении 5 пиперидинового кольца, представляет собой Н, то есть 2,2,6,6-тетраметил-3,4-бис(нитроокси)пиперидин-1-илацетат, 2,2,6,6-тетраметил-3,4-бис(нитроокси)пиперидин-1-илпропионат и 2,2,6,6-тетраметил-3,4-бис(нитроокси)пиперидин-1-илизобутират (соединения, обозначенные в настоящем описании как 5b₁, 5b₂ и 5b₃, соответственно); (vii) каждая из групп R₁, связанных с атомами углерода в положениях 3 и 5 пиперидинового кольца, представляют собой группу-донор оксида азота -CH₂-ONO₂; и группа R₁, связанная с атомом углерода в положении 4 пиперидинового кольца, представляет собой Н, то есть 2,2,6,6-тетраметил-3,5-бис(нитрооксиметил)пиперидин-1-илацетат, 2,2,6,6-тетраметил-3,5-бис(нитрооксиметил)пиперидин-1-илпропионат и 2,2,6,6-тетраметил-3,5-бис(нитрооксиметил)пиперидин-1-илизобутират (соединения, обозначенные в настоящем описании как 6a₁, 6а₂ и 6а₃, соответственно); (viii) каждая из групп R₁, связанных с атомами углерода в положениях 3 и 5 пиперидинового кольца, представляет собой группу-донор оксида азота -ONO₂; и группа R₁, связанная с атомом углерода в положении 4 пиперидинового кольца, представляет собой Н, то есть 2,2,6,6-тетраметил-3,5-бис(нитроокси)пиперидин-1-илацетат, 2,2,6,6-тетраметил-3,5-бис(нитроокси)пиперидин-1-илпропионат и 2,2,6,6-тетраметил-3,5-бис(нитроокси)пиперидин-1-илизобутират (соединения, обозначенные в настоящем описании как 6b₁, 6b₂ и 6b₃, соответственно); (ix) каждая из групп R₁, связанных с атомами углерода в положениях 3 и 5 пиперидинового кольца, представляет собой группу-донор оксида азота -CH₂-ONO₂, то есть 2,2,6,6-тетраметил-3,4,5-трис(нитрооксиметил)пиперидин-1-илацетат, 2,2,6,6-тетраметил-3,4,5-трис(нитрооксиметил)пиперидин-1-илпропионат и 2,2,6,6-тетраметил-3,4,5-трис(нитрооксиметил)пиперидин-1-илизобутират (соединения, обозначенные в настоящем описании как 7а₁, 7а₂ и 7а₃, соответственно); или (х) каждая из групп R₁, связанных с атомами углерода в положениях 3 и 5 пиперидинового кольца, представляет собой группу-донор оксида азота -ONO₂, то есть 2,2,6,6-тетраметил-3,4,5-трис(нитроокси)пиперидин-1-илацетат, 2,2,6,6-тетраметил-3,4,5-трис(нитроокси)пиперидин-1-илпропионат и 2,2,6,6-тетраметил-3,4,5-трис(нитроокси)пиперидин-1-илизобутират (соединения, обозначенные в настоящем описании как 7b₁, 7b₂ и 7b₃, соответственно).

[0032] В других конкретных вариантах реализации соединение, применяемое в соответствии со способом согласно настоящему изобретению, представляет собой соединение формулы Ic, то есть соединение общей формулы I, где n составляет 3, где каждый R₂ представляет собой метил; R₃ представляет собой метил, этил или изопропил; и (i) группа R₁, связанная с атомом углерода в положении 3 азепанового кольца, представляет собой группу-донор оксида азота -CH₂-ONO₂; и каждая из групп R₁, связанных с атомами углерода в положениях 4-6 азепанового кольца, представляет собой Н, то есть 2,2,7,7-тетраметил-3-(нитрооксиметил)азепан-1-илацетат, 2,2,7,7-тетраметил-3-(нитрооксиметил)азепан-1-илпропионат и 2,2,7,7-тетраметил-3-(нитрооксиметил)азепан-1-илизобутират (соединения, обозначенные в настоящем описании как 8a₁, 8а₂ и 8а₃, соответственно); (ii) группа R₁, связанная с атомом углерода в положении 3 азепанового кольца, представляет собой группу-донор оксида азота -ONO₂; и каждая из групп R₁, связанных с атомами углерода в положениях 4-6 азепанового кольца, представляет собой Н, то есть 2,2,7,7-тетраметил-3-(нитроокси)азепан-1-илацетат, 2,2,7,7-тетраметил-3-(нитроокси)азепан-1-илпропионат и 2,2,7,7-тетраметил-3-(нитроокси)азепан-1-илизобутират (соединения, обозначенные в настоящем описании как 8b₁, 8b₂ и 8b₃, соответственно); (iii) группа R₁, связанная с атомом углерода в положении 4 азепанового кольца, представляет собой группу-донор оксида азота -CH₂-ONO₂; и каждая из групп R₁, связанных с атомами углерода в положениях 3, 5 и 6 азепанового кольца, представляет собой Н, то есть 2,2,7,7-тетраметил-4-(нитрооксиметил)азепан-1-илацетат, 2,2,7,7-тетраметил-4-(нитрооксиметил)азепан-1-илпропионат и 2,2,7,7-тетраметил-4-(нитрооксиметил)азепан-1-илизобутират (соединения, обозначенные в настоящем описаний как 9a₁, 9а₂ и 9а₃, соответственно); (iv) группа R₁, связанная с атомом углерода в положении 4 азепанового кольца, представляет собой группу-донор оксида азота -ONO₂; и каждая из групп R₁, связанных с атомами углерода в положениях 3, 5 и 6 азепанового кольца, представляет собой Н, то есть 2,2,7,7-тетраметил-4-(нитроокси)азепан-1-илацетат, 2,2,7,7-тетраметил-4-(нитроокси)азепан-1-илпропионат и 2,2,7,7-тетраметил-4-(нитроокси)азепан-1-илизобутират (соединения, обозначенные в настоящем описании как 9b₁, 9b₂ и 9b₃, соответственно); (v) каждая из групп R₁, связанных с атомами углерода в положениях 3 и 4 азепанового кольца, представляет собой группу-донор оксида азота -CH₂-ONO₂; и каждая из групп R₁, связанных с атомами углерода в положениях 5 и 6 азепанового кольца, представляет собой Н, то есть 2,2,7,7-тетраметил-3,4-бис(нитрооксиметил)азепан-1-илацетат, 2,2,7,7-тетраметил-3,4-бис(нитрооксиметил)азепан-1-илпропионат и 2,2,7,7-тетраметил-3,4-бис(нитрооксиметил)азепан-1-илизобутират (соединения, обозначенные в настоящем описании как 10a₁, 10а₂ и 10а₃, соответственно); (vi) каждая из групп R₁, связанных с атомами углерода в положениях 3 и 4 азепанового кольца, представляет собой группу-донор оксида азота -ONO₂; и каждая из групп R₁, связанных с атомами углерода в положениях 5 и 6 азепанового кольца, представляет собой Н, то есть 2,2,7,7-тетраметил-3,4-бис(нитроокси)азепан-1-илацетат, 2,2,7,7-тетраметил-3,4-бис(нитроокси)азепан-1-илпропионат и 2,2,7,7-тетраметил-3,4-бис(нитроокси)азепан-1-илизобутират (соединения, обозначенные в настоящем описании как 10b₁, 10b₂ и 10b₃, соответственно); (vii) каждая из групп R₁, связанных с атомами углерода в положениях 3 и 5 азепанового кольца, представляет собой группу-донор оксида азота -CH₂-ONO₂; и каждая из групп R₁, связанных с атомами углерода в положениях 4 и 6 азепанового кольца, представляет собой Н, то есть 2,2,7,7-тетраметил-3,5-бис(нитрооксиметил)азепан-1-илацетат, 2,2,7,7-тетраметил-3,5-бис(нитрооксиметил)азепан-1-илпропионат и 2,2,7,7-тетраметил-3,5-бис(нитрооксиметил)азепан-1-илизобутират (соединения, обозначенные в настоящем описании как 11a₁, 11а₂ и 11а₃, соответственно); (viii) каждая из групп R₁, связанных с атомами углерода в положениях 3 и 5 азепанового кольца, представляет собой группу-донор оксида азота -ONO₂; и каждая из групп R₁, связанных с атомами углерода в положениях 4 и 6 азепанового кольца, представляет собой Н, то есть 2,2,7,7-тетраметил-3,5-бис(нитроокси)азепан-1-илацетат, 2,2,7,7-тетраметил-3,5-бис(нитроокси)азепан-1-илпропионат и 2,2,7,7-тетраметил-3,5-бис(нитроокси)азепан-1-илизобутират (соединения, обозначенные в настоящем описании как 11b₁, 11b₂ и 11b₃, соответственно); (ix) каждая из групп R₁, связанных с атомами углерода в положениях 3 и 6 азепанового кольца, представляет собой группу-донор оксида азота -CH₂-ONO₂; и каждая из групп R₁, связанных с атомами углерода в положениях 4 и 5 азепанового кольца, представляет собой Н, то есть 2,2,7,7-тетраметил-3,6-бис(нитрооксиметил)азепан-1-илацетат, 2,2,7,7-тетраметил-3,6-бис(нитрооксиметил)азепан-1-илпропионат и 2,2,7,7-тетраметил-3,6-бис(нитрооксиметил)азепан-1-илизобутират (соединения, обозначенные в настоящем описании как 12a₁, 12а₂ и 12а₃, соответственно); (х) каждая из групп R₁, связанных с атомами углерода в положениях 3 и 6 азепанового кольца, представляет собой группу-донор оксида азота -ONO₂; и каждая из групп R₁, связанных с атомами углерода в положениях 4 и 5 азепанового кольца, представляет собой Н, то есть 2,2,7,7-тетраметил-3,6-бис(нитроокси)азепан-1-илацетат, 2,2,7,7-тетраметил-3,6-бис(нитроокси)азепан-1-илпропионат и 2,2,7,7-т