Хиральное 4-боронофенилаланиновое (вра) производное и способ его получения и способ получения 18f-меченного вра с использованием указанного производного

Хиральное 4-боронофенилаланиновое (вра) производное и способ его получения и способ получения 18f-меченного вра с использованием указанного производного

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001]

Настоящее изобретение относится к новому хиральному 4-боронофенилаланиновому (BPA) производному, к способу получения такого производного и к способу получения ¹⁸F-меченного BPA (¹⁸F-2-фтор-4-бороно-L-фенилаланин: ¹⁸F-BPA), с использованием такого производного.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002]

В настоящее время внимание уделяется позитрон-эмиссионной томографии (ПЭТ) как методу, который является высокочувствительным и является отличным для количественного определения рабочих характеристик и может легко формировать изображения с учетом их принципа. Эта методика широко используется. Период полураспада ПЭТ диагностических реагентов (меченых атомов) является коротким, и каждый из меченых атомов вводят в небольшом количестве, таким образом, чтобы любой живой организм крайне незначительно подвергся воздействию облучения, вызываемого ими. Поэтому этот способ контроля представляет собой низко инвазивный способ контроля, таким образом, является высоко предпочтительным для ПЭТ. Более того, ПЭТ является высокочувствительным даже к опухолям, которые не легко поддаются определению при помощи КТ (компьютерная томография) или МРТ (магнитно-резонансная томография), и опухолевые ткани можно определить в соответствии с изображениями.

[0003]

¹⁸F-меченный BPA, в котором ¹⁸F-фтор атом введен в BPA, который представляет собой борированную аминокислоту, используемую в качестве борного реагента для BNCT (бор-нейтрон-захватная терапия), был разработан Ishiwata в качестве молекулярного зонда для ПЭТ в 1991 (Непатентный документ 1). С тех пор ПЭТ исследование с использованием ¹⁸F-меченного BPA с использованием зонда по настоящему изобретению имеет важное значение как метод для поддержки BNCT. Другими словами, в клинических и научно-исследовательских учреждениях ¹⁸F-BPA ПЭТ изображение, полученное, заблаговременно подвергая субъекта измерительным процедурам, может обеспечить данные о внутренней аккумуляции дистрибуции BPA, отношение опухолевые ткани/нормальные ткани (T/N отношение) и другие данные. На основании этих данных, заранее предполагают лечебные эффекты BNCT, и затем можно составить план исследований или терапевтический план.

[0004]

В способе синтеза Ishiwata, BPA непосредственно фторируют с получением ¹⁸F-меченного BPA, и ¹⁸F⁺ используют в качестве электрофильного реагента. Из дейтерия (D) и неона (Ne), ускоряемых циклотроном, получают газообразный ¹⁸F и затем пропускают через колонку, заполненную ацетатом натрия для преобразования газа в CH₃COO^-18F⁺. После этого барботируют раствор BPA в трифторуксусной кислоте путем введения этого полученного в результате конверсии соединения в раствор. Таким путем осуществляют синтез целевого ¹⁸F-меченного BPA.

[0005]

В качестве другого способа синтеза ¹⁸F-меченного BPA, Vahatalo et al. предлагают способ, в котором такой традиционный способ частично улучшен (Непатентный документ 2). Этот способ представляет собой способ использования H¹⁸F, который может быть получен в большем количестве, для осуществления синтеза через CH₃¹⁸F в качестве промежуточного соединения ¹⁸F₂. Вызывая взаимодействие CH₃I с H¹⁸F, который получают через излучение протонов к H₂¹⁸O [через ¹⁸O(p,n)¹⁸F реакцию], синтезируют CH₃¹⁸F. Полученное соединение CH₃¹⁸F разряжают для разъединения его C-F связей с получением ¹⁸F₂. Это соединение используют для синтеза ¹⁸F-меченного BPA, эквивалентного способу синтеза Ishiwata.

ДОКУМЕНТЫ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

[0006]

Непатентный документ 1: Appl. Radiat. Isot., 42, 325, 1991

Непатентный документ 2: J. Label. Compd. Radiopharm., 45, 697, 2002

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ПРИ ПОМОЩИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0007]

Однако молекула ¹⁸F-меченного BPA, полученная обычным способом синтеза в соответствии с Ishiwata и соавт., имеет низкую удельную радиоактивность и, кроме того, чрезвычайно низкий выход. Даже при использовании усовершенствованного способа выход остается небольшим, несмотря на то, что удельная радиоактивность полученных ¹⁸F-меченных BPA молекул повышается.

[0008]

Одним из объектов настоящего изобретения является обеспечение нового BPA производного, которое может быть промежуточным соединением для синтеза ¹⁸F-меченного BPA.

[0009]

Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение способа получения такого нового BPA производного и способа получения ¹⁸F-меченного BPA с использованием этого производного.

СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ

[0010]

Для того чтобы решить вышеуказанные проблемы, авторы изобретения провели тщательные исследования, чтобы найти новый способ синтеза ¹⁸F-меченного BPA. Таким образом, было создано настоящее изобретение.

[0011]

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой:

где R представляет собой BR³R⁴, BX₃^- или BX₃^-M⁺ (X представляет собой галоген; M⁺ представляет собой одновалентный одноатомный катион, многоатомный катион или комплексный катион); R¹ представляет собой водород или защитную группу PG¹; R² представляет собой водород или защитную группу PG²; R³ и R⁴ каждый представляет собой OH, или же R³ и R⁴ оба объединяются с B (атом бора), с образованием кольца, служащего в качестве защитной группы для B; Y представляет собой галоген, NO₂, NH₂, Sn(R⁶)₃, N=N-NR⁷R⁸, OSO₂R⁹, NR¹⁰R¹¹, замещенную или незамещенную фенильную йод группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую йод группу; R⁶ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода; R⁷ и R⁸, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или же R⁷ и R⁸ объединяются с N с образованием 3-7-членной циклической структуры; R⁹ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу; и R¹⁰ и R¹¹, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или же R¹⁰ и R¹¹ объединяются с N с образованием 3-7-членной циклической структуры; за исключением того, что исключается ситуация, когда одновременно действуют следующие условия: Y представляет собой F, R¹ и R² оба представляют собой водород, и R³ и R⁴ оба представляют собой OH.

[0012]

В этом соединении, предпочтительно, когда Y представляет собой I, F, NO₂, NH₂, Sn(R⁶)₃, N=N-NR⁷R⁸, OSO₂R⁹, NR¹⁰R¹¹, I⁺R¹³ или (R^14-)I⁺R¹³, где: R⁶ представляет собой метил или н-бутил; R⁷ и R⁸ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой водород, метил, этил, пропил, бутил, гептил, трифторметил или необязательно замещенную фенильную группу, или объединяются с N с образованием азиридина, азетидина, пирролидина или пиперидина; R⁹ представляет собой метил, этил, пропил, бутил, гептил, трифторметил или необязательно замещенную фенильную группу; R¹⁰ и R¹¹ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой метил, этил, пропил, бутил, гептил, трифторметил или необязательно замещенную фенильную группу, или объединяются с N с образованием азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина или гомо-пиперидина; R¹³ представляет собой C_1-6-алкил-замещенную фенильную группу, C_1-6-алкокси-замещенную фенильную группу или фенильную группу или 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую один или несколько атомов из атомов N, S или О; и R¹⁴ представляет собой галоген или группу тетрафторборат, нитрат, трифлат, сульфонилокси, толуолсульфонилокси или перхлорат.

[0013]

В этом соединении, предпочтительно, когда R представляет собой BR³R⁴, где R³ и R⁴ каждый представляет собой OH, или R³ и R⁴, взятые вместе с B, образуют кольцо в качестве защитной группы для B, где группа, образующая кольцо, может быть выбрана из группы, включающей пинакол, 3,3-диметил-1,3-пропандиол, N-метилдиэтаноламин, 1,8-диаминонафталин, N-метилиминодиуксусную кислоту, 1,1,1-трисгидроксиметилэтан и катехин; или R представляет собой BX₃^- или BX₃M, где X представляет собой F, и M⁺ представляет собой ион щелочного металла, ион аммония, ион тетраалкиламмония, ион тетраариламмония, ион тетраалкилфосфония, ион тетраарилфосфония или ион имидазолия.

[0014]

Соединение по настоящему изобретению может представлять собой любое из следующих соединений:

трет-бутил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(2-нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороран-2-ил)фенил)пропаноат;

трет-бутил 3-(2-амино-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороран-2-ил)фенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноат;

трет-бутил 2-(трет-бутилоксикарбониламино)-3-(2-йод-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороран-2-ил)фенил)пропаноат;

трет-бутил 2-(трет-бутилоксикарбониламино)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороран-2-ил)-2-(три-н-бутилстаннил)фенил)пропаноат;

трет-бутил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороран-2-ил)фенил)пропаноат;

(2-(3-трет-бутокси-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-оксопропил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фенил)(3-метоксифенил)йодоний тозилат;

трет-бутил 2-(трет-бутилоксикарбониламино)-3-(2-нитро-4-(калийтрифтор-2-ил)-2-нитрофенил)пропаноат; или

(2-(3-трет-бутокси-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-оксопропил)-5-(калийтрифтор-2-ил)фенил)(3-метоксифенил)йодоний тозилат.

[0015]

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения, включающему стадию использования следующего соединения:

где X¹ и X² могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой галоген,

полученное соединение является соединением, представленным следующей формулой:

где R представляет собой BR³R⁴, BX₃^- или BX₃^-M⁺ (X представляет собой галоген; M⁺ представляет собой одновалентный одноатомный катион, многоатомный катион или комплексный катион); R¹ представляет собой водород или защитную группу PG¹; R² представляет собой водород или защитную группу PG²; R³ и R⁴ каждый представляет собой OH, или же оба R³ и R⁴ объединены с B (атом бора) с образованием кольца, служащего в качестве защитной группы для B; Y представляет собой галоген, NO₂, NH₂, Sn(R⁶)₃, N=N-NR⁷R⁸, OSO₂R⁹, NR¹⁰R¹¹, замещенную или незамещенную фенильную йод группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую йод группу; R⁶ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода; R⁷ и R⁸, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или же R⁷ и R⁸ объединяются с N с образованием 3-7-членной циклической структуры; R⁹ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу; и R¹⁰ и R¹¹, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или же R¹⁰ и R¹¹ объединяются с N с образованием 3-7-членной циклической структуры; за исключением того, что исключается ситуация, когда одновременно действуют следующие условия: Y представляет собой F, R¹ и R² оба представляют собой водород, и R³ и R⁴ оба представляют собой OH.

[0016]

В вышеуказанном способе, является предпочтительным включение стадии, вызывающей взаимодействие соединения, представленного следующей формулой:

где X¹ и X² могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой галоген, с одним реагентом, выбранным из группы, состоящей из следующих соединений, в присутствии основного катализатора:

метиловый эфир N-дифенилметиленглицина, этиловый эфир N-дифенилметиленглицина, N-дифенилметиленглицин и трет-бутиловый эфир N-дифенилметиленглицина и бензиловый эфир N-дифенилметиленглицина.

[0017]

Настоящее изобретение также относится к способу получения ¹⁸F-меченного BPA, включающему стадию, вызывающую взаимодействие соединения, представленного следующей формулой, с фторирующим реагентом:

где R представляет собой BR³R⁴, BX₃^- или BX₃^-M⁺ (X представляет собой галоген; M⁺ представляет собой одновалентный одноатомный катион, многоатомный катион или комплексный катион); R¹ представляет собой водород или защитную группу PG¹; R² представляет собой водород или защитную группу PG²; R³ и R⁴ каждый представляет собой OH, или же R³ и R⁴ оба объединяются с B с образованием кольца, служащего в качестве защитной группы для B; Y представляет собой галоген, NO₂, NH₂, Sn(R⁶)₃, N=N-NR⁷R⁸, OSO₂R⁹, NR¹⁰R¹¹, замещенную или незамещенную фенильную йод группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую йод группу; R⁶ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода; R⁷ и R⁸, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или же R⁷ и R⁸ объединяются с N с образованием 3-7-членной циклической структуры; R⁹ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу; и R¹⁰ и R¹¹, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или же R¹⁰ и R¹¹ объединяются с N с образованием 3-7-членной циклической структуры; за исключением того, что исключается ситуация, когда одновременно действуют следующие условия: Y представляет собой F, R¹ и R² оба представляют собой водород, и R³ и R⁴ оба представляют собой OH.

[0018]

Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному следующей формулой:

где X¹ представляет собой галоген; R¹ представляет собой водород или защитную группу PG¹; и R¹² представляет собой NH₂, NHPG², где PG² представляет собой защитную группу или аминометилендифенил.

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0019]

Новое BPA производное по настоящему изобретению можно с успехом использовать, в частности, для получения ¹⁸F-меченного BPA.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0020]

Существующие способы синтеза ¹⁸F-меченного BPA представляют собой способы фторирования непосредственно BPA и достигаются, в частности, путем осуществления электрофильной реакции путем использования ¹⁸F в качестве электрофильного реагента. Авторы обратили внимание на следующее: на стадии получения газа ¹⁸F₂ в циклотроне, стадии использования F⁺ из полученного газа ¹⁸F₂ и некоторой другой стадии существующего пути синтеза, описанном выше, возникают проблемы, соответственно; и далее, полученный в конце ¹⁸F-меченный BPA имеет пониженное значение удельной радиоактивности в результате образования продукта реакции из содержащих примеси молекул ¹⁹F₂ или по какой-либо другой причине, и количество ¹⁸F-меченного BPA, используемого для ПЭТ диагностики, в соответствии со стандартным синтезом представляет собой количество для нескольких человек. Новый способ по настоящему изобретению для синтеза ¹⁸F-меченного BPA полностью отличается от обычных способов и представляет собой способ синтеза, в котором могут использоваться ¹⁸F анионы. Этот способ обеспечивает очень небольшую нагрузку на аппарат и позволяет синтезировать ¹⁸F-меченный BPA с получением большего выхода, чем соответствующие выходы в соответствии с обычными способами синтеза.

[0021]

В настоящем изобретении получают новое BPA производное. Можно легко осуществить мечение этого нового BPA производного и, весьма вероятно, при помощи ¹⁸F путем реакции нуклеофильного замещения. Таким образом, можно получить ¹⁸F-меченный BPA легко и эффективно.

[0022]

В настоящем изобретении BPA производное эквивалентно по значению пинаколборидному производному, представленному следующей формулой.

где R представляет собой BR³R⁴, BX₃^- или BX₃^-M⁺ (X представляет собой галоген; M⁺ представляет собой одновалентный одноатомный катион, многоатомный катион или комплексный катион); R¹ представляет собой водород или защитную группу PG¹; R² представляет собой водород или защитную группу PG²; R³ и R⁴ каждый представляет собой OH, или же R³ и R⁴ оба объединяются с B с образованием кольца, служащего в качестве защитной группы для B; Y представляет собой галоген, NO₂, NH₂, Sn(R⁶)₃, N=N-NR⁷R⁸, OSO₂R⁹, NR¹⁰R¹¹, замещенную или незамещенную фенильную йод группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую йод группу; R⁶ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода; R⁷ и R⁸, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или же R⁷ и R⁸ объединяются с N с образованием 3-7-членной циклической структуры; R⁹ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу; и R¹⁰ и R¹¹, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или же R¹⁰ и R¹¹ объединяются с N с образованием 3-7-членной циклической структуры; за исключением того, что исключается ситуация, когда одновременно действуют следующие условия: Y представляет собой F, R¹ и R² оба представляют собой водород, и R³ и R⁴ оба представляют собой OH.

[0023]

В BX₃^- или BX₃^-M⁺ в качестве R, каждый X представляет собой галоген, и, предпочтительно, каждый, в частности, представляют собой F. M⁺ представляет собой одновалентный одноатомный катион, многоатомный катион или комплексный катион. M⁺ в частности, предпочтительно, представляет собой ион щелочного металла, такой как K⁺, Na⁺ или Li⁺, ион аммония, ион тетраалкиламмония, ион тетраариламмония, ион тетраалкилфосфония, ион тетраарилфосфония или ион имидазолия, хотя M⁺ не ограничен. Термин “алкил” в настоящей заявке, предпочтительно представляет собой C1-C6 алкил, хотя алкил не ограничен. В частности, предпочтительные примеры иона тетраалкиламмония включают ион тетраметиламмония, ион тетраэтиламмония, ион тетрабутиламмония и ион тетрапропиламмония. Термин “арил” в настоящей заявке, предпочтительно представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу.

[0024]

Термин “объединяются с N с образованием 3-7-членной циклической структуры” обозначает насыщенную или ненасыщенную кольцевую группу, содержащую углерод и азот.

[0025]

В соединении по настоящему изобретению, Y предпочтительно представляет собой I, F, NO₂, NH₂, Sn(R⁶)₃, N=N-NR⁷R⁸, OSO₂R⁹, NR¹⁰R¹¹, I⁺R¹³ или (R^14-)I⁺R¹³. В настоящей заявке предпочтительным является следующее: каждый R⁶ представляет собой метил или н-бутил; R⁷ и R⁸ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой водород, метил, этил, пропил, бутил, гептил, трифторметил или необязательно замещенную фенильную группу, или объединяются с N с образованием азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина или гомо-пиперидина; R⁹ представляет собой метил, этил, пропил, бутил, гептил, трифторметил или необязательно замещенную фенильную группу; R¹⁰ и R¹¹ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой метил, этил, пропил, бутил, гептил, трифторметил или необязательно замещенную фенильную группу, или объединяются с N с образованием азиридина, азетидина, пирролидина или пиперидина; и R¹³ представляет собой C_1-6-алкил-замещенную фенильную группу, C_1-6-алкокси-замещенную фенильную группу или фенильную группу или представляет собой замещенную или незамещенную 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую один или несколько из N, S или О атомов. Особенно предпочтительные примеры гетероциклической группы включают тиенильные, фуранильные, пиридинильные, пиперидинильные и пиперазинильные группы. R¹⁴ предпочтительно представляет собой галогеновую или тетрафторборатную, нитратную, трифлатную, сульфонилокси, толуолсульфонилокси или перхлоратную группу.

[0026]

В соединении по настоящему изобретению, предпочтительно, R представляет собой BR³R⁴, BX₃^- или BX₃^-M⁺, где каждый X представляет собой F, и M⁺ представляет собой ион щелочного металла или ион аммония. R³ и R⁴ каждый представляет собой OH или объединяются вместе с B с образованием кольца в качестве защитной группы.

[0027]

R¹ представляет собой водород или защитную группу PG¹ для карбоновой кислоты. PG¹ не имеет особых ограничений и обозначает любую защитную группу для карбоновой кислоты, известную специалистам в данной области техники. Их примеры включают защитные группы, описанные в Greene Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3^rd edition (a company, Wiley-Interscience in USA). Как правило, рассматриваемая группа может быть преобразована в сложноэфирный тип, подлежащий защите, с использованием условий сложноэфирной конденсации или условий алкилирования. PG¹ представляет собой, например, алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, или ароматическую группу, такую как бензильная группа. Их конкретные примеры включают алкильные группы, такие как метильные, этильные, н-пропильные, изо-пропильные, н-бутильные, изо-бутильные, втор-бутильные, трет-бутильные и н-пентильные группы, и ароматические группы, такие как бензильные, пара-метоксибензильные и пара-нитробензильные группы. PG¹ в частности, предпочтительно, представляет собой трет-бутильную или бензильную группу, которая легко не подвергается влиянию рацемизации при удалении защиты у защищенной группы.

[0028]

R² представляет собой водород или защитную группу PG² для аминогруппы. Защитная группа для аминокислоты может представлять собой любую защитную группу, известную специалистам в данной области техники. Их примеры включают защитные группы, описанные в Greene Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3^rd edition (the company Wiley-Interscience in USA). Их предпочтительные примеры включают бензилоксикарбонильные, ацетильные, трифторэтилкарбокси, трет-бутилоксикарбонильные, флуоренилметилоксикарбонильные, трихлорэтоксикарбонильные, трифторацетильные, аллилоксикарбонильные, бензильные, пропаргилоксикарбонильные, бензоильные, фталоильные, толуолсульфонильные и нитробензолсульфонильные группы, хотя защитная группа не ограничивается этим. Из этих примеров предпочтительными являются бензилоксикарбонильные и трет-бутилоксикарбонильные группы, которые могут быть подвергнуты реакции удаления защиты через небольшой период времени.

[0029]

Когда R³ и R⁴ вместе объединяются с B (атом бора) с образованием кольца в качестве защитной группы для B, R³ и R⁴ каждый представляют собой, предпочтительно, группу, которая образует насыщенное или ненасыщенное 3-10-членное кольцо, которое может быть замещенным. Примеры структуры кольца в данном случае также включают спиро-кольца и конденсированные кольца. Примеры группы, которая может образовывать кольцо, включают пинакол, 2,2-диметил-1,3-пропандиол, N-метилдиэтаноламин, 1,8-диаминонафталин, N-метилиминодиуксусную кислоту, 1,1,1-трисгидроксиметилэтан и катехин, хотя группа этим не ограничивается. Группа, в частности, предпочтительно представляет собой O-R⁵-O, где -R⁵- представляет собой алкиленовую группу, которая содержит от 2 до 7 атомов углерода и может быть замещенной. Из этих примеров, пинакол является предпочтительным. Алкиленовая группа, которая может быть замещенной, обозначает C_1-6-алкил-группу- или C_1-6-алкокси-группа-замещенный алкилен.

[0030]

В настоящем изобретении, алкильная группа, содержащая от 1 до 7 атомов углерода, в частности, предпочтительно представляет собой метильную, этильную, н-пропильную, изо-пропильную, н-бутильную, изо-бутильную, втор-бутильную, трет-бутильную или н-пентильную группу. Галоген-замещенная алкильная группа обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, где ее атом водорода или один или несколько из ее атомов водорода замещены одним или несколькими галогенами. Алкильная группа предпочтительно представляет собой трифторметильную группу, хотя группа этим не ограничивается. Замещенная фенильная группа обозначает фенильную группу или фенильную группу, содержащую, в одном - трех ее положениях, один или несколько заместителей, независимо друг от друга. Замещенное 3-10-членное кольцо обозначает 3-10-членное кольцо или 3-10-членное кольцо, содержащее, в одном - трех его положениях, один или несколько заместителей, независимо друг от друга. Замещенная гетероциклическая группа содержит гетероцикл или гетероциклическую группу, содержащую, в одном - трех положениях гетероцикла, один или несколько заместителей, независимо друг от друга. Примеры заместителя (заместителей) фенильной группы, 3-10-членного кольца или гетероцикла включают C_1-6 алкильные, C_1-6 алкокси, гидрокси, амино и нитро группы, хотя заместитель (заместители) этим не ограничен (не ограничены).

[0031]

BPA производное по настоящему изобретению можно синтезировать через, например, стадию A, B или C, проиллюстрированные ниже. Любая защитная группа, используемая в формулах реакций, проиллюстрированных ниже, может быть соответствующим образом изменена. Защитная группа не ограничена каким-либо одним из иллюстрированных примеров.

[0032]

[0033]

[0034]

В реакции в каждой из стадий A - C, температура реакции изменяется в соответствии с растворителем, исходными веществами, реагентом (реагентами) и т.п., которые должны быть выбраны соответствующим образом. Продолжительность реакции изменяется в соответствии с растворителем, исходными веществами, реагентом (реагентами), температурой реакции и т.п., которые должны быть выбраны соответствующим образом.

[0035]

В реакции на каждой из стадий, целевое соединение на каждой стадии может быть выделено из реакционной смеси с использованием рутинных процедур после окончания каждой реакции.

[0036]

Целевое соединение получают, например, путем (i) отфильтровывания катализатора и других нерастворимых веществ, если это необходимо, (ii) добавления к реакционной смеси воды и растворителя, не смешивающегося с водой (например, этилацетат или хлороформ) для экстракции целевого соединения, (iii) промывки органической фазы водой и необязательно использования осушителя, такого как безводный сульфат магния, для сушки фазы и (iv) отгонки растворителя. Полученное целевое соединение может быть дополнительно очищено известным способом (таким как колоночная хроматография на силикагеле), при необходимости. Целевое соединение каждой из стадий может быть использовано для следующей реакции без очистки.

[0037]

На каждой из стадий, любой из символов имеет значение, определенное в другом разделе описания. R¹⁰⁰ представляет собой алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, бутил, гептил или трифторметил, галоген-замещенную алкильную группу, водород, необязательно замещенную фенильную группу или защитную группу для фенольной группы OH, такую как замещенная силильная группа. R¹⁰¹ представляет собой C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу или нитрогруппу.

[0038]

Стадия A-1:

Стадия A-1 представляет собой стадию осуществления взаимодействия соединения (2) с галогенирующим реагентом в присутствии катализатора, с получением соединения (3). Соединение (2) является известным и коммерчески доступным. Соединение может быть получено путем синтеза из коммерчески доступного соединения.

[0039]

X¹ и X² каждый независимо представляют собой галоген, и каждый, в частности, предпочтительно представляют собой йод или бром. Символы X, каждый, предпочтительно представляют собой бром с точки зрения доступности соединения.

[0040]

Примеры используемого галогенирующего реагента включают N-бромсукцинимид, дибромизоциануровую кислоту, 1,3-дийод-5,5’-диметилгидантоин и N-йодсукцинимид. Используемый катализатор представляет собой агент радикальной полимеризации, такой как пероксид или AIBN.

[0041]

Используемый растворитель не имеет особых ограничений. Примеры включают бензол, хлороформ и тетрахлорид углерода. Тетрахлорид углерода является особенно предпочтительным.

[0042]

Температура реакции предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 120°C, более предпочтительно от 70 до 100°C.

[0043]

Продолжительность реакции предпочтительно от 1 до 24 часов, более предпочтительно от 6 до 18 часов.

[0044]

Стадия A-2:

Стадия A-2 представляет собой стадию осуществления взаимодействия соединения (3) с катализатором межфазного переноса и модифицированной аминокислотой, которые обычно используют в реакции Маруока, в присутствии основания с получением соединения (4).

[0045]

Модифицированная аминокислота, используемая в реакции Маруока не ограничена. Предпочтительные примеры включают метиловый эфир N-дифенилметиленглицина, этиловый эфир N-дифенилметиленглицина, трет-бутиловый эфир N-дифенилметиленглицина, N-дифенилметиленглицина, трет-бутиловый эфир 4-хлорбензилиденглицина и бензиловый эфир N-дифенилметиленглицина. Из этих примеров, особенно предпочтительным является трет-бутиловый эфир N-дифенилметиленглицина.

[0046]

Используемое основание не ограничено. Предпочтительные примеры включают гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и триэтиламин. Гидроксид калия является особенно предпочтительным для скорости реакции.

[0047]

Предпочтительные примеры модифицированных аминокислот, используемых в реакции Маруока, включают O-аллил-N-(9-антраценилметил)цинхонидиниумбромид и (S)-(+)-4,4-дибутил-2,6-бис(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидро-3H-динафт[7,6,1,2-cde]аземипийбромид.

[0048]

Предпочтительные примеры используемого растворителя включают толуол, дихлорметан и хлороформ. Толуол является особенно предпочтительным для окружающей среды.

[0049]

Температура реакции составляет предпочтительно от -20 до 100°C, более предпочтительно от -4°C до комнатной температуры.

[0050]

Продолжительность реакции предпочтительно от 30 минут до 24 часов, более предпочтительно от 1 до 18 часов.

[0051]

Полученное соединение может быть очищено; однако соединение может быть использовано на следующий стадии без очистки.

[0052]

Стадия A-3:

Стадия A-3 представляет собой стадию, на которой соединение (4) помещают в кислый водный раствор для удаления защиты аминогруппы. Используемый для этого растворитель может представлять собой лимонную кислоту или смешанный растворитель, включающий водный раствор щавелевой кислоты и ацетон, ацетонитрил, THF, DMF или DMSO. Более предпочтительно, растворитель представляет собой лимонную кислоту или смешанный растворитель, включающий водный раствор щавелевой кислоты и ацетон, ацетонитрил или THF, чтобы его можно быть отогнать.

[0053]

Температура реакции составляет предпочтительно от комнатной температуры до 100°C, более предпочтительно от комнатной температуры до 80°C. Продолжительность реакции предпочтительно от 30 минут до 24 часов, более предпочтительно от 1 до 3 часов.

[0054]

Стадия A-4:

Стадия A-4 представляет собой стадию использования защитного реагента для соединения (5) для защиты его аминогруппы в щелочных условиях. Используемый защитный реагент может представлять собой, например, бензилхлороформиат или ди-трет-бутилдикарбонат, хотя реагент не ограничивается этим.

[0055]

Предпочтительные примеры используемого основания включают гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия и триэтиламин, хотя основание не ограничивается этим. Особенно предпочтительными являются карбонат натрия и карбонат калия, которые представляют собой мягкие основания.

[0056]

Используемый растворитель желательно должен быть амфипатическим растворителем. Примеры включают ацетон, ацетонитрил, THF, DMF и DMSO. Растворитель предпочтительно представляет собой ацетон, ацетонитрил или THF, чтобы его можно быть отогнать.

[0057]

Температура реакции составляет предпочтительно от -20 до 100°C, более предпочтительно от -4°C до комнатной температуры. Продолжительность реакции предпочтительно от 30 минут до 24 часов, более предпочтительно от 3 до 18 часов.

[0058]

Стадия A-5:

Стадия A-5 представляет собой стадию использования реагента пинаколборонирования с получением пинаколборатного производного из соединения (6) в присутствии палладиевого катализатора и лиганда. Примеры используемого катализатора включают палладиевые катализаторы, используемые в основном в реакциях сочетания Сузуки-Мияура, такие как комплекс хлорида палладия и циннамила, ацетат палладия и трисдибензилиденацетондипалладий, хотя катализатор не ограничивается этими соединениями.

[0059]

Примеры лиганда включают фосфорсодержащие лиганды, используемые в основном в реакциях сочетания Сузуки-Мияура, такие как трициклогексилфосфин, 2-дициклогексилфосфино-2,4,6-триизопропилбифенил, 2-дициклогексилфосфино-2,-(N,N)-диметиламинобифенил, 3,5-диметокси-2-дициклогексилфосфино-2,4,6-триизопропилбифенил и 3,5-диметокси-2-дитрет-бутилфосфино-2,4,6-триизопропилбифенил, хотя лиганд не ограничивается этими соединениями.

[0060]

Примеры используемого основания включают гидроксид лития, гидроксид натрия,