Диагностика инфекционного заболевания дыхательных путей с использованием образцов крови

Диагностика инфекционного заболевания дыхательных путей с использованием образцов крови

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к способу диагностики респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией, способу выбора пациентов с респираторной инфекцией для приема антибиотика, а также способу определения времени прекращения введения антибиотика пациенту с респираторной инфекцией, принимающему антибиотик. Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу лечения респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией.

Уровень техники

Респираторная инфекция является заболеванием, часто встречающимся в медицинских учреждениях. Существуют два типа респираторной инфекции, а именно, респираторная инфекция, вызванная вирусной инфекцией, и респираторная инфекция, вызванная бактериальной инфекцией. Антибиотики не действуют на вирусную респираторную инфекцию. В принципе, перед введением антибиотиков сначала идентифицируют микроорганизм, являющийся причиной заболевания, а затем подбирают для него антибиотик в зависимости от чувствительности микроорганизма, являющегося причиной заболевания, к лекарственным средствам, и так далее. Однако, поскольку поиски такого микроорганизма, являющегося причиной заболевания, при помощи гемокультуры или исследования мокроты занимают много времени, на самом деле лечение с использованием антибиотиков в большинстве случаев начинают до определения патогена. Более того, поскольку определение чувствительности бактерий при таком использовании гемокультуры или исследовании мокроты не всегда бывает на высоте, то даже в случае отрицательных результатов нельзя исключать бактериальную инфекцию. Таким образом, антибиотики используют даже для пациентов с респираторной инфекцией при подозрении на бактериальную инфекцию. Однако введение антибиотиков пациентам, которые в них не нуждаются, способствует росту числа бактерий с лекарственной устойчивостью (не патентная литература 1).

Для правильного применения антибиотиков необходимо, чтобы наличие или отсутствие бактериальной инфекции в случае респираторной инфекции можно было быстро и точно диагностировать в клиниках. Была изучена возможность применения прокальцитонина в качестве такого диагностического маркера. Сообщалось, что, когда лечение инфекции нижних дыхательных путей или пневмонии проводят антибиотиками, использование в качестве индикатора концентрации прокальцитонина в крови позволяет снизить количество применяемых антибиотиков (не патентная литература 2 и не патентная литература 3).

Прокальцитонин также был использован как диагностический маркер сепсиса. В этом случае прокальцитонин используют как индикатор, например, если концентрация прокальцитонина в крови составляет 0,5 нг/мл или выше, считают, что у субъекта сепсис, а если концентрация прокальцитонина составляет 2,0 нг/мл или выше, считают, что у субъекта тяжелый сепсис. С другой стороны, если прокальцитонин используют в качестве маркера для инфекции нижних дыхательных путей или пневмонии, должно быть обнаружено изменение концентрации в крови прокальцитонина в диапазоне от 0,1 до 0,5 нг/мл, и таким образом, существует ограничение, заключающееся в использовании только высокочувствительного метода анализа. Кроме того, также сообщалось, что, поскольку прокальцитонин постоянно присутствует в крови, концентрация прокальцитонина в крови снижается относительно медленно даже в том случае, когда лечение было успешным (патентная литература 1). Считают, что вследствие длительного периода полураспада прокальцитонина в крови изменение концентрации обнаруживать сложно.

В качестве нового маркера сепсиса, который превосходит прокальцитонин, изучали возможность использования sCD14-ST (растворимая форма антигена CD14; альтернативное название: пресепсин). Сообщалось, что даже если sCD14-ST использовали для сравнения пациента с сепсисом и пациента с синдромом системного воспалительного ответа (SIRS), который трудно отличить от сепсиса, то его высокий уровень был показан в крови у пациента с сепсисом. Таким образом, был сделан вывод, что sCD14-ST может быть эффективен в качестве диагностического маркера сепсиса (не патентная литература 4 и не патентная литература 2).

Кроме того, также сообщалось, что sCD14-ST продуцируется в процессе, когда клетки обволакивают и переваривают чужеродные микроорганизмы или вещества, и что повышение концентрации sCD14-СТ в синовиальной жидкости может быть обнаружено при заболевании, которое включает фагоцитоз, сопровождаемый аутоиммунной реакцией, или инфекцию в местных зонах, например, артрит (патентная литература 3).

Список литературы

Патентная литература

Патентная литература 1: Международная публикация WO 2008/104321

Патентная литература 2: Международная публикация WO 2005/108429

Патентная литература 3: Международная публикация WO 2009/142303

Не патентная литература

Не патентная литература 1: Ball et al., Journal of Antimicrobial Chemotherapy 49: 31-40, 2002.

Не патентная литература 2: Christ-Crain et al., The Lancet 363: 600-607, 2004.

Не патентная литература 3: Christ-Crain et al., Am J Respire CritCare Med 174: 84-93, 2006.

Не патентная литература 4: Yaegashi et al., Journal of Infection and Chemotherapy 11: 234-238, 2005.

Сущность изобретения

Техническая проблема

Объектом настоящего изобретения является способ правильного выбора пациентов с респираторной инфекцией, которым следует вводить антибиотик, и способу регулирования периода введения антибиотика. То есть, настоящее изобретение направлено на достижение цели, заключающейся в правильном применении антибиотиков при респираторной инфекции. В частности, настоящее изобретение относится к способу диагностики респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией, способу выбора пациентов с респираторной инфекцией для приема антибиотика, а также способу определения времени прекращения введения антибиотика пациенту с респираторной инфекцией, принимающему антибиотик. Для достижения этих целей было желательно разработать новый маркер, используемый для правильного выбора респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией. Кроме того, было также желательно разработать чувствительный маркер, концентрация которого быстро уменьшается при уменьшении и/или исчезновении бактериальной инфекции в дыхательных органах. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией.

Решение проблемы

Автор настоящего изобретения обнаружил, что становится возможным правильно выбирать пациентов с респираторной инфекцией, которым следует вводить антибиотик, а также регулировать период введения антибиотика при использовании измеренного уровня sCD14-ST в крови в качестве индикатора, что явилось сущностью настоящего изобретения.

Более конкретно, настоящее изобретение включает следующие отличительные признаки.

Настоящее изобретение относится к следующим способам диагностики респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией:

(1-1) Способ диагностики респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией, включающий измерение sCD14-ST в образце крови, полученном от субъекта.

(1-2) Способ диагностики респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией, включающий следующие стадии:

1) измерение sCD14-ST в образце крови, полученном от субъекта; и

2) определение того, имеется ли у субъекта респираторная инфекция, связанная с бактериальной инфекцией, путем использования измеренного уровня sCD14-ST в образце в качестве индикатора.

(1-3) Способ диагностики респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией, включающий следующие стадии:

1) измерение sCD14-ST в образце крови, полученном от субъекта;

2) сравнение измеренного уровня sCD14-ST в образце с нормальным уровнем; и

3) определение того, является ли измеренный уровень в образце более высоким, чем нормальный уровень.

(1-4) Способ по вышеуказанному абзацу (1-3), в котором в качестве нормального уровня используют среднее значение измеренных уровней sCD14-ST в образцах крови от здоровых субъектов + 2SD.

(1-5) Способ диагностики респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией, включающий стадию:

1) измерения sCD14-ST в образце крови, полученном от субъекта.

(1-6) Способ диагностики по вышеуказанному абзацу (1-5), дополнительно включающий следующую стадию:

2) сравнение измеренного уровня sCD14-ST в образце крови с нормальным уровнем.

(1-7) Способ диагностики по вышеуказанному абзацу (1-6), дополнительно включающий следующую стадию:

3) определение того, является ли измеренный уровень более высоким, чем нормальный уровень.

(1-8) Способ по любому из вышеуказанных абзацев (1-1)-(1-7), в котором респираторная инфекция, связанная с бактериальной инфекцией, представляет собой инфекцию нижних дыхательных путей или пневмонию.

(1-9) Способ по любому из вышеуказанных абзацев (1-1)-(1-8), в котором возможна дифференциальная диагностика респираторной инфекции, вызванной вирусной инфекцией.

(1-10) Способ по любому из вышеуказанных абзацев (1-1)-(1-9), в котором, в дополнение к измерению sCD14-ST в образце крови, полученном от субъекта, проводят тест по меньшей мере на один вид микроорганизма, являющегося причиной заболевания.

(1-11) Способ по вышеуказанному абзацу (1-10), в котором тест на микроорганизм, являющийся причиной заболевания, представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из анализа окрашенного мазка, теста на антигены вируса гриппа, аденовируса, легионеллы, хламидий, микоплазмы, аспергилла, кандиды, криптококка, цитомегаловируса или пневмококка, а также анализа гемокультуры, мокроты или жидкости бронхоальвеолярного лаважа.

(1-12) Маркер респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией, включающий sCD14-ST.

(1-13) Маркер по вышеуказанному абзацу (1-12), дополнительно включающий по меньшей мере один маркер, выбранный из группы, состоящей из маркеров воспаления, включая TNF-α, лактатдегидрогеназу, сиаловую кислоту, IL-1β, IL-6 и IL-10, маркеров, связанных с тромбозом и гемостазом, включая активированное частичное тромбопластиновое время, количество тромбоцитов, фибриноген, отдельные диагностические критерии для ДВС (DIC), белок C, D-димер, комплекс тромбин-антитромбин III и протромбиновый фрагмент F1+2, маркеров инфекции, включая прокальцитонин (PCT), C-реактивный белок (CRP), азот мочевины крови, число белых кровяных клеток, эндотоксин, адреномедуллин, проадреномедуллин, MR-proADM, натрийуретический пептид В-типа, триггерные рецепторы, экспрессируемые на миелоидных клетках-1, и HMGB1, маркеров стресса, включая кортизон и копептин, а также маркеров для интерстициальной пневмонии, включая KL-6, SP-A, SP-D и MCP-1.

(1-14) Способ диагностики респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией, в котором в образце крови, полученном от субъекта, измеряют sCD14-ST и по меньшей мере один биомаркер, отличный от sCD14-ST.

(1-15) Способ по вышеуказанному абзацу (1-14), в котором биомаркер, отличный от sCD14-ST, представляет собой по меньшей мере один маркер, указанный в вышеприведенном абзаце (1-13).

Настоящее изобретение относится к следующим способам выбора пациентов с респираторной инфекцией для приема антибиотика:

(2-1) Способ выбора пациентов с респираторной инфекцией для приема антибиотика, включающий: измерение sCD14-ST в образцах крови, полученных от пациентов.

(2-2) Способ выбора пациентов c респираторной инфекцией для приема антибиотика, включающий следующие стадии:

1) измерение sCD14-ST в образцах крови, полученных от пациентов; и

2) определение того, имеется ли у пациентов респираторная инфекция, связанная с бактериальной инфекцией, путем использования измеренных уровней sCD14-ST в образцах в качестве индикатора.

(2-3) Способ выбора пациентов c респираторной инфекцией для приема антибиотика, включающий следующие стадии:

1) измерение sCD14-ST в образцах крови, полученных от пациентов;

2) сравнение измеренных уровней sCD14-ST в образцах с нормальным уровнем; и

3) определение того, являются ли измеренные уровни в образцах более высокими, чем нормальный уровень.

(2-4) Способ по вышеуказанному абзацу (2-3), в котором в качестве нормального уровня используют среднее значение измеренных уровней sCD14-ST в образцах крови от здоровых субъектов + 2SD.

(2-5) Способ по любому из вышеуказанных абзацев (2-1)-(2-4), в котором респираторная инфекция представляет собой инфекцию нижних дыхательных путей или пневмонию.

Настоящее изобретение относится к следующим способам определения времени для прекращения введения антибиотика пациенту с респираторной инфекцией, принимающему антибиотик.

(3-1) Способ определения времени для прекращения введения антибиотика пациенту с респираторной инфекцией, принимающему антибиотик, в котором измеренный уровень sCD14-ST в образце крови, полученном от пациента, используют в качестве индикатора.

(3-2) Способ определения времени для прекращения введения антибиотика пациенту с респираторной инфекцией, принимающему антибиотик, включающий следующие стадии:

1) измерение sCD14-ST в образце крови, полученном от пациента;

2) сравнение измеренного уровня sCD14-ST в образце с заданным эталонным уровнем; и

3) если измеренный уровень в образце ниже, чем заданный эталонный уровень, принятие решения о прекращении введения антибиотика.

(3-3) Способ по вышеуказанному абзацу (3-2), в котором в качестве заданного эталонного уровня используют среднее значение измеренных уровней sCD14-ST в образцах крови от здоровых субъектов + SD.

(3-4) Способ выбора пациентов, которым будет прекращено введение антибиотика, из пациентов с респираторной инфекцией, принимающих антибиотик, путем использования измеренных уровней sCD14-ST в образцах крови, полученных от пациентов, в качестве индикаторов.

(3-5) Способ выбора пациентов, которым будет прекращено введение антибиотика, из пациентов с респираторной инфекцией, принимающих антибиотик, включающий следующие стадии:

1) измерение sCD14-ST в образцах крови, полученных от пациентов;

2) сравнение измеренных уровней sCD14-ST в образцах с заданным эталонным уровнем; и

3) если измеренные уровни в образцах ниже, чем заданный эталонный уровень, принятие решения о прекращении введения антибиотика.

(3-6) Способ по вышеуказанному абзацу (3-5), в котором в качестве заданного эталонного уровня используют среднее значение измеренных уровней sCD14-ST в образцах крови от здоровых субъектов + SD.

(3-7) Способ по любому из вышеуказанных абзацев (3-1)-(3-6), в котором респираторная инфекция представляет собой инфекцию нижних дыхательных путей или пневмонию.

Настоящее изобретение относится к следующим способам лечения респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией.

(4-1) Способ лечения респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией, включающий следующие стадии:

1) измерение sCD14-ST в образцах крови, полученных от пациентов;

2) выбор пациентов для приема антибиотика путем использования измеренных уровней sCD14-ST в образцах в качестве индикатора; и

3) введение антибиотика выбранным пациентам.

(4-2) Способ по вышеуказанному абзацу (4-1), в котором стадия выбора пациентов для приема антибиотика путем использования измеренных уровней sCD14-ST в образцах в качестве индикатора, включает следующие стадии:

1) сравнение измеренных уровней sCD14-ST в образцах с нормальным уровнем; и

2) выбор пациентов для приема антибиотика, у которых измеренные уровни в образцах выше, чем нормальный уровень.

(4-3) Способ по вышеуказанному абзацу (4-2), в котором в качестве нормального уровня используют среднее значение измеренных уровней sCD14-ST в образцах крови от здоровых субъектов + 2SD.

(4-4) Способ по любому из вышеуказанных абзацев (4-1)-(4-3), дополнительно включающий следующие стадии:

1) измерение с течением времени sCD14-ST в образцах крови, полученных от пациентов, принимающих антибиотик;

2) сравнение измеренных уровней sCD14-ST в образцах с заданным эталонным уровнем; и

3) если измеренные уровни в образцах ниже, чем заданный эталонный уровень, принятие решения о прекращении введения антибиотика.

(4-5) Способ по вышеуказанному абзацу (4-4), в котором в качестве заданного эталонного уровня используют среднее значение измеренных уровней sCD14-ST в образцах крови от здоровых субъектов + SD.

(4-6) Способ по любому из вышеуказанных абзацев (4-1)-(4-5), в котором респираторная инфекция представляет собой инфекцию нижних дыхательных путей или пневмонию.

Настоящее изобретение относится к следующим композициям для лечения респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией.

(5-1) Композиция для лечения респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией, содержащая антибиотик в качестве активного ингредиента, которую используют таким образом, что измеряют sCD14-ST в образце крови, полученном от пациента с подозрением на респираторную инфекцию, связанную с бактериальной инфекцией, измеренный уровень сравнивают с нормальным уровнем, и если измеренный уровень в образце выше, чем нормальный уровень, композицию вводят пациенту.

(5-2) Композиция для лечения респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией, по вышеуказанному абзацу (5-1), когда в качестве нормального уровня используют среднее значение измеренных уровней sCD14-ST в образцах крови от здоровых субъектов + 2SD.

(5-3) Композиция для лечения респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией, содержащая антибиотик в качестве активного ингредиента, которую используют таким образом, что измеряют sCD14-ST в образце крови, полученном от пациента с подозрением на респираторную инфекцию, связанную с бактериальной инфекцией, измеренный уровень сравнивают с нормальным уровнем, и если измеренный уровень в образце выше, чем нормальный уровень, композицию вводят пациенту, и с течением времени на протяжении периода введения измеряют sCD14-ST в образцах крови, а когда измеренный уровень становится более низким, чем заданный уровень, введение композиции прекращают.

(5-4) Композиция для лечения респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией, по вышеуказанному абзацу (5-3), когда в качестве нормального уровня используют среднее значение измеренных уровней sCD14-ST в образцах крови от здоровых субъектов + 2SD, а в качестве заданного эталонного уровня используют среднее значение измеренных уровней sCD14-ST в образцах крови от здоровых субъектов + SD.

(5-5) Композиция для лечения респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией, по любому из вышеуказанных абзацев (5-1)-(5-4), где респираторная инфекция представляет собой инфекцию нижних дыхательных путей или пневмонию.

(6) Способ, маркер или композиция по любому из вышеуказанных абзацев (1-1)-(5-5), в которых при измерении sCD-14 в образце крови среднее значение для измеренных уровней у пациентов с пневмонией, связанной с бактериальной инфекцией, выше, чем таковое у здоровых субъектов, а среднее значение для измеренных уровней у пациентов с вирусной пневмонией ниже, чем таковое у здоровых субъектов.

(7) Способ, маркер или композиция по любому из вышеуказанных абзацев (1-1)-(6), в которых период полураспада sCD-14 в образце крови составляет менее чем 1 час.

Эффекты изобретения

В соответствии с настоящим изобретением, благодаря использованию измеренного уровня sCD14-ST в крови в качестве индикатора становится возможным правильно выбирать пациентов с респираторной инфекцией, которым следует вводить антибиотик, а также регулировать период введения антибиотика. Антибиотики следует вводить при заболеваниях, сопровождающихся бактериальной инфекцией. Путем измерения sCD14-ST в крови, пациентов с респираторной инфекцией, связанной с бактериальной инфекцией, можно выявлять с высокой специфичностью и/или высокой чувствительностью. Более того, путем определения времени для прекращения введения антибиотика с использованием измеренного уровня sCD14-ST в крови в качестве индикатора, период введения антибиотика можно сокращать. Правильное применение антибиотика в случае респираторной инфекции с использованием измеренного уровня sCD14-ST в крови в качестве индикатора полезно тем, что оно позволяет избегать появления бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, сокращать период лечения, уменьшать количество применяемого антибиотика и снижать расходы на медицинское обслуживание без ущерба для безопасности и полезности.

Краткое описание чертежей

На фигуре 1 приведена стандартная кривая для системы измерения уровня sCD14-ST в крови, полученная в примере 1.

На фигуре 2 изображено распределение концентраций sCD14-ST в крови пациентов с пневмонией, измеренных в примере 2. Горизонтальная ось указывает количество дней, прошедших после диагностирования пневмонии до сбора образцов, а вертикальная ось указывает концентрацию sCD14-ST в крови. На фигуре сплошная линия соответствует среднему уровню (577 пг/мл) у здоровых субъектов, а пунктирная линия соответствует среднему уровню + 2SD (895 пг/мл) у здоровых субъектов.

На фигуре 3 изображено распределение концентраций sCD14-ST в крови пациентов с пневмонией при бактериальной инфекции и пациентов с пневмонией при вирусной инфекции, которые были измерены в примере 5. Вертикальная ось указывает концентрацию sCD14-ST в крови.

На фигуре 4 показано изменение концентраций sCD14-ST в крови в случае внутривенного введения sCD14-ST, которые были измерены в примере 6. Горизонтальная ось указывает время, прошедшее после завершения введения, а вертикальная ось указывает концентрацию sCD14-ST в крови.

Описание вариантов осуществления

Далее настоящее изобретение будет описано подробно.

1. sCD14-ST

sCD14-ST (альтернативное название: пресепсин) является молекулярной формой растворимого CD14. sCD14-ST отличается тем, что молекулярная масса, измеренная при помощи SDS-ПААГ в восстанавливающих условиях, составляет 13±2 кДа, и в нем сохранена N-концевая часть CD14. Кроме того, если сравнивать такой sCD14-ST с полноразмерным CD14, то он имеет аминокислотную последовательность со значительной делецией С-концевой части последнего, и два вышеуказанных белка отличаются друг от друга по конформации. Таким образом, они обладают различной иммуногенностью. Вследствие этого, данные два белка можно различать при помощи антител, с которыми они связываются. sCD14-ST имеет свойство специфически связываться с антителом, полученным при использовании в качестве антигена пептида, состоящего из 16 аминокислотных остатков, приведенных в SEQ ID NO: 2. Кроме того, sCD14-ST может иметь любую одну или более характеристик, выбранных из того, что он специфически связывается с пептидом, состоящим из аминокислот в положениях 17-26 в аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 3, что он не связывается с антителом 3C10, что он не связывается с антителом MEM-18, что он не обладает способностью связывать ЛПС (LPS) и что он может быть получен из человеческой крови. Кроме того, sCD14-ST отличается тем, что он имеет аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 1, в виде ее N-концевой последовательности. Более конкретно, sCD14-ST может быть охарактеризован тем, что N-конец sCD14-ST представляет собой аминокислоту в положении 1 аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 3, и что его C-конец представляет собой любую из аминокислот в положениях 59-90 аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 3. Такой sCD14-ST подробно описан в международной публикации WO 2005/108429. Термин «sCD14-ST» используют в настоящей спецификации для обозначения человеческого sCD14-ST, если не указано иное.

sCD14-ST в образце крови можно измерять с помощью известных методов. Например, можно использовать иммунологическую систему измерения для специфического определения sCD14-S, которая описана в международной публикации WO 2004/044005 или международной публикации WO 2005/108429. В частности, предпочтительно можно использовать систему иммунологического сэндвич-анализа, включающую сочетание антитела, полученного при использовании в качестве антигена пептида, состоящего из 16 аминокислотных остатков, приведенных в SEQ ID NO: 2, с антителом, связывающимся с пептидом, состоящим из аминокислот в положениях 17-26 аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 3, или с антителом, конкурирующим с вышеуказанным антителом (антитело F1106-13-3 или антитело F1031-8-3).

Измеренный уровень sCD14-ST в образце крови, в целом, можно назвать концентрацией sCD14-ST в крови. Измеренный уровень sCD14-ST может представлять собой любую количественную величину, полуколичественную величину и качественную величину. При использовании такой полуколичественной величины концентрацию sCD14-ST можно указывать как стадию 0, 1, 2 и 3, или +, ++ и +++. Поскольку такая стадия коррелирует с количественной концентрацией sCD14-ST, является ли полученная концентрация sCD14-ST более высокой, чем заданный эталонный уровень, можно определять на основе корреляции полуколичественной стадии с количественной концентрацией sCD14-ST. В противоположном случае, при использовании полуколичественного анализа уровень, более низкий, чем эталонный уровень, можно определять как стадию 0 или - (минус). При использовании количественной величины уровень, более низкий, чем эталонный уровень, можно определять как отрицательный, а уровень, более высокий, чем эталонный уровень, можно определять как положительный.

Тип образца крови не имеет особых ограничений, и можно использовать любой вариант из цельной крови, плазмы и сыворотки. Кроме того, такой образец крови может также быть образцом, полученным путем добавления антикоагулянта, такого как ЭДТА, гепарин или лимонная кислота, в собранную кровь после отбора крови.

2. Способ диагностики респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией.

Настоящее изобретение относится к способу диагностики респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией, включающему измерение sCD14-ST в образце крови, полученном от субъекта.

Предпочтительные примеры респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией, включают инфекцию нижних дыхательных путей и пневмонию.

Инфекция нижних дыхательных путей включает острую инфекцию нижних дыхательных путей и хроническую инфекцию нижних дыхательных путей. Острая инфекция нижних дыхательных путей включает острый трахеит, острый бронхит и острый бронхиолит. Большинство этих заболеваний развиваются в результате распространения вирусной инфекции верхних дыхательных путей в нижние дыхательные пути. В некоторых из этих заболеваний затем развивается вторичная бактериальная инфекция. Если обнаружены симптомы такой вторичной бактериальной инфекции, применяют введение антибиотиков. Хроническая инфекция нижних дыхательных путей представляет собой патологическое состояние, при котором персистирующая бактериальная инфекция обнаруживается в нижних дыхательных путях, вызывая органические нарушения вследствие бронхоэктазии или хронической обструктивной болезни легких, и она включает персистирующую инфекцию и обострения. Заболевания, вызывающие органические нарушения в нижних дыхательных путях, включают бронхоэктазию, хроническую обструктивную болезнь легких, хронический бронхит, диффузный панбронхиолит, застарелый туберкулез легких, пневмокониоз, нетуберкулезную микобактериальную инфекцию, аллергический бронхолегочный аспергиллез, фиброз легких и хроническую бронхиальную астму. В обоих случаях стойкой инфекции и обострения применяют введение антибиотиков.

Пневмония включает внебольничную пневмонию и внутрибольничную пневмонию. По настоящему изобретению предпочтительной является внебольничная пневмония.

В данном документе тип субъекта не имеет особых ограничений. Предпочтительным субъектом является человек с основанным на клинических показателях подозрением на респираторную инфекцию. Такие клинические показатели включают по меньшей мере одышку или кашель. Кроме того, предпочтительные клинические показатели включают по меньшей мере один показатель, выбранный из группы, состоящей из выделения мокроты, боли в груди, затрудненного дыхания, теней при рентгенологическом обследовании грудной клетки, лихорадки и числа белых кровяных клеток.

Способ диагностики респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией, по настоящему изобретению отличается тем, что он включает следующие стадии: 1) измерение sCD14-ST в образце крови, полученном от субъекта; и 2) определение того, имеется ли у субъекта респираторная инфекция, связанная с бактериальной инфекцией, путем использования измеренного уровня sCD14-ST в образце в качестве индикатора. В частности, вышеуказанная стадия 2) может включать следующие стадии: 3) сравнение измеренного уровня sCD14-ST в образце с нормальным уровнем; и 4) определение того, является ли измеренный уровень в образце более высоким, чем нормальный уровень.

Путем сравнения измеренного уровня sCD14-ST в образце с заданным эталонным уровнем можно определять, имеется ли у субъекта респираторная инфекция, связанная с бактериальной инфекцией. Эталонный уровень, используемый в способе диагностирования респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией, по настоящему изобретению предпочтительно является нормальным уровнем, который был установлен на основании измеренного уровня sCD14-СТ в образце крови, полученном от здорового субъекта. В качестве такого нормального уровня можно использовать средний уровень по результатам измерения sCD14-ST в образцах крови от здоровых субъектов, либо уровень, стандартизированный путем определения границ, и так далее. Если измеренный уровень в образце, полученном от здорового субъекта, почти такой же, как уровень фона в измерительной системе, можно использовать среднее значение уровней фона в измерительной системе, либо уровень, стандартизированный путем определения границ, и так далее. Уровень фона в измерительной системе означает измеренный уровень, полученный в случае, когда в измерительную систему добавлен не образец, а буфер, аналитический раствор или тому подобное. В качестве уровня, полученного стандартизацией измеренных уровней в образцах, полученных от субъектов, можно использовать средний уровень и от +0,5 SD до +5 SD (SD: стандартное отклонение) от измеренных уровней у здоровых субъектов, от 5 до 95, от 10 до 90, от 15 до 85 или от 25 до 75 процентилей от измеренных уровней у здоровых субъектов, или тому подобное. Предпочтительным уровнем является средний уровень +SD, +2SD или +3SD от измеренных уровней у здоровых субъектов.

При задании нормального уровня на основании измеренных уровней sCD14-ST в образцах крови от здоровых субъектов, в качестве эталона можно использовать уровень sCD14-ST в образце крови, полученном от пациента, имеющего респираторную инфекцию, связанную с бактериальной инфекцией, который был измерен ранее. В данном случае пороговое значение, которое оптимизирует чувствительность и/или специфичность в диагностировании болезни, можно использовать в качестве нормального уровня. Оно составляет, например, 500 пг/мл.

Когда измеренный уровень в образце, полученном от субъекта, сравнивают с нормальным уровнем, и измеренный уровень в образце выше, чем нормальный уровень, можно определить, что субъект с большой степенью вероятности имеет респираторную инфекцию, связанную с бактериальной инфекцией, а именно, субъект является положительным. Более того, при возрастании измеренного уровня можно определить, что степень развития заболевания и/или тяжесть заболевания являются высокими.

sCD14-ST практически не образуется в крови в случае вирусной респираторной инфекции без бактериальной инфекции. Таким образом, путем измерения sCD14-ST в образце крови респираторную инфекцию, связанную с бактериальной инфекцией, можно отличать от вирусной респираторной инфекции.

Кроме того, в способе диагностики респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией, по настоящему изобретению можно проводить тест на по меньшей мере один микроорганизм, являющийся причиной заболевания, в дополнение к измерениям sCD14-ST в образце крови, полученном от субъекта. В качестве такого теста на микроорганизм, являющийся причиной заболевания, можно соответствующим образом выбирать и использовать метод из таких известных методов, как анализ окрашенного мазка, тест на антиген и культуральный тест.

Кроме того, в способе диагностики респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией, по настоящему изобретению можно измерять по меньшей мере один биомаркер, отличный от sCD14-ST, в дополнение к измерению sCD14-ST в образце крови, полученном от субъекта. В качестве такого биомаркера, отличного от sCD14-ST, подходящий маркер можно выбирать среди маркера воспаления, маркера, связанного с тромбозом/гемостазом, маркера инфекции, маркера интерстициальной пневмонии и тому подобных, а затем использовать. Предпочтительные примеры таких биомаркеров включают, но не ограничиваются ими, прокальцитонин, C-реактивный белок (CRP) и KL-6.

Способ диагностики респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией, по настоящему изобретению можно также назвать способом выбора пациентов с респираторной инфекцией для приема антибиотика. Субъект, у которого была диагностирована респираторная инфекция, связанная с бактериальной инфекцией, является пациентом, который с большой степенью вероятности имеет респираторную инфекцию, связанную с бактериальной инфекцией, и, таким образом, субъект может быть предпочтительно выбран для введения ему антибиотиков. Среди таких пациентов с подозрением на респираторную инфекцию, основанном на клинических показателях, пациентами, которым следует вводить антибиотики, являются те, которые имеют респираторную инфекцию, связанную с бактериальной инфекцией. Путем использования измеренного уровня sCD14-ST в образце крови в качестве индикатора, можно диагностировать наличие или отсутствие респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией, и, таким образом, становится возможным выбирать пациентов с респираторной инфекцией, которым следует вводить антибиотики. То есть, настоящее изобретение относится к способу выбора пациентов с респираторной инфекцией для приема антибиотика, отличающемуся тем, что он включает измерение sCD14-ST в образце крови, полученном от пациента. К способу выбора пациентов с респираторной инфекцией для приема антибиотика по настоящему изобретению можно непосредственно применять аспект способа для диагностирования респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией.

3. Способ определения времени для прекращения введения антибиотика пациенту с респираторной инфекцией, принимающему антибиотик.

Настоящее изобретение относится к способу определения времени для прекращения введения антибиотика пациенту с респираторной инфекцией, принимающему антибиотик, в котором измеренный уровень sCD14-ST в образце крови, полученном от пациента, используют в качестве индикатора.

Тип пациента, к которому применяют способ определения времени для прекращения введения антибиотика по настоящему изобретению, не имеет особых ограничений, при условии, что он/она является пациентом с респираторной инфекцией, которому вводят антибиотик. Предпочтительным примером является субъект, у которого респираторная инфекция, связанная с бактериальной инфекцией, была диагностирована способом, описанным выше в пункте 2, и который был выбран в качестве пациента с респираторной инфекцией, которому вводят антибиотик.

Способ определения времени для прекращения введения антибиотика по настоящему изобретению отличается тем, что он включает следующие стадии: 1) измерение sCD14-ST в образце крови, полученном от пациента; и 2) определение времени для прекращения введения антибиотика пациенту путем использования измеренного уровня sCD14-ST в полученном образце в качестве индикатора. В частности, вышеуказанная стадия 2) может включать следующие стадии: 3) сравнение измеренного уровня sCD14-ST в образце с заданным эталонным уровнем; и 4) если измеренный уровень в образце ниже, чем заданный эталонный уровень, принятие решения о прекращении введения антибиотика.

В способе определения времени для прекращения введения антибиотика по настоящему изобретению, если измеряют sCD14-ST в образце крови, полученном от пациента, его можно измерять с течением времени. В целом, в случае респираторной инфекции, связанной с бактериальной инфекцией, антибиотик вводят в течение периода примерно от 5 до 14 дней. В целях снижения нагрузки на пациентов и предотвращения появления резистентных бактер