2660424 - Способы получения апоптоз агента

Способы получения апоптоз агента

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к способу получения вызывающего апоптоз агента (А1) и химическим промежуточным продуктам для его получения. Технический результат: разработан новый способ получения, позволяющий получать соединение A1 с высоким выходом, а кроме того, позволяющий использовать практичные способы выделения и очистки. 6 н. и 23 з.п. ф-лы, 1 табл., 13 пр.

Реферат

Данная заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент США под номером 61/780621, зарегистрированной 13 марта 2013 года, и на приоритет предварительной заявки на патент США под номером 61/947850, зарегистрированной 4 марта 2014 года, каждая из которых во всей ее полноте включена в данный контекст путем ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к способам получения вызывающего апоптоз агента и химическим промежуточным продуктам для его получения. Также, данное изобретение относится к новым химическим промежуточным продуктам, связанным с предусматриваемыми в данном контексте способами.

Предпосылки создания изобретения

4-(4-{[2-(4-Хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид (в дальнейшем, «соединение 1») и 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1R,4R)-[4-гидрокси-4-метилциклогексил]метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид (в дальнейшем, «соединение 2»), каждый, представляют собой эффективные и селективные ингибиторы Bcl-2, обладающие, между прочим, противоопухолевой активностью, в качестве вызывающих апоптоз агентов.

Соединение 1 имеет формулу

Соединение 2 имеет формулу:

Соединение 1 в настоящее время является объектом продолжающихся клинических исследований в отношении лечения хронической лимфоцитарной лейкемии. В публикации патента США под номером 2010/0305122 раскрываются соединение 1, соединение 2 и другие соединения, которые обладают эффективным связыванием с белком семейства Bcl-2, и их фармацевтически приемлемые соли. В публикациях патентов США под номерами 2012/0108590 и 2012/0277210 раскрываются фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы лечения неопластических, иммунных или аутоиммунных заболеваний, включающие такие соединения. В публикации патента США под номером 2012/0129853 раскрываются способы лечения системной красной волчанки, волчаночного нефрита или синдрома Шегрена, включающие такие соединения. В публикации патента США под номером 2012/0157470 раскрываются фармацевтически приемлемые соли и кристаллические формы Соединения 1. Раскрытия патентов США 2010/0305122; 2012/0108590; 2012/0129853; 2012/0157470 и 2012/0277210 во всей их полноте включены в данный контекст путем ссылки.

Краткое изложение сущности изобретения

Данное изобретение относится к способам получения соединений формулы А1:

где R² выбирают из: и .

Также, данное изобретение относится к соединениям формул:

где R означает С₁-С₁₂-алкил; и к способам их получения.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение относится к способу получения соединений формулы А1:

где R² выбирают из: и ,

который включает:

а) комбинирование соединения формулы (К):

где R означает С₁-С₁₂-алкил,

с трет-бутоксидом, апротонным органическим растворителем и водой, до получения соединения формулы (L):

(b”) комбинирование соединения формулы (L) с 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлоридом (EDAC), 4-диметиламинопиридином (DMAP), органическим растворителем и или с соединением формулы (N), до получения соединения формулы (А1), где R² означает:

или с соединением формулы (Р), до получения соединения формулы (А1), где R² означает:

таким образом получая соединение формулы (А1).

В одном воплощении, R² означает: .

В другом воплощении, R² означает: .

В некоторых воплощениях, R означает С₁-С₆-алкил. В некоторых воплощениях, R означает С₁-С₄-алкил. В некоторых воплощениях, R выбирают из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, трет-бутила, изобутила и необутила. В некоторых воплощениях, R означает трет-бутил.

В одном воплощении, способ, предусматриваемый в данном контексте, далее включает:

(с”) комбинирование соединения формулы (М):

с основанием в виде третичного амина, органическим растворителем и или (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамином или его солью, до получения соединения формулы (N), или с (1R,4R)-4-(аминометил)-1-метилциклогексанолом или его солью, до получения соединения формулы (Р).

В одном воплощении, соль (1R,4R)-4-(аминометил)-1-метилциклогексанола, со стадии (с”), представляет собой соль п-толуолсульфоновой кислоты.

В другом воплощении, способ, предусматриваемый в данном контексте, далее включает:

(d) комбинирование соединения формулы (D):

где R означает С₁-С₁₂-алкил,

с соединением формулы (I):

с источником палладия, трет-бутоксидом и с фосфиновым лигандом, в апротонном органическом растворителе, до получения соединения формулы (К).

В некоторых воплощениях, фосфиновый лиганд представляет собой соединение формулы (J):

В других воплощениях, фосфиновый лиганд выбирают из группы, состоящей из:

В другом воплощении, способ, предусматриваемый в данном контексте, далее включает:

(е) комбинирование соединения формулы (В) с соединением формулы (С):

где R означает С₁-С₁₂-алкил,

и с трет-бутоксидом, в органическом растворителе, до получения соединения формулы (D).

В другом воплощении, способ, предусматриваемый в данном контексте, далее включает:

(f) комбинирование соединения формулы (А):

с R¹MgX, в апротонном органическом растворителе;

где R¹ означает С₁-С₆-алкил; и Х означает Cl, Br или I; и

(g) комбинирование С₁-С₁₂-алкилхлорформиата или ди(С₁-С₁₂-алкил)дикарбоната с продуктом со стадии (f), до получения соединения формулы (С).

В другом воплощении, способ, представленный в данном контексте, далее включает:

(h) комбинирование соединения формулы (Е):

с ДМФА и POCl₃, до получения соединения формулы (F):

(i) комбинирование соединения формулы (F) с источником палладия и 4-хлорфенилбороновой кислотой, в органическом растворителе, до получения соединения формулы (G):

(j) комбинирование соединения формулы (G) с ВОС-пиперазином и триацетоксиборгидридом натрия, в органическом растворителе, до получения соединения формулы (Н):

(k) комбинирование соединения формулы (Н) с соляной кислотой, до получения соединения формулы (I).

В одном воплощении, способ включает стадию (а), стадию (b”), стадию (c”) и стадию (d). В одном воплощении, способ включает стадию (а), стадию (b”), стадию (c”), стадию (d) и стадию (е). В одном воплощении, способ включает стадию (а), стадию (b”), стадию (c”), стадию (d), стадию (е), стадию (f) и стадию (g). В другом воплощении, способ включает стадию (а), стадию (b”), стадию (c”), стадию (d), стадию (е), стадию (f), стадию (g), стадию (h), стадию (i), стадию (j) и стадию (k).

В одном воплощении, способ включает стадии (а), (b”) и (d). В другом воплощении, способ включает стадии (а), (b”), (d) и (е). В другом воплощении, способ включает стадии (а), (b”), (d), (h), (i), (j) и (k). В другом воплощении, способ включает стадии (а), (b”), (c”), (d), (h), (i), (j) и (k). В другом воплощении, способ включает стадии (а), (b”), (d), (f), (g), (h), (i), (j) и (k). В другом воплощении, способ включает стадии (а), (b”), (d), (е), (f), (g), (h), (i), (j) и (k).

Также, данное изобретение относится к способу получения Соединения 1 формулы:

который включает:

(а) комбинирование соединения формулы (К):

где R означает С₁-С₁₂-алкил,

с трет-бутоксидом, апротонным органическим растворителем и водой, до получения соединения формулы (L):

(b) комбинирование соединения формулы (L) с соединением формулы (N):

и с 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлоридом (EDAC), 4-диметиламинопиридином (DMAP) и органическим растворителем, до получения соединения формулы (1).

В одном воплощении, способ получения Соединения 1 далее включает:

(с) комбинирование соединения формулы (М):

с (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамином, основанием в виде третичного амина и органическим растворителем, до получения соединения формулы (N).

В другом воплощении, способ получения Соединения 1 далее включает:

(d) комбинирование соединения формулы (D):

где R означает С₁-С₁₂-алкил,

с соединением формулы (I):

с источником палладия, трет-бутоксидом и фосфиновым лигандом, в апротонном органическом растворителе, до получения соединения формулы (К).

В некоторых воплощениях, фосфиновый лиганд представляет собой соединение формулы (J):

В других воплощениях, фосфиновый лиганд выбирают из группы, состоящей из:

В другом воплощении, способ получения Соединения 1 далее включает:

(е) комбинирование соединения формулы (В) с соединением формулы (С):

где R означает С₁-С₁₂-алкил,

и с трет-бутоксидом, в органическом растворителе, до получения соединения формулы (D).

В другом воплощении, способ получения Соединения 1 далее включает:

(f) комбинирование соединения формулы (А):

с R¹MgX, в апротонном органическом растворителе;

где R¹ означает С₁-С₆-алкил; и Х означает Cl, Br или I; и

В другом воплощении, способ получения Соединения 1 далее включает:

(h) комбинирование соединения формулы (Е):

с ДМФА и POCl₃, до получения соединения формулы (F):

(k) комбинирование соединения формулы (Н) с соляной кислотой, до получения соединения формулы (I).

В одном воплощении, способ получения Соединения 1 включает стадии (а)-(d). В одном воплощении, способ получения Соединения 1 включает стадии (а)-(е). В другом воплощении, способ получения Соединения 1 включает стадии (а)-(g). В другом воплощении, способ получения Соединения 1 включает стадии (а)-(k).

В одном воплощении, способ получения Соединения 1 включает стадии (а), (b) и (d). В другом воплощении, способ получения Соединения 1 включает стадии (а), (b), (d) и (е). В другом воплощении, способ получения Соединения 1 включает стадии (а), (b), (d), (h), (i), (j) и (k). В другом воплощении, способ получения Соединения 1 включает стадии (а), (b), (с), (d), (h), (i), (j) и (k). В другом воплощении, способ получения Соединения 1 включает стадии (а), (b), (d), (f), (g), (h), (i), (j) и (k). В другом воплощении, способ получения Соединения 1 включает стадии (а), (b), (d), (е), (f), (g), (h), (i), (j) и (k).

Также, данное изобретение относится к способу получения Соединения 2 формулы:

который включает:

(а) комбинирование соединения формулы (К):

где R означает С₁-С₁₂-алкил,

с трет-бутоксидом, апротонным органическим растворителем и водой, до получения соединения формулы (L):

(b’) комбинирование соединения формулы (L) с соединением формулы (Р):

и с 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлоридом (EDAC), 4-диметиламинопиридином (DMAP) и органическим растворителем, до получения соединения формулы (2).

В одном воплощении, способ получения Соединения 2 далее включает:

(с’) комбинирование соединения формулы (М):

с (1R,4R)-4-(аминометил)-1-метилциклогексанолом или его солью, основанием в виде третичного амина и органическим растворителем, до получения соединения формулы (Р).

В одном воплощении, соль (1R,4R)-4-(аминометил)-1-метилциклогексанола со стадии (с’) представляет собой соль п-толуолсульфоновой кислоты.

В некоторых воплощениях, способ получения Соединения 2 далее включает стадию (d), как описано выше для получения Соединения 1.

В некоторых воплощениях, способ получения Соединения 2 далее включает стадию (е), как описано выше для получения Соединения 1.

В некоторых воплощениях, способ получения Соединения 2 далее включает стадию (f) и стадию (g), как описано выше для получения Соединения 1.

В некоторых воплощениях, способ получения Соединения 2 далее включает стадию (h), стадию (i), стадию (j) и стадию (k), как описано выше для получения Соединения 1.

В одном воплощении, способ получения Соединения 2 включает стадию (а), стадию (b’), стадию (c’) и стадию (d). В одном воплощении, способ получения Соединения 2 включает стадию (а), стадию (b’), стадию (c’), стадию (d) и стадию (е). В одном воплощении, способ получения Соединения 2 включает стадию (а), стадию (b’), стадию (c’), стадию (d), стадию (е), стадию (f) и стадию (g). В другом воплощении, способ получения Соединения 2 включает стадию (а), стадию (b’), стадию (c’), стадию (d), стадию (е), стадию (f), стадию (g), стадию (h), стадию (i), стадию (j) и стадию (k).

В одном воплощении, способ получения Соединения 2 включает стадии (а), (b’) и (d). В другом воплощении, способ получения Соединения 2 включает стадии (а), (b’), (d) и (е). В другом воплощении, способ получения Соединения 2 включает стадии (а), (b’), (d), (h), (i), (j) и (k). В другом воплощении, способ получения Соединения 2 включает стадии (а), (b’), (c’), (d), (h), (i), (j) и (k). В другом воплощении, способ получения Соединения 2 включает стадии (а), (b’), (d), (f), (g), (h), (i), (j) и (k). В другом воплощении, способ получения Соединения 2 включает стадии (а), (b’), (d), (е), (f), (g), (h), (i), (j) и (k).

В некоторых воплощениях, на стадии (а), трет-бутоксид выбирают из группы, состоящей из трет-бутоксида натрия и трет-бутоксида калия. В некоторых воплощениях, на стадии (а), трет-бутоксид представляет собой трет-бутоксид натрия. В некоторых воплощениях, на стадии (а), трет-бутоксид представляет собой трет-бутоксид калия.

В некоторых воплощениях, на стадии (а), апротонный органический растворитель выбирают из группы, состоящей из дихлорметана, хлороформа, ацетона, ацетонитрила, ТГФ, ДМФА, NMP, НМРА, диоксана, нитрометана, пиридина, 2-метилтетрагидрофурана и их смесей. В некоторых воплощениях, на стадии (а), апротонный органический растворитель представляет собой 2-метилтетрагидрофуран.

В некоторых воплощениях, на стадии (b), стадии (b’) и/или стадии (b”), органический растворитель выбирают из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, циклогексана, метанола, этанола, 1-пропанола, изопропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, трет-бутанола, 2-бутанона, дихлорметана, хлороформа, тетрахлорида углерода, 1,2-дихлорэтана, ТГФ, ДМФА, НМРА, NMP, нитрометана, ацетона, уксусной кислоты, ацетонитрила, этилацетата, диэтилового эфира, диэтиленгликоля, глима, диглима, петролейного эфира, диоксана, МТВЕ, бензола, толуола, ксилола, пиридина, 2-метилтетрагидрофурана и их смесей. В некоторых воплощениях, на стадии (b), стадии (b’) и/или стадии (b”), органический растворитель выбирают из группы, состоящей из дихлорметана, хлороформа, ацетона, ацетонитрила, ТГФ, ДМФА, NMP, НМРА, диоксана, нитрометана, пиридина, 2-метилтетрагидрофурана и их смесей. В некоторых воплощениях, на стадии (b), стадии (b’) и/или стадии (b”), органический растворитель представляет собой дихлорметан.

В некоторых воплощениях, на стадии (с), стадии (с’) и/или стадии (с”), основание в виде третичного амина представляет собой N,N-диизопропилэтиламин.

В некоторых воплощениях, на стадии (с), стадии (с’) и/или стадии (с”), органический растворитель выбирают из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, циклогексана, метанола, этанола, 1-пропанола, изопропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, трет-бутанола, 2-бутанона, дихлорметана, хлороформа, тетрахлорида углерода, 1,2-дихлорэтана, ТГФ, ДМФА, НМРА, NMP, нитрометана, ацетона, уксусной кислоты, ацетонитрила, этилацетата, диэтилового эфира, диэтиленгликоля, глима, диглима, петролейного эфира, диоксана, МТВЕ, бензола, толуола, ксилола, пиридина, 2-метилтетрагидрофурана и их смесей. В некоторых воплощениях, на стадии (с), стадии (с’) и/или стадии (с”), органический растворитель выбирают из группы, состоящей из дихлорметана, хлороформа, ацетона, ацетонитрила, ТГФ, ДМФА, NMP, НМРА, диоксана, нитрометана, пиридина, 2-метилтетрагидрофурана и их смесей. В некоторых воплощениях, на стадии (с), стадии (с’) и/или стадии (с”), органический растворитель представляет собой ацетонитрил.

В некоторых воплощениях, на стадии (d), соединение формулы (I) сначала комбинируют с основанием, до комбинирования на стадии (d). В некоторых воплощениях, основание представляет собой неорганическое основание. В некоторых воплощениях, основание представляет собой органическое основание. В некоторых воплощениях, основание выбирают из группы, состоящей из К₃РО₄, Na₃PO₄, NaOH, KOH, K₂CO₃ или Na₂CO₃. В некоторых воплощениях, основание представляет собой К₃РО₄. В некоторых воплощениях, на стадии (d), соединение формулы (I) сначала комбинируют с основанием, в одном или более растворителе(ях), до комбинирования на стадии (d).

В некоторых воплощениях, на стадии (d), источник палладия представляет собой Pd₂dba₃ или [(циннамил)PdCl]₂. В некоторых воплощениях, на стадии (d), источник палладия представляет собой Pd₂dba₃.

В некоторых воплощениях, на стадии (d), трет-бутоксид выбирают из группы, состоящей из трет-бутоксида натрия и трет-бутоксида калия.

В некоторых воплощениях, на стадии (d), трет-бутоксид является безводным. В некоторых воплощениях, на стадии (d), трет-бутоксид представляет собой безводный трет-бутоксид натрия.

В некоторых воплощениях, на стадии (d), органический растворитель выбирают из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, циклогексана, метанола, этанола, 1-пропанола, изопропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, трет-бутанола, 2-бутанона, дихлорметана, хлороформа, тетрахлорида углерода, 1,2-дихлорэтана, ТГФ, ДМФА, НМРА, NMP, нитрометана, ацетона, уксусной кислоты, ацетонитрила, этилацетата, диэтилового эфира, диэтиленгликоля, глима, диглима, петролейного эфира, диоксана, МТВЕ, бензола, толуола, ксилола, пиридина, 2-метилтетрагидрофурана и их смесей. В некоторых воплощениях, на стадии (d), органический растворитель выбирают из группы, состоящей из дихлорметана, хлороформа, ацетона, ацетонитрила, ТГФ, ДМФА, NMP, НМРА, диоксана, нитрометана, пиридина, 2-метилтетрагидрофурана и их смесей. В некоторых воплощениях, на стадии (d), апротонный органический растворитель представляет собой смесь из ТГФ и толуола.

В некоторых воплощениях, стадия (d) далее включает следующие стадии:

(1) комбинирование трет-бутоксида с соединением формулы (I), в апротонном органическом растворителе;

(2) комбинирование источника палладия, соединения формулы (J) и соединения формулы (D), в апротонном органическом растворителе; и

(3) добавление смеси со стадии (1) к смеси со стадии (2).

В некоторых воплощениях, на стадии (d), смесь, полученную на стадии (2), отфильтровывают до стадии (3).

В некоторых воплощениях, стадию (d) осуществляют в атмосфере азота или аргона.

В некоторых воплощениях, на стадии (d), каталитическое количество источника палладия используют соответственно количеству соединения (I). В некоторых воплощениях, источник палладия представляет собой Pd₂dba₃ и каталитическое количество Pd₂dba₃ составляет от примерно 0,5% мол. до примерно 2% мол. В одном воплощении, каталитическое количество Pd₂dba₃ составляет примерно 0,75% мол.

В некоторых воплощениях, на стадии (d), каталитическое количество соединения формулы (J) используют соответственно количеству соединения (I). В некоторых воплощениях, каталитическое количество соединения формулы (J) составляет от примерно 1% мол. до примерно 5% мол. В одном воплощении, каталитическое количество соединения формулы (J) составляет от примерно 1% мол. до примерно 4% мол. В одном воплощении, каталитическое количество соединения формулы (J) составляет от примерно 2% мол. до примерно 4% мол. В одном воплощении, каталитическое количество соединения формулы (J) составляет от примерно 1% мол. до примерно 2% мол. В одном воплощении, каталитическое количество соединения формулы (J) составляет от примерно 1% мол. до примерно 2% мол.

В некоторых воплощениях, на стадии (е), трет-бутоксид выбирают из группы, состоящей из трет-бутоксида натрия и трет-бутоксида калия. В некоторых воплощениях, на стадии (е), трет-бутоксид представляет собой трет-бутоксид натрия. В некоторых воплощениях, на стадии (е), трет-бутоксид представляет собой трет-бутоксид калия.

В некоторых воплощениях, на стадии (е), органический растворитель выбирают из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, циклогексана, метанола, этанола, 1-пропанола, изопропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, трет-бутанола, 2-бутанона, дихлорметана, хлороформа, тетрахлорида углерода, 1,2-дихлорэтана, ТГФ, ДМФА, НМРА, NMP, нитрометана, ацетона, уксусной кислоты, ацетонитрила, этилацетата, диэтилового эфира, диэтиленгликоля, глима, диглима, петролейного эфира, диоксана, МТВЕ, бензола, толуола, ксилола, пиридина, 2-метилтетрагидрофурана и их смесей. В некоторых воплощениях, на стадии (е), органический растворитель выбирают из группы, состоящей из дихлорметана, хлороформа, ацетона, ацетонитрила, ТГФ, ДМФА, NMP, НМРА, диоксана, нитрометана, пиридина, 2-метилтетрагидрофурана и их смесей. В некоторых воплощениях, на стадии (е), органический растворитель представляет собой ДМФА.

В некоторых воплощениях, на стадии (f), R¹ означает С₁-С₄-алкил. В некоторых воплощениях, R¹ означает изопропил.

В некоторых воплощениях, на стадии (f), R означает метил и С₁-С₁₂-алкилхлорформиат представляет собой метилхлорформиат. В некоторых воплощениях, R означает этил и С₁-С₁₂-алкилхлорформиат представляет собой этилхлорформиат. В некоторых воплощениях, R означает трет-бутил и ди(С₁-С₁₂-алкил)дикарбонат представляет собой ди-трет-бутилдикарбонат.

В некоторых воплощениях, на стадии (f), органический растворитель выбирают из группы, состоящей из дихлорметана, хлороформа, ацетона, ацетонитрила, ТГФ, ДМФА, NMP, НМРА, диоксана, нитрометана, пиридина, 2-метилтетрагидрофурана и их смесей. В некоторых воплощениях, на стадии (f), апротонный органический растворитель представляет собой ТГФ.

В некоторых воплощениях, на стадии (i), источник палладия представляет собой Pd(OAc)₂.

В некоторых воплощениях, на стадии (i), органический растворитель выбирают из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, циклогексана, метанола, этанола, 1-пропанола, изопропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, трет-бутанола, 2-бутанона, дихлорметана, хлороформа, тетрахлорида углерода, 1,2-дихлорэтана, ТГФ, ДМФА, НМРА, NMP, нитрометана, ацетона, уксусной кислоты, ацетонитрила, этилацетата, диэтилового эфира, диэтиленгликоля, глима, диглима, петролейного эфира, диоксана, МТВЕ, бензола, толуола, ксилола, пиридина, 2-метилтетрагидрофурана и их смесей. В некоторых воплощениях, на стадии (i), органический растворитель выбирают из группы, состоящей из дихлорметана, хлороформа, ацетона, ацетонитрила, ТГФ, ДМФА, NMP, НМРА, диоксана, нитрометана, пиридина, 2-метилтетрагидрофурана и их смесей. В некоторых воплощениях, на стадии (i), органический растворитель представляет собой ацетонитрил.

В некоторых воплощениях, стадия (i) включает комбинирование тетрабутиламмонийбромида с соединением формулы (F), источником палладия и 4-хлорфенилбороновой кислотой, в органическом растворителе.

В некоторых воплощениях, на стадии (j), органический растворитель выбирают из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, циклогексана, метанола, этанола, 1-пропанола, изопропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, трет-бутанола, 2-бутанона, дихлорметана, хлороформа, тетрахлорида углерода, 1,2-дихлорэтана, ТГФ, ДМФА, НМРА, NMP, нитрометана, ацетона, уксусной кислоты, ацетонитрила, этилацетата, диэтилового эфира, диэтиленгликоля, глима, диглима, петролейного эфира, диоксана, МТВЕ, бензола, толуола, ксилола, пиридина, 2-метилтетрагидрофурана и их смесей. В некоторых воплощениях, на стадии (j), органический растворитель выбирают из группы, состоящей из дихлорметана, хлороформа, ацетона, ацетонитрила, ТГФ, ДМФА, NMP, НМРА, диоксана, нитрометана, пиридина, 2-метилтетрагидрофурана и их смесей. В некоторых воплощениях, на стадии (j), органический растворитель представляет собой смесь из ТГФ и толуола. В некоторых воплощениях, смесь из ТГФ и толуола составляет примерно 1:1 по объему.

В некоторых воплощениях, стадия (j) далее включает получение соединения формулы (Н) в виде кристаллического твердого вещества. В некоторых воплощениях, стадия (j) далее включает:

(1) добавление водного раствора к смеси со стадии (j), до получения водной и органической фаз;

(2) отделение органической фазы от смеси со стадии (1);

(3) концентрирование органической фазы; и

(4) добавление органического растворителя к смеси со стадии (3), до получения соединения формулы (Н) в виде кристаллического твердого вещества.

В некоторых воплощениях стадии (4) стадии (j), органический растворитель представляет собой ацетонитрил. В некоторых воплощениях стадии (4) стадии (j), органический растворитель представляет собой ацетонитрил и смесь нагревают до температуры примерно 80°С.

В некоторых воплощениях, стадия (4) стадии (j) далее включает охлаждение смеси до температуры от примерно 10°С до примерно -10°С. В некоторых воплощениях, стадия (4) стадии (j) далее включает охлаждение смеси до температуры примерно -10°С и выделение соединения формулы (Н) в виде кристаллического твердого вещества путем фильтрования смеси.

В некоторых воплощениях, комбинирование на стадии (k) проводят в органическом растворителе. В некоторых воплощениях, органический растворитель выбирают из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, циклогексана, метанола, этанола, 1-пропанола, изопропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, трет-бутанола, 2-бутанона, дихлорметана, хлороформа, тетрахлорида углерода, 1,2-дихлорэтана, ТГФ, ДМФА, НМРА, NMP, нитрометана, ацетона, уксусной кислоты, ацетонитрила, этилацетата, диэтилового эфира, диэтиленгликоля, глима, диглима, петролейного эфира, диоксана, МТВЕ, бензола, толуола, ксилола, пиридина, 2-метилтетрагидрофурана и их смесей. В некоторых воплощениях, органический растворитель представляет собой изопропанол.

В некоторых воплощениях, стадия (k) далее включает получение соединения формулы (I) в виде кристаллического твердого вещества. В некоторых воплощениях, комбинирование на стадии (k) проводят в органическом растворителе и стадия (k) далее включает выделение соединения формулы (I) в виде кристаллического твердого вещества путем фильтрования смеси.

В некоторых воплощениях, комбинирование на стадии (k) проводят в органическом растворителе и стадия (k) далее включает охлаждение смеси до температуры от примерно 10°С до примерно -10°С, до получения соединения формулы (I) в виде кристаллического твердого вещества.

В некоторых воплощениях, комбинирование на стадии (k) проводят в изопропаноле и стадия (k) далее включает охлаждение смеси до температуры от примерно 10°С до примерно -10°С, до получения соединения формулы (I) в виде кристаллического твердого вещества. В некоторых воплощениях, комбинирование на стадии (k) проводят в изопропаноле и стадия (k) далее включает охлаждение смеси до температуры примерно -5°С, до получения соединения формулы (I) в виде кристаллического твердого вещества, и выделение соединения формулы (I) в виде кристаллического твердого вещества путем фильтрования смеси.

Также, данное изобретение относится к способу получения соединения формулы (С):

где R означает С₁-С₁₂-алкил,

который включает:

(а) комбинирование соединения формулы (А):

с R¹MgX, в апротонном органическом растворителе; где R¹ означает С₁-С₆-алкил; и Х означает Cl, Br или I; и

(b) комбинирование С₁-С₁₂-алкилхлорформиата или ди(С₁-С₁₂-алкил)дикарбоната с продуктом со стадии (а), до получения соединения формулы (С).

В некоторых воплощениях, R¹ означает С₁-С₄-алкил. В некоторых воплощениях, R¹ означает изопропил.

В некоторых воплощениях способа получения соединения формулы (С), органический растворитель на стадии (а) выбирают из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, циклогексана, метанола, этанола, 1-пропанола, изопропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, трет-бутанола, 2-бутанона, дихлорметана, хлороформа, тетрахлорида углерода, 1,2-дихлорэтана, ТГФ, ДМФА, НМРА, NMP, нитрометана, ацетона, уксусной кислоты, ацетонитрила, этилацетата, диэтилового эфира, диэтиленгликоля, глима, диглима, петролейного эфира, диоксана, МТВЕ, бензола, толуола, ксилола, пиридина, 2-метилтетрагидрофурана и их смесей. В некоторых воплощениях, органический растворитель на стадии (а) представляет собой ТГФ.

В одном воплощении, R означает С₁-С₆-алкил.

В одном воплощении, R выбирают из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, трет-бутила, изобутила и необутила.

В одном воплощении, R выбирают из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, трет-бутила, изобутила и необутила; и R¹ означает изопропил.

В одном воплощении, R означает трет-бутил и R¹ означает изопропил.

В некоторых воплощениях способа получения соединения формулы (С), на стадии (b), R означает метил и С₁-С₁₂-алкилхлорформиат представляет собой метилхлорформиат. В некоторых воплощениях, R означает этил и С₁-С₁₂-алкилхлорформиат представляет собой этилхлорформиат. В некоторых воплощениях, R означает трет-бутил и ди(С₁-С₁₂-алкил)дикарбонат представляет собой ди-трет-бутилдикарбонат.

Также, данное изобретение относится к способу получения соединения формулы (D):

где R означает С₁-С₁₂-алкил,

который включает:

(х) комбинирование соединения формулы (В):

с соединением формулы (С):

и трет-бутоксидом, в органическом растворителе, до получения соединения формулы (D).

В одном воплощении, R означает трет-бутил.

В некоторых воплощениях, способ получения соединения формулы (D) далее включает стадии (x’) и (x”):

(x’) комбинирование соединения формулы (А):

с R¹MgX, в апротонном органическом растворителе; где R¹ означает С₁-С₆-алкил; и Х означает Cl, Br или I;

(x”) комбинирование С₁-С₁₂-алкилхлорформиата или ди(С₁-С₁₂-алкил)дикарбоната с продуктом со стадии (x’), до получения соединения формулы (С).

В некоторых воплощениях, на стадии (х), трет-бутоксид выбирают из группы, состоящей из трет-бутоксида натрия и трет-бутоксида калия.

В некоторых воплощениях, органический растворитель, на стадии (х), выбирают из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, циклогексана, метанола, этанола, 1-пропанола, изопропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, трет-бутанола, 2-бутанона, дихлорметана, хлороформа, тетрахлорида углерода, 1,2-дихлорэтана, ТГФ, ДМФА, НМРА, NMP, нитрометана, ацетона, уксусной кислоты, ацетонитрила, этилацетата, диэтилового эфира, диэтиленгликоля, глима, диглима, петролейного эфира, диоксана, МТВЕ, бензола, толуола, ксилола, пиридина, 2-метилтетрагидрофурана и их смесей. В некоторых воплощениях, органический растворитель, на стадии (х), представляет собой ДМФА.

В некоторых воплощениях, на стадии (x’), R¹ означает С₁-С₄-алкил. В некоторых воплощениях, R¹ означает изопропил.

В некоторых воплощениях, на стадии (x”), С₁-С₁₂-алкилхлорформиат представляет собой метилхлорформиат. В некоторых воплощениях, С₁-С₁₂-алкилхлорформиат представляет собой этилхлорформиат. В некоторых воплощениях, ди(С₁-С₁₂-алкил)дикарбонат представляет собой ди-трет-бутилдикарбонат.

В некоторых воплощениях, на стадии (x’), апротонный органический растворитель выбирают из группы, состоящей из дихлорметана, хлороформа, ацетона, ацетонитрила, ТГФ, ДМФА, NMP, НМРА, диоксана, нитрометана, пиридина, 2-метилтетрагидрофурана и их смесей. В некоторых воплощениях, на стадии (x’), апротонный органический растворитель представляет собой ТГФ.

Также, данное изобретение относится к соединению формулы (3):

В одном воплощении, соединение формулы (3) получают посредством следующих стадий:

(y) комбинирование соединения формулы (В):

с соединением формулы (С):

Способы получения апоптоз агента

Патент 2660424