Паразитицидные пероральные ветеринарные композиции, включающие системно действующие активные агенты, способы и применение этих композиций и способов

Паразитицидные пероральные ветеринарные композиции, включающие системно действующие активные агенты, способы и применение этих композиций и способов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

В настоящем изобретении предлагаются пероральные ветеринарные композиции, содержащие, по меньшей мере, один системно действующий агент для контроля эктопаразитов и/или эндопаразитов у животных; применение этих композиций для контроля эктопаразитов и/или эндопаразитов, и способы предотвращения или лечения паразитарных инфекций и инфестаций у животных.

Уровень техники

Животные, включая млекопитающих и птиц, часто восприимчивы к паразитарным инфестациям/инфекциям. Эти паразиты могут быть эктопаразитами или эндопаразитами. Одомашненные животные, такие как кошки и собаки, часто инфицируются одним или несколькими из следующих эктопаразитов:

- блохи (например, Ctenocephalides spp., такие как Ctenocephalides felis и т.п.);

- паразитиформные клещи (например, Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp., Haemaphysalis spp. и т.п.);

- акариформные клещи (например, Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., Cheyletiella spp. и т.п.);

- вши (например, Trichodectes spp., Felicola spp., Linognathus spp. и т.п.);

- москиты (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp. и т.п.); и

- мухи (Musca spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp. и т.п.).

Блохи являются проблемой, потому что они не только отрицательно воздействуют на здоровье животного или человека, но также вызывают большой психологический стресс. Более того, блохи также передают животным и людям патогенные агенты, такие как ленточный червь (Dipylidium caninum).

Подобным образом для физического и/или психологического здоровья животного или человека также вредны паразитиформные клещи. Однако наиболее серьезная проблема, связанная с паразитиформными клещами, заключается в том, что они являются переносчиками патогенных агентов, действующих как на людей, так и на животных. Основные болезни, которые могут передаваться клещами, включают боррелиоз (болезнь Лайма, вызываемая Borrelia burgdorferi), бабезиоз (или пироплазмоз, вызываемый Babesia spp.) и риккетсиозы (например, пятнистая лихорадка Скалистых гор). Паразитиформные клещи также выделяют токсины, которые вызывают воспаление или паралич хозяина. Иногда эти токсины могут быть фатальными для хозяина.

Животные и люди также страдают от эндопаразитических инфекций, вызванных паразитическими червями, классифицированным как цестоды (ленточные черви), нематоды (круглые черви) и трематоды (плоские черви или сосальщики). Эти паразиты вызывают разнообразные патологические состояния у домашних животных, включая собак, кошек, свиней, овец, лошадей, крупный рогатый скот и домашнюю птицу. Нематодные паразиты, которые встречаются в желудочно-кишечном тракте животных и человека, включают нематод из родов Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, трихинелл, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius, Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Cooperia, Oesophagostomum, Bunostomum, Strongylus, Cyathostomum, и Parascaris в числе прочих, а те, которые обнаруживаются в кровеносных сосудах или других тканях и органах включают Onchocerca, Dirofilaria, Wuchereria и дополнительные кишечные стадии Strongyloides, Toxocara и Trichinella. Терапевтические агенты вводят животным различными путями.

Эти пути включают, например, пероральный прием, местное нанесение или парентеральное введение. Конкретный путь, выбранный специалистом-практиком, зависит от таких факторов, как физико-химических свойства фармацевтического или терапевтического агента, от состояния хозяина и экономической характеристики. В определенных случаях, удобно и эффективно вводить ветеринарные лекарственные средства перорально путем помещения терапевтического агента в твердую или жидкую матрицу, которая подходит для пероральной доставки. Эти способы включают составы с доставкой лекарственного средства посредством жевания. Проблема, связанная с введением пероральных составов животным состоит в том, что терапевтический агент часто имеет неприятный вкус, запах или текстуру, которые заставляют животных отказываться от приема композиции. Это дополнительно усугубляется композициями, которые тяжело и трудно глотать.

Пероральные ветеринарные композиции в форме мягких жевательных композиций («мягкие жвачки»), или жевательные таблетки, которые имеют приятный вкус, обычно подходят для введения некоторым животным, конкретно, кошкам и собакам, и могут эффективно использоваться для дозированного введения ветеринарного лекарственного средства этим животным. Однако множество пероральных композиций, включающих активные агенты с резким или неприятным вкусом, не употребляются должным образом кошками и собаками. Кроме того, когда биодоступность активного агента из пероральной дозированной формы недостаточна или варьирует, то для обеспечения целевой эффективности может быть недостаточно требуемого воздействия на животное посредством активного ингредиента. Проблемы, подобные этим, часто приводят к низкой или недостаточно оптимальной эффективности и контролю за паразитами.

Жевательные дозированные формы для доставки лекарственного средства хорошо известны в области фармацевтической технологии. В области фармацевтической промышленности известно, что акт жевания повышает площадь поверхности доступного активного ингредиента и может повышать скорость всасывания пищеварительным трактом. Жевательные системы также являются предпочтительными, когда целесообразно сделать активный ингредиент доступным местно для областей рта или горла как для локальных эффектов, так и/или для системного всасывания. Кроме того, жевательные дозированные формы применяются для облегчения введения лекарственного средства педиатрическим и гериатрическим пациентам. Примеры жевательных дозированных форм можно найти в Патенте США No. 6387381; 4284652; 4327076; 4935243; 6270790; 6060078; 4609543; и 5753255, каждый и которых включен в данный документ ссылкой.

Вкусовая привлекательность и «вкусовые ощущения» являются важными характеристиками, которые рассматриваются при получении дозированной формы или матрицы для активного фармацевтического или лекарственного средства. К сожалению, большое количество лекарственных средств и других активных ингредиентов обладает резким или другим неприятным вкусом или неприемлемыми вкусовыми ощущениями из-за зернистости или мелоподобности соединения или благодаря и тому, и другому. Эти характеристики делают трудным включение таких ингредиентов при текущем состоянии уровня техники для жевательных дозированных форм, так как неприятный вкус и/или вкусовые ощущения делают менее вероятным соблюдение режима терапии пользователем. Пероральные ветеринарные дозированные формы, которые имеют непривлекательный вкус для животного, подвергаемого лечению, приводят к низкому потреблению лекарственного средства животным и к низкому уровню соблюдения режима терапии. Таким образом, существует необходимость в улучшении пероральных ветеринарных дозированных форм, которые имеют привлекательный вкус и хорошо потребляются животным, которое подвергается лечению.

Другая проблема, связанная с пероральными ветеринарными композициями, в частности, с мягкими жевательными композициями, заключается в том, что высвобождение и растворение активного агента из композиции после ее поглощения животным может быть вариабельным и неполным. Это приводит к вариабельности количества лекарственного средства, которое всасывается из пищеварительного тракта животного.

Патент США No. 7955632 (включен в данный документ ссылкой) описывает привлекательные на вкус съедобные мягкие жевательные носители лекарственного средства для доставки фармацевтически приемлемых активных ингредиентов животному и способы их получения.

US 2004/0037869 A1 и WO 2004/016252 от Cleverly et al. (включены в данный документ ссылкой) описывают неживотный продукт, содержащий ветеринарные составы, включающие жевательные ветеринарные составы и таблетки, которые содержат, по меньшей мере, один фармацевтический активный агент и не содержат животных продуктов.

US 2004/0151759 A1 и WO 2005/062782 от Cleverly et al. (включены в данный документ ссылкой) описывают неживотный продукт, содержащий ветеринарные составы, включающие а) по меньшей мере, один нодулинспорамид или производное нодулиспоровой кислоты; или b) комбинацию, включающую i) по меньшей мере, одно производного авермектина или милбемицина; и ii) по меньшей мере, один из числа празиквантела или пирантела.

WO 2009/02451 А2 и US 2011/0059988 от Heckeroth et al. описывают различные паразитицидные композиции, включающие изоксазолиновые активные агенты для контроля за паразитами животных. Композиции включают композиции для перорального введения.

Традиционно в ветеринарных составах привлекательный вкус получали путем включения в состав животных субпродуктов или ароматиаторов, выделенных из животных источников. Например, стандартно включать в жвачки для собак вспомогательные вещества, такие как куриный порошок, печеночный порошок, продукты, выделенные из говядины, ветчины, рыбы или из кожевенного сырья, что делает жвачку приятной и привлекательной для собаки. См., например, Патент США 6086940; Патент США 6093441; Патент США 6159516; Патент США 6110521; Патент США 5827565; Патент США 6093427, каждый от Axelrod et at. (все включены в данный документ ссылкой).

Безотносительно композиций, включающих паразитицидные активные агенты, которые описаны в документах выше, существует потребность в получении привлекательных на вкус пероральных ветеринарных композиций, которые хорошо потребляются животными, подвергаемыми лечению, и потребность в способах с повышенным периодом эффективности, биодоступности и спектром зоны действия для зашиты животных против эндопаразитов и/или эктопаразитов. Оптимальные композиции должны быть приятными на вкус и должны хорошо потребляться животными, обеспечивать хорошую пероральную биодоступность, быть эффективными против внешних и/или внутренних паразитов, обладать быстрым началом действия, обладать продолжительным сроком активности и быть безопасными для животных реципиентов и/или для самих людей. Данное изобретение удовлетворяет данную потребность.

Включение ссылкой

Любые вышеупомянутые заявки и все документы, процитированные в них или в ходе их рассмотрения («документы, процитированные в заявке») и все документы или ссылки в документах, процитированных в заявке, и все документы, процитированные или упоминаемые в данном документе («документы процитированные в данном документе»), и все документы процитированные или упомянутые в документах, процитированных в данном документе, вместе с какими-либо инструкциями производителя, описаниями, техническими описаниями изделия и технологическими картами для любых продуктов, упомянутых в данном документе, или в любом документе включенном ссылкой в данный документ, настоящим включены в данный документ ссылкой, и могут быть использованы при практическом осуществлении изобретения.

Цитирование или указание любого документа в данной заявке не является признанием того, что такой документ доступен в качестве предшествующего уровня техники в настоящем изобретении.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к мягким жевательным ветеринарным композициям, включающим, по меньшей мере, один системно действующий паразитицидный активный агент, и относится к применению таких композиций для контроля за внешними и/или внутренними паразитами в теплокровных животных и птицах или на них. Согласно данному изобретению неожиданно было открыто, что эти пероральные композиции обеспечивают исключительно высокую биодоступность активного агента, приводя к уровню в плазме, достаточному для обеспечения отличной защиты против паразитов в течение продолжительного периода времени, в отличие от известных пероральных ветеринарных композиций. Пероральные композиции по изобретению имеют исключительно привлекательный вкус и обеспечивают целевые профили безопасности для теплокровных животных и птиц, обеспечивая при этом отличную защиту против паразитов. Кроме того, было открыто, что одиночное введение композиций по изобретению обеспечивает мощную активность против одного или нескольких эктопаразитов и/или эндопаразитов с быстрым началом действия и одновременно обеспечивает продолжительный период эффективности.

В некоторых воплощениях ветеринарные композиции по изобретению предпочтительно представлены в форме мягких жевательных составов, которые обладают привлекательным вкусом для животных, включающих кошек и собак. В другом воплощении пероральные ветеринарные композиции изобретения представлены в форме жевательной таблетки.

Изобретение охватывает применения мягких жевательных ветеринарных композиций для лечения и/или профилактики паразитарных инфекций и инфестаций животных (либо диких, либо домашних), включая сельскохозяйственных животных и животных-компаньонов, с целью очистки этих хозяев паразитов, обычно встречающихся у таких животных. Животные, которые могут получать пользу от пероральных композиций по изобретению, включают, в частности, среди прочих кошек, собак, лошадей, кур, овец, коз, свиней и крупный рогатый скот.

В изобретении также предлагаются способы лечения и/или предотвращения паразитарных инфекций и инфестаций животных, включающие введение животному эффективного количества композиции по изобретению, включающей, по меньшей мере, один системно действующий паразитицид. Неожиданно было обнаружено, что композиции и составы по изобретению, описанные в данном документе, демонстрируют превосходный широкий спектр эффективности против вредных эктопаразитов и/или эндопаразитов более быстро и в течение более продолжительного срока по сравнению с пероральными ветеринарными композициями, известными в данной области.

В одном воплощении в изобретении предлагаются мягкие жевательные ветеринарные композиции, включающие эффективные количества a) (i) по меньшей мере, одного изоксазолинового активного агента; или

(ii), по меньшей мере, одного системно действующего активного агента, который активен в отношении внутренних паразитов, где системно действующий активный агент, который активен в отношении внутренних паразитов представляет собой один или несколько макроциклических лактонов, один или несколько бензимидазолов, левамизол, пирантел, морантел, празиквантел, клозантел, клорсулон, один или несколько аминоацетонитрильных активных агентов, либо один или несколько арилоазол-2-ил цианоэтиламино активных агентов или их комбинации; или

(iii) комбинации, по меньшей мере, одного изоксазолинового активного агента формулы (I) и, по меньшей мере, одного системно действующего активного агента, где системно действующий активный агент представляет собой один или несколько макроциклических лактонов, одно или несколько соединений спинозинов, одно или несколько соединений спинозоидов, один или несколько бензимидазолов, левамизол, пирантел, морантел, празиквантел, клозантел, клорсулон, один или несколько аминоацетонитрильных активных агентов, один или несколько регуляторов роста насекомых, один или несколько неоникотиноидов или один или несколько арилоазол-2-ил цианоэтиламино-активных агентов, или их комбинаций; и b) фармацевтически приемлемого носителя.

В одном воплощении, изоксазолиновый активный агент имеет формулу (I) ниже, где переменные А¹, А², А³, А⁴, А⁵, А⁶, В¹, В², В³, R¹, R², R⁴, R⁵, W и n определяются в данном документе:

В другом воплощении композиции по изобретению включают изоксазолиновое соединение формулы (II), (III) или (IV), описанное в данном документе.

В одном воплощении в изобретении предлагаются мягкие жевательные композиции, включающие изоксазолиновый активный агент формулы (I), где W представляет собой О, R¹ представляет собой CF₃, В² представляет собой СН, В¹ представляет собой С-Cl, В представляет собой C-CF₃, каждый из А¹, А², А³, А⁴, А⁵ и А⁶ представляет собой СН; R⁴ представляет собой H и R⁵ представляет собой -CH₂C(O)NHCH₂CF₃. В некоторых воплощениях мягкие жевательные ветеринарные композиции и способы включают 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамид (соединение А) в качестве изоксазолинового активного агента.

В еще одном воплощении изобретения композиции включают изоксазолиновое соединение В или соединение 1.001-1.025 или соединение 2.001-2.018, описанные ниже.

В другом воплощении, композиции по изобретению включают, по меньшей мере, один изоксазолиновый активный агент в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными агентами. В одном воплощении, композиция может включать, по меньшей мере, один изоксазолиновый активный агент в комбинации, по меньшей мере, с одним активным агентом-макроциклическим лактоном, включающим, в частности, соединение авермектина или милбемицина. В некоторых воплощениях, авермектиновый или милбемициновый активный агент представляет собой эприномектин, ивермектин, селамектин, абамектин, эмамектин, латидектин, лепимектин, милбемектин, милбемицин D, милбемицин оксим, или моксидектин или их комбинацию.

В одном воплощении, мягкие жевательные композиции по изобретению включают один или несколько наполнителей, один или несколько ароматизаторов, одно или несколько связующих агентов, один или несколько растворителей, одно или несколько поверхностно-активных веществ, один или несколько увлажнителей и необязательно антиоксидант или консервант.

Эта задача изобретения не охвачена каким-либо ранее известным продуктом, способом получения продукта или способом применения продукта, так что Заявители оговаривают за собой право и, таким образом, заявляют об отказе упоминания в формуле изобретения любых ранее известных продуктов, способов или методов. Далее следует отметить, что изобретение не предназначено для того, чтобы охватить в рамках изобретения любой продукт, способ или получение продукта или способ применения продукта, которые не удовлетворяют требованиям письменного описания и требованиям возможности осуществления согласно USPTO (35 U.S.С. §112, первый абзац) или EPO (83 статья ЕРС), так что Заявители оговаривают за собой право и таким образом заявляют об отказе упоминания в формуле изобретения любых ранее известного продукта, способа получения данного продукта или способа применения данного продукта.

Эти и другие воплощения представлены в подробном описании ниже или являются очевидными из него и охвачены им.

Краткое описание чертежей

Следующее подробное описание, данное в качестве примера, но не предназначенное для ограничения изобретения исключительно конкретными описанными воплощениями, может быть лучше понято в сочетании со следующими чертежами, в которых:

Фигура 1 представляет собой график, демонстрирующий среднее растворение 2 граммов мягких жевательных композиций по изобретению, содержащих около 2,3% (масс./масс.) соединения А, которые хранили при 25° и 60% относительной влажности (RH).

Фигура 2 представляет собой график, демонстрирующий среднее растворение 2 граммов мягких жевательных композиций по изобретению, содержащих около 2,3% (масс./масс.) соединения А, которые хранили при 40° и 75% относительной влажности (RH).

Фигура 3 представляет собой график, демонстрирующий среднее растворение 4 граммов мягких жевательных композиций по изобретению, содержащих около 2,3% (масс./масс.) соединения А, которые хранили при 25° и 60% относительной влажности (RH).

Фигура 4 представляет собой график, демонстрирующий среднее растворение 4 граммов мягких жевательных композиций по изобретению, содержащих около 2,3% (масс./масс.) соединения А, которые хранили при 40° и 75% относительной влажности (RH).

Фигура 5 демонстрирует концентрацию соединения А в плазме собак с течением времени после введения мягких жевательных композиций в дозах 20 мг/кг и 40 мг/кг по сравнению с введением соединения А в растворе на основе полиэтиленгликоля/спирта.

Подробное описание

В настоящем изобретении предлагаются новые и патентоспособные пероральные ветеринарные композиции, включающие, по меньшей мере, один системно действующий паразитицид совместно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

В одном воплощении изобретения ветеринарные композиции представлены в форме мягкой жевательной композиции. В другом воплощении изобретения, пероральные ветеринарные композиции представлены в форме жевательной таблетки. Каждая из композиций по изобретению имеет привлекательный вкус для животного и обеспечивает легкое введение композиции животному. Эти композиции обеспечивают неожиданно эффективную защиту животных против паразитов в течение продолжительного периода времени, обеспечивая при этом быстрое начало действия. Неожиданно было обнаружено, что композиции по изобретению обладают исключительно высокой биодоступностью с быстрым всасыванием активного агента в кровоток животного. Исключительная биодоступность композиций является результатом комбинации неактивных компонентов композиций вместе со свойствами активного агента. В одном воплощении изобретения исключительно высокая биодоступность изоксазолинового активного ингредиента из пероральных ветеринарных композиций, наряду со свойственным периодом полужизни активного агента в организме и его эффективностью, обеспечивают беспримерную продолжительную эффективность пероральной дозированной формы против эктопаразитов. Данный эффект является достаточно удивительным и неожиданным.

Также предлагаются способы лечения и/или профилактики паразитарных инфекций и инфестаций животных, включающие введение животному эффективного количества пероральной ветеринарной композиции по изобретению. В изобретении также предлагаются применения патентоспособных композиций в лечении и/или профилактике паразитарных инфекций и инфестаций в производстве лекарственного средства для лечения и/или профилактики паразитных инфекций и/или инфестаций животных.

Пероральные ветеринарные композиции по изобретению включают, в частности, мягкие жевательные композиции и жевательные таблетированные композиции. Изобретение также включает, по меньшей мере, следующие признаки:

(a) пероральные ветеринарные композиции с привлекательным вкусом, включающие мягкие жевательные и жевательные таблетированные композиции, которые обеспечивают превосходную эффективность против паразитов, содержат эффективное количество, по меньшей мере, одного изоксазолинового активного агента вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;

(b) пероральные ветеринарные композиции с привлекательным вкусом, которые содержат эффективное количество, по меньшей мере, одного изоксазолинового активного агента формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), которые обеспечивают неожиданно высокую концентрацию в плазме и биодоступность изоксазолинового активного агента;

(c) пероральные ветеринарные композиции с привлекательным вкусом, которые демонстрируют превосходную быстродействующую эффективность, которые содержат эффективное количество, по меньшей мере, одного изоксазолинового соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), описанного в данном документе, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;

(d) пероральные ветеринарные композиции с привлекательным вкусом, которые демонстрируют превосходную быстродействующую и продолжительную эффективность, которые содержат эффективное количество, по меньшей мере, одного изоксазолинового соединения А, соединения В, соединения 1.001-1.025 или соединения 2.001-2.018, описанного в данном документе, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;

(e) пероральные ветеринарные композиции с привлекательным вкусом, которые содержат эффективное количество, по меньшей мере, одного изоксазолинового активного агента в комбинации, по меньшей мере, с одним или несколькими макроциклическими лактонами, одним или несколькими соединениями спинозина, одним или несколькими соединениями спинозоида, бензимидазолом, левамизолом, пирантелом, морантелом, празиквантелом, клозантелом, клорсулоном, одним или несколькими аминоацетонитрильными активными агентами, одним или несколькими регуляторами роста насекомых, одним или несколькими неоникотиноидами, одним или несколькими арилпиразолами или одним или несколькими арилоазол-2-ил цианометильными активными агентами или с их комбинацией, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;

(f) пероральные ветеринарные композиции с привлекательным вкусом, которые демонстрируют превосходное быстродействие и продолжительную эффективность, которые включают эффективное количество, по меньшей мере, одного изоксалинового соединения А, и В, соединения 1.001-1.025 или соединения 2.001-2.018, описанного в данном документе, в комбинации с одним или несколькими макроциклическими лактоновыми активными агентами, описанными в данном документе, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;

(g) пероральные ветеринарные композиции с привлекательным вкусом, включающие мягкие жевательные и жевательные таблетированные композиции, включающие эффективное количество, по меньшей мере, одного системно действующего паразитицида, который активен против внутренних паразитов, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

(h) пероральные ветеринарные композиции с привлекательным вкусом, включающие мягкие жевательные и жевательные таблетированные композиции, включающие эффективное количество, по меньшей мере, одного системно действующего паразитицида, который активен против внутренних паразитов, выбранного из группы, состоящей из одного или нескольких макроциклических лактонов, бензимидазола, лавамизола, пирантела, морантела, празиквантела, клозантела, клорсулона, одного или нескольких аминоацетонитрильных активных агентов, и одного или нескольких арилоазол-2-ил цианоэтиламино активных агентов или их комбинации;

(i) жевательная пероральная композиция, включающая изоксазолиновый активный агент формулы (I), (II), (III) или формулы (IV) для применения в лечении или профилактике паразитной инфекции или заражения животного;

(j) жевательная пероральная композиция, включающая эффективное количество, по меньшей мере, одного системно действующего активного агента, который активен против внутренних паразитов, выбранного из группы, состоящей из одного или нескольких макроциклических лактонов, одного или нескольких бензимидазолов, левамизола, пирантела, морантела, празиквантела, клозантела, клорсулона, одного или нескольких аминоацетонитрильных активных агентов, и одного или нескольких арилоазол-2-ил цианоэтиламино активных агентов или их комбинации, для применения лечении или профилактике паразитной инфекции или заражения животного;

(k) способы лечения и/или предотвращения паразитарных инфекций и инфестаций животного, включающие введение эффективного количества пероральной ветеринарной композиции по изобретению, включающей, по меньшей мере, одно изоксазолиновое соединение вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;

(l) способы лечения и/или предотвращения паразитарных инфекций и инфестаций у животных, включающие введение эффективного количества пероральной ветеринарной композиции по изобретению, включающей, по меньшей мере, один изоксазолин формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), отдельно или в комбинации с одним или несколькими макроциклическими лактонами, одним или несколькими соединениями спинозина, одним или несколькими соединениями спинозиноида, бензимидазолом, левамизолом, пирантелом, морантелом, празиквантелом, клозантелом, клорсулоном, одним или несколькими аминоацетонитрильными активными агентами, одним или несколькими регуляторами роста насекомых, одним или несколькими неоникотиноидами, одним или несколькими арилпиразолами или одним или несколькими арилоазол-2-ил цианометильными активными агентами или их комбинацией, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;

(m) способы лечения и/или предотвращения паразитарных инфекций и инфестаций у животного, включающие введение эффективного количества пероральной ветеринарной композиции по изобретению, включающей, по меньшей мере, одно изоксазолиновое соединение А, соединение В, соединение 1.001-1.025 или соединение 2.001-2.018, описанное в данном документе, в комбинации с одним или несколькими макроциклическими лактоновыми активными агентами, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;

(n) способы лечения и/или предотвращения паразитных инфекций и заражения у животного, включающие введение эффективного количества пероральной ветеринарной композиции по изобретению, включающей, по меньшей мере, одно изоксазолиновое соединение А, соединение В, соединение 1.001-1.025 или соединение 2.001-2.018, индивидуально или в комбинации с одним или несколькими макроциклическими лактонами, одним или несколькими соединениями спинозина, одним или несколькими соединениями спинозоида, бензимидазолом, левамизолом, пирантелом, морантелом, празиквантелом, клозантелом, клорсулоном, одним или несколькими аминоацетонитрильными активными агентами, одним или несколькими регуляторами роста насекомых, одним или несколькими неоникотиноидами, одним или несколькими арилпиразолами или с одним или несколькими арилоазол-2-ил цианометильными активными агентами или с их комбинацией, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;

(o) способы лечения и/или предотвращения паразитных инфекций и заражения у животного, включающие введение эффективного количества пероральной ветеринарной композиции, включающей мягкие жевательные и жевательные таблетированные композиции, которые содержат эффективное количество, по меньшей мере, одного системно действующего паразитицидного активного агента, который активен против внутренних паразитов, выбранного из группы, состоящей из одного или нескольких макроциклических лактонов, одного или нескольких бензимидазолов, левамизола, пирантела, морантела, празиквантела, клозантела, клорсулона, одного или нескольких аминоацетонитрильных активных агентов, и одного или нескольких арилоазол-2-ил цианоэтиламино активных агентов или их комбинации;

(p) применение пероральных ветеринарных композиций по изобретению, включающих, по меньшей мере, изоксазолиновое соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), индивидуально или в комбинации с одним или несколькими макроциклическими лактонами, одним или несколькими соединениями спинозина, одним или несколькими соединениями спинозоида, бензимидазолом, левамизолом, пирантелом, морантелом, празиквантелом, клозантелом, клорсулоном, одним или несколькими аминоацетонитрильными активными агентами, одним или несколькими регуляторами роста насекомых, одним или несколькими неоникотиноидами, одним или несколькими арилпиразолами или одним или несколькими арилоазол-2-ил цианометильными активными агентами или их комбинацией, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем в предотвращении или лечении животных от паразитов;

(q) применение пероральных ветеринарных композиций по изобретению, включающих, по меньшей мере, одно из числа соединения А, соединения В, соединения 1.001-1.025 или соединения 2.001-2.018, индивидуально или в комбинации с одним или несколькими макроциклическими лактонами, одним или несколькими соединениями спинозина, одним или несколькими соединениями спинозоида, бензимидазолом, левамизолом, пирантелом, морантелом, празиквантелом, клозантелом, клорсулоном, одним или несколькими аминоацетонитрильными активными агентами, одним или несколькими регуляторами роста насекомых, одним или несколькими неоникотиноидами, одним или несколькими арилпиразолами или одним или несколькими арилоазол-2-ил цианометильными активными агентами или их комбинацией, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем в лечении и/или предотвращении паразитного заражения и инфекции у животного;

(r) применение изоксазолинового активного агента формулы (I), (II), (III) или (IV) в препарате жевательной ветеринарной композиции для лечения паразитной инфекции или заражения у животного;

(s) применение пероральных ветеринарных композиций по изобретению, включающих, по меньшей мере, один системно действующий активный агент, который активен против внутренних паразитов, выбранного из группы, состоящей из одного или нескольких макроциклических лактонов, одного или нескольких бензимидазолов, левамизола, пирантела, морантела, празиквантела, клозантела, клорсулона, одного или нескольких аминоацетонитрильных активных агентов, и одного или нескольких арилоазол-2-ил цианоэтиламино активных агентов или их комбинации, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем в лечении и/или предотвращении паразитной инфекции у животного; или их комбинация и

(t) применение, по меньшей мере, одного системно активного паразитицидного агента, который активен против внутренних паразитов, выбранного из группы, состоящей из одного или нескольких макроциклических лактонов, одного или нескольких бензимидазолов, левамизола, пирантела, морантела, празиквантела, клозантела, клорсулона, одного или нескольких аминоацетонитрильных активных агентов, и одного или нескольких арилоазол-2-ил цианоэтиламино активных агентов или их комбинации, в препарате жевательной ветеринарной композиции для лечения паразитной инфекции или заражения у животного.

В данном описании и в формуле изобретения такие термины, как «заключать в себе», «заключающий в себе», «содержащий» и «имеющий» и тому подобные, могут иметь значения, предписанные им в Патентном законе США, и могут означать «включает (includes))) «включающий (including))) и тому подобные; «состоящий по существу из» или «состоит по существу» также имеет значение, предписанное в патентном законе, и термин допускает изменения, дающие возможность присутствия более чем перечислено, но исключает воплощения известного уровня техники.

Определения

Термины, используемые в данном документе, будут иметь их распространенное значение, принятое в данной области до тех пор, пока не определено иначе. Органические компоненты, упомянутые в определениях переменных формулы (I), подобно термину галоген, представляют собой общие термины для индивидуальных перечней индивидуальных представителей группы. Префикс C_n-C_m указывает в каждом случае возможное количество атомов углерода в группе.

Термин «животное» используется в данном документе для включения млекопитающих, птиц и рыб, а также включает позвоночных животных. Животные включают, в частности, кошек, собак, крупный рогатый скот, кур, индеек, оленей, коз, лошадей, лам, свиней, овец, яков, грызунов и птиц. Он также включает индивидуальное животное во всех стадиях развития, включая стадии эмбриона и плода. В некоторых воплощениях, животное не является человеком.

Выражение «эффективное количество» при использовании в данном документе означает концентрацию активного агента в композиции, достаточную для вызова целевого биологического ответа на паразит(ы)-мишени после введения композиции животному согласно измерениям с помощью способов, известных в данной области и/или описанных в примерах данного документа. В некоторых воплощениях, «эффективное количество» активного агента в композиции будет обеспечивать эффективность, по меньшей мере, 70% против паразита-мишени по сравнению с необработанным контролем. В других воплощениях, «эффективное количество» активного агента будет обеспечивать эффективность, по меньшей мере, 80%, или, по меньшей мере, 85% по сравнению с необработанными контролями. Более часто, «эффективное количество» активного агента будет обеспечивать эффективность, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 93%, по меньшей мере, 95% или, по меньшей мере, 97% против паразита-мишени. В некоторых воплощениях, включающих предотвращение Dirofilaria immitis, термин «эффективное количество» может обеспечивать эффективность не менее 100%.

При использовании в данном документе понятно, что термины «системно действующий» или «системно активный» означа