Применение буспирона для лечения функционального головокружения

Применение буспирона для лечения функционального головокружения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к области медицины, фармакологии а именно новому применению буспирона или его фармацевтически приемлемой соли для лечения функционального головокружения, персистирующего постурального перцептивного головокружения (ПППГ, PPPD), постуральной фобической неустойчивости (ПФН, PPV), хронического субъективного головокружения (ХСГ, CSD), эффект которого заключается в возможности лечения функционального головокружения, не зависящего от депрессивных и тревожных состояний, быстром наступлении терапевтического эффекта, легкости титрования дозы, отсутствии седативного эффекта и благоприятном профиле безопасности.

Функциональное (психогенное) головокружение - одна из самых частых причин жалоб на головокружение. В общей популяции на долю функционального головокружения приходится около 15-23% [Brandt Т., Dieterich М. Vertigo and dizziness: common complains. 2nd edn. Springer, London: 2013; Obermann M, Bock E, Sabev N et al. Long-term outcome of vertigo and dizziness associated disorders following treatment in specialized tertiary care: the Dizziness and Vertigo Registry (DiVeR) Study. // J. Neurol., 2015, 262 (9): 2083-2091]. Среди пациентов младше 45 лет функциональное головокружение занимает первое место среди причин жалоб на головокружение: на его долю приходится до 38% случаев головокружения [Замерград М.В. Возрастные аспекты головокружений. // Неврологический журнал. 2014. Т. 19. №3. С. 21-28]. В некоторых случаях функциональное головокружение развивается не первично, а вследствие какого-либо органического вестибулярного расстройства. Например, функциональное головокружение - частое осложнение таких распространенных вестибулярных заболеваний как доброкачественное пароксизмальное позиционное головокружение и вестибулярный нейронит.

Функциональное головокружение возникает в результате нарушения взаимодействия между вестибулярной, зрительной и соматосенсорной системами, которые в норме совместно обеспечивают пространственную ориентацию. Головокружение может быть вызвано также физиологической стимуляцией нормально функционирующих сенсорных систем.

Этот вид головокружения развивается, когда:

- имеется несоответствие между информацией, поступающей из трех систем - вестибулярной, зрительной и соматосенсорной;

- вестибулярный аппарат подвергается непривычным воздействиям, например, при качке;

- голова или шея располагаются необычно, например, при переразгибании во время покраски потолка.

Несоответствием между информацией, поступающей от различных сенсорных систем, объясняется укачивание в автомобиле, высотное головокружение и зрительно обусловленное головокружение. Последнее чаще всего возникает при просмотре фильмов со сценами погони, когда зрительное ощущение движения не сопровождается соответствующими вестибулярными и соматосенсорными стимулами.

Еще один пример функционального головокружения - головокружение, возникающее вследствие слишком активного движения головой в условиях невесомости.

Головокружение, развивающееся в связи с психологическими факторами, определяется также как функциональное головокружение, в противоположность органическому, возникающему на основе структурных изменений органов. Однако функциональным нарушениям нередко предшествуют органические, которые повышают функциональную уязвимость органа в стрессовых ситуациях. Концепция соматоформных расстройств, принятая в современных международных классификациях, предусматривает их диагностику на основе упорных жалоб больных при отсутствии патогенетически обусловленных изменений в органах. По существу, данная концепция лишена сколько-нибудь существенного психопатологического содержания [Вельтищев Д.Ю., Серавина О.Ф. // Психиатрия, №4 (55), 2010].

Для диагностики функционального головокружения предложены следующие диагностические критерии [Brandt Т., Huppert D., Dieterich М. Phobic postural vertigo: a first follow-up // J Neurol. 1994. V. 241. N. 4. p. 191-195]:

1) головокружение несистемного характера, возникающее в положении стоя или при ходьбе; при этом неврологическое обследование, в том числе проба Ромберга, тандемная ходьба, стояние на одной ноге, не выявляет отклонений от нормы;

2) постоянное, то усиливающееся, то ослабевающее чувство неустойчивости или кратковременные (несколько секунд или минут) ощущения расстройства координации;

3) приступы головокружения могут возникать самопроизвольно, но чаще развиваются в определенной ситуации (на мосту, на лестнице, в пустой комнате или на улице, в магазине, в толпе, в ресторане или на концерте); характерна склонность к быстрому закреплению негативных ассоциаций и стремление избежать провоцирующих обстоятельств;

4) тревога и вегетативные расстройства развиваются во время и после головокружения, причем приступы с тревогой и без нее могут чередоваться;

5) склонность к навязчивым состояниям, легкая депрессия;

6) начало заболевания обычно совпадает со стрессом, тяжелым заболеванием или органическим заболеванием вестибулярной системы.

Часто у пациентов с функциональным головокружением отмечается плохая переносимость вестибулярных раздражителей с детства, что дает основания некоторым авторам связывать ощущения больного с определенными нарушениями в вестибулярной системе [Furman J.M., Jacob R.G. Psychiatric dizziness // Neurology. 1997. Vol. 48. pp. 1161-1166].

Функциональное расстройство - это состояние здоровья, которое ухудшает нормальную функцию телесного процесса, но где каждая часть тела выглядит полностью нормальной при исследовании. Это контрастирует со структурным расстройством (в котором можно видеть, что какая-то часть тела функционирует ненормально) или психосоматическим расстройством (в котором симптомы вызваны психологическим или психическим заболеванием). Таким образом, важно отметить, что функциональное головокружение не является психиатрическим заболеванием [Dieterich М., Staab J.P., Brandt Т. Functional (psychogenic) dizziness // Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, Chapter 37, 2016, pp. 447-468], т.е. не вызвано первичной психиатрической патологией, такой как тревожное расстройство или депрессия, и также не вызвано структурными изменениями ЦНС.

Функциональные и психические расстройства, вызывающие вестибулярные симптомы, рассматриваются отдельно друг от друга и от структурных вестибулярных заболеваний. Это связано с тем, что экспериментальные данные показывают, что они происходят независимо [Brandt Т. Phobic postural vertigo // Neurology. 1996; 46: 1515-9; Staab J.P., Ruckenstein M.J. Which comes first? Psychogenic dizziness versus otogenic anxiety // Laryngoscope 2003, 113: 1714-1718; Staab J.P., Ruckenstein M.J., Expanding the differential diagnosis of dizziness. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 2007, 13: 170-176; Eckhardt-Henn A, Best C, Bense S et al., Psychiatric comorbidity in different organic vertigo syndromes // J. Neurol., 2008, 255: 420-428]. Поэтому следует признать их отдельный вклад в патологии вестибулярной системы. Психиатрические расстройства, вызывающие вестибулярные симптомы, определяются соответствующими диагностическими критериями в МКБ-10 (ВОЗ, 1993), и Диагностическим и статистическим руководством по психическим расстройствам, 5-е издание (DSM-5: American Psychiatric Association, 2013).

Функциональное головокружение представляет собой функциональное расстройство, характеризующиеся вестибулярными симптомами. Термин «вестибулярные симптомы» используется для обозначения головокружения, нестабильности и головокружения в совокупности. Это согласуется с номенклатурой, предложенной Комитетом по классификации вестибулярных расстройств Общества [Bisdorff A, von Brevern М, Lempert Т et al. Classification of vestibular symptoms: towards an international classification of vestibular disorders // О. Vestib. Res., 2009, 19 (1-2): 1-13], которая дополнительно определила головокружение как ложное или искаженное ощущение движения, нестационарность, как чувство качания или качания при вертикальном положении, недвижимое ощущение неупорядоченной пространственной ориентации.

Функциональные вестибулярные расстройства включают, в частности, следующие заболевания, подробно описанные в нейро-отологической литературе: персистирующее постуральное перцептивное головокружение, постуральная фобическая неустойчивость и хроническое субъективное головокружение. Ни у одного из этих расстройств нет патогномонического симптома или проявления, но все они имеют ключевые особенности, которые указывают на их присутствие независимо от того, активны ли другие болезни [Dieterich М., Staab J.P., Brandt Т. Functional (psychogenic) dizziness // Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, Chapter 37, 2016, pp. 447-468].

Одним из подтипов функционального головокружения является персистирующее постуральное перцептивное головокружение (ПППГ, PPPD). Это заболевание, включенное в проект МКБ-XI под шифром АА92.1, представляет собой хроническое ощущение головокружения невращательного характера, которое может периодически усиливаться или уменьшаться, провоцируется вертикальным положением, зрительной стимуляцией, активными и пассивными движениями головы, и нередко возникает после острых или рецидивирующих вестибулярных заболеваний [International Classification of Diseases, 11th Revision, http://apps.who.int/classifications/icd11/browse/l-m/en].

PPPD определяется как тип головокружения, который сохраняется в течение более трех месяцев без идентифицируемой этиологии [Staab J.P. Chronic subjective dizziness; review article // Continuum (Minneap Minn), 2012; 18:1118-41]. Это соматоформное расстройство, представляющее предмет изучения отологии и нейропсихиатрии. По-видимому, у пациентов с PPPD развивается состояние, которое предрасполагает к сохранению головокружения после случая органического или эмоционального расстройства. При таком состоянии система поддержания стабильности позы становится гиперреактивной для движения, особенно в условиях с высокими визуальными нагрузками. Таким образом, PPPD отражает сохранение особой картины контроля позы, которая принималась во время острой фазы заболевания [Huppert D, Strupp М, Rettinger N, Hecht J, Brandt T. Phobic postural vertigo - a long-term follow up (5 to 15 years) of 106 patients // J Neurol. 2005; 252:564-9].

Алгоритм диагностики сводится к использованию диагностических критериев и исключению других причин. Дифференциальный диагноз может включать вестибулярную мигрень, панические атаки, некоторые другие состояния. PPPD является хроническим заболеванием, которое может длиться месяцами или годами и характеризуется следующими основными аспектами:

(1) постоянное покачивание или нестабильность, не обнаруживаемые при физическом обследовании;

(2) ухудшение симптомов в положении стоя;

(3) ухудшение симптомов с движением головы или со сложными визуальными стимулами;

(4) наличие болезни или эмоционального шока при начале симптомов;

(5) одновременные заболевания, которые, в основном, увеличивают симптомы.

Клинические варианты формирования PPPD подтверждают особый статус данной формы головокружения, отражающей нарушения на уровне интеграции различных сенсорных модальностей, в отличие от головокружения, наблюдаемого при тревожных расстройствах. Типичный портрет пациента с PPPD свидетельствует о взаимосвязи вестибулярного и невестибулярного компонента в формировании особой клинической картины PPPD.

Доля PPPD среди всех вариантов головокружения (вестибулярное и невестибулярное или системное и несистемное) составляет от 14,6% (Т. Brandt, М. Dieterich, М. Strupp Vertigo and Dizziness: Common Complaints. London: Springer, 2013) до 23% (Holle D., Schulte-Steinberg В., Wurthmann S., Naegel S., Ayzenberg I., Diener H.C., Katsarava Z., Obermann M., Persistent Postural-Perceptual Dizziness: A Matter of Higher, Central Dysfunction? // PLoS One. 2015; 10 (11): e0142468). По данным авторов настоящего изобретения - примерно 21,4% (неопубликованные данные, 2014 г.). По современным представлениям тревога не является диагностическим критерием PPPD [Dieterich М., Staab J.P., Brandt Т. Functional (psychogenic) dizziness // Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, Chapter 37, 2016, pp. 447-468].

В настоящее время препаратами выбора для лечения PPPD являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Серотонин является первичным нейромедиатором для миндалевидного тела, островковой доли (инсулы), передней поясной коры, префронтальной коры, верхней лобной извилины и нижней лобной извилины. Эти препараты изменяют и регулируют проводимость нейронов через центральные вестибулярные нейроны, которые реагируют на движение. При правильном использовании СИОЗС снижение симптомов может быть достигнуто у до 70% людей, примерно через три месяца после лечения [Staab JP, Ruckenstein MJ, Amsterdam JD. A prospective trial of sertraline for chronic subjective dizziness // Laryngoscope. 2004; 114: 1637-1641].

Одним из вариантов функционального головокружения является постуральная фобическая неустойчивость (ПФН, PPV). Выявляются пациенты, у которых наблюдается недиагностированное головокружение, не объясняемое установленным отоневрологическим заболеванием, даже с помощью полного спектра диагностических тестов, предлагаемых сегодня. Клинические тесты показывают нормальные результаты. До недавнего времени эти пациенты классифицировались в группу лиц с психогенными нарушениями. Психиатрические синдромы также не объясняют симптомы, обнаруженные у этих людей. В 1996 году Брандт [Brandt Т. Phobic postural vertigo // Neurology. 1996; 46: 1515-1519] описал это заболевание как фобическое постуральное головокружение (неустойчивость) (PPV), однако в полной мере не объяснил происхождение симптомов этого заболевания и не предложил какого-либо лечения.

Функциональный вестибулярный синдром PPV является одним из наиболее распространенных заболеваний, встречающихся в нейро-отологической практике. По данным Германского центра головокружения и расстройств равновесия это был второй наиболее распространенный диагноз, выявленный у 15% из 17700 взрослых амбулаторных пациентов, уступая по распространенности только доброкачественному пароксизмальному позиционному головокружению [Brandt Т, Dieterich М, Strupp М. Vertigo and Dizziness: Common Complaints, 2nd edn. Springer, London, 2013]. По данным другого территориального медицинского учреждения, специализирующегося на головокружении, 23% из 3113 пациентов страдали от PPV [Obermann М., Bock Е., Sabev N. et al. Long-term outcome of vertigo and dizziness associated disorders following treatment in specialized tertiary care: the Dizziness and Vertigo Registry (DiVeR) Study. // J. Neurol., 2015, 262 (9): 2083-2091]. Частота этого диагноза в других центрах и странах значительно варьировалась: от 2,5% [Ketola S, Niemensivu R, Henttonen A et al. Somatoform disorders in vertiginous children and adolescents. // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol., 2009, 73 (7): 933-936] до 16%) [Lopez-Gentili L.I., Kremenchutzky M., Salgado P. // Astatistical analysis of 1300 patients with dizziness-vertigo. Its most frequent cases. // Rev. Neurol., 2003, 36 (5): 417-429], возможно, из-за разной чувствительности диагностических подходов. В детстве и юности функциональные и психиатрические причины вестибулярных симптомов, включая PPV, составляют до 21% диагнозов. Они являются вторыми по частоте после мигренозного синдрома детского доброкачественного пароксизмального головокружения (39%) [Batu ED, Anlar В, TopcuMet al. Vertigo in childhood: a retrospective series of 100 children. // Eur. J. Paed. Neurol., 2015, 19: 226-232].

Известны следующие критерии постуральной фобической неустойчивости, которые были предложены Т. Брандтом:

- невестибулярное «псевдоголовокружение» (ощущение покачивания, приближающегося падения, неустойчивой почвы);

- диссоциация между субъективными ощущениями и объективными признаками;

- типичные провоцирующие факторы: в метро, на мосту, во время выступления, в магазине и прочее;

- стремление избегать провоцирующих головокружение ситуаций;

- улучшение при физических нагрузках или при приеме небольшого количества алкоголя;

- начало заболевания с острого эпизода (вестибулярное головокружение, паническая атака);

- особенности личности: перфекционизм, навязчивость, склонность к тревоге и депрессии.

В начале 21-го века Штааб и Рукенштайн связали физические симптомы PPV с поведенческими факторами [Staab J.P. Chronic dizziness: the interface between psychiatry and neuro-otology. // Curr. Opin. Neurol. 2006; 19: 41-8; Staab JP. Assessment and management of psychological problems in the dizzy patient. // Continuum (Minneap Minn), 2006; 12:189-213].

В критериях PPV о тревоге говорится с большой осторожностью, потому что это головокружение не является следствием панических атак или иных форм тревоги.

Сочетание постурального головокружения с субъективной нестабильностью положения и походки у пациентов с нормальными показаниями отоневрологического исследования, вестибулярных и балансовых тестов (например, видео-окулография, включая калорическое орошение, нейровизуализация) и отсутствие других расстройств, которые могли бы объяснить симптомы, характерные для PPV.

Моносимптомное субъективное расстройство равновесия связано со стоянием или ходьбой и проявляется в виде внезапного ухудшения, которое происходит при наличии узнаваемых триггеров или без них и с сопутствующей тревогой или без нее.

Пациенты с PPV обычно имеют навязчивую индивидуальность как наиболее выраженную черту личности, склонность к усиленному самоанализу и необходимость держать все под контролем. Они, как правило, амбициозны и предъявляют высокие требования к себе, и часто легко раздражаются и склонны к проявлению страха [Kapfhammer Н.Р., Mayer С., Hock U. et al. Course of illness in phobic postural vertigo. // Acta Neurol. Scand., 1997, 95: 23-28].

PPV является наиболее частой причиной головокружения у молодых людей. Последующие исследования подтвердили, что PPV является уникальной нозологической единицей, которая может быть четко отделена от психических расстройств, таких как паническое расстройство с агорафобией или без нее [Kapfhammer Н.Р., Mayer С, Hock U. et al. Course of illness in phobic postural vertigo. // Acta Neurol. Scand., 1997, 95: 23-28].

PPV может проявляться у взрослых любого возраста, но наблюдается бимодальное распределение с пиками во втором и пятом десятилетиях (это самая распространенная форма головокружения в этой возрастной группе), заболеваемость не зависит от пола. При отсутствии лечения симптомы ухудшаются, развивается генерализация стимулирующих раздражителей, и поведение избегания может увеличиваться до тех пор, пока пациент не сможет покинуть свою квартиру без посторонней помощи.

Дифференциальная диагностика PPV включает структурные вестибулярные расстройства, другие заболевания и психиатрические синдромы. Наиболее важные функциональные и психиатрические синдромы включают следующие [Brandt Т, Dieterich М, Strupp М Vertigo and Dizziness: Common Complaints, 2nd edn. Springer, London, 2013]: паническое расстройство с агорафобией или без нее; другие психические или медицинские расстройства, которые вызывают панические атаки или хроническое беспокойство; боязнь открытого пространства [Marks J.M. Space "phobia": a pseudo-agoraphobic syndrome. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1981, 48: 729-735], визуальное головокружение [Bronstein A.M. The visual vertigo syndrome. // Acta Otolaryngol (Stockh), 1995, 520: 45-48; Bronstein A.M. Vision and vertigo: some visual aspects of vestibular disorders. // J. Neurol., 2004, 251: 381-387], синдром высадки [Murphy T.P. Mal de debarquement syndrome: a forgotten entity. // Otolaryngol. Head Neck Surg., 1993, 109: 10-13].

Патофизиологические механизмы PPV могут включать восприятие непроизвольного качания тела и случайных отдельных движений головы как нарушающих внешних возмущений с одновременными иллюзорными движениями окружения, что можно объяснить временным рассогласованием эфферентного сигнала и обратной афферентации, которые обычно в норме компенсируются, т.е. происходит несоответствие между ожидаемым и фактическим движением [Brandt Т., Dieterich М., Strupp М. Vertigo and Dizziness: Common Complaints, 2nd edn. Springer, London, 2013].

Следующим из подтипов функционального головокружения является хроническое субъективное головокружение (ХСГ, CSD). Термин хроническое субъективное головокружение используется для описания часто встречающегося типа головокружения, который не удается отнести к одному из других типов и для которого физическое обследование обычно является нормальным. Пациенты с CSD часто изначально страдают от внезапной травмы вестибулярной системы, неврологической сети, которая сохраняет чувство равновесия. Даже после того, как эта первоначальная травма разрешилась, люди с CSD обычно описывают смутное чувство неустойчивости, которое ухудшается при срабатывании триггеров в их окружении, таких как высокие места, нахождение на движущихся объектах или нахождение в условиях движения, таких как оживленные улицы или толпы людей.

Начиная с начала 2000-х годов, Штааб и его коллеги [Staab J.P., Ruckenstein M.J. Expanding the differential diagnosis of dizziness. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 2007, 13: 170-176] начали серию исследований, которые привели к описанию синдрома CSD. Вдохновленные доступной литературой по PPV, а также исследованиями дискомфорта при движении в пространстве [Jacob R.G., Woody S.R., Clark D.B. et al. Discomfort with space and motion: a possible marker of vestibular dysfunction assessed by the Situational Characteristics Questionnaire. // J. Psychopathol. Behav. Assess, 1993, 15: 299-324] и визуального головокружения [Bronstein A.M. The visual vertigo syndrome. // Acta Otolaryngol (Stockh), 1995, 520: 45-48], они определили хроническое субъективное головокружение [Staab J.P., Ruckenstein M.J. Expanding the differential diagnosis of dizziness. // Arch Otolaryngol. Head Neck Surg., 2007, 13: 170-176] как заболевание, при котором:

1) присутствуют постоянные (длительность 3 месяца) ощущения невращающегося головокружения, дурноты, тяжести или субъективного дисбаланса;

2) присутствует хроническая (длительность 3 месяца) гиперчувствительность к собственному движению, которое не относится к конкретным направлениям, и к движениям объектов в окружающей среде;

3) происходит усугубление симптомов в условиях со сложными визуальными стимулами, такими как продуктовые магазины или торговые центры, или при выполнении точных визуальных задач, таких как чтение или использование компьютера;

4) отсутствуют активные органические (то есть структурные или клеточные нарушения) нейро-отологические заболевания, другие определенные медицинские состояния, которые могут вызвать головокружение, пациент также не принимает лекарственные средства, которые могут вызвать головокружение;

5) результаты радиографической визуализации головного мозга исключают нейро-отологически значимые анатомические поражения;

6) результаты тестов равновесия находятся в контрольном диапазоне или не указывают на структурный вестибулярный дефицит.

Таким образом, из критериев CSD были исключены тревожные состояния. Сравнение определений CSD и PPV показывает несколько отличий. Критерии для CSD подчеркивают постоянную неустойчивость и головокружение. Они не включают прерывистые приступы вестибулярных симптомов. Они также более пристально фокусируются на провокации симптомов визуальными стимулами, чем на вертикальном положении, даже после добавления постурального критерия. Психологические элементы, такие как обсессивные черты личности, фобическое поведение и легкие тревоги и депрессивные симптомы, были исключены, поскольку они считались факторами риска или сопутствующими заболеваниями, а не основными признаками расстройства.

По данным широкомасштабного исследования CSD (345 пациентов) [Staab J.P., Ruckenstein M.J. Expanding the differential diagnosis of dizziness. // Arch Otolaryngol. Head Neck Surg., 2007, 13: 170-176] продолжительность болезни составляла от месяцев до нескольких лет со средней продолжительностью 4,5 года. У пациентов с CSD часто, но не всегда, возникают тревожные и депрессивные расстройства. В диагностическом исследовании пациентов с CSD у 60% пациентов были клинически значимые симптомы беспокойства, а у 45% были клинически значимые симптомы депрессии, но, что важно, у 25% пациентов не было симптомов тревоги или расстройств настроения [Staab JP. Chronic Subjective Dizziness // Continuum (Mineapp.Minn.). 2012; 18 (5 Neurootology): 1118-1141]. Таким образом, CSD, как и PPV, может существовать отдельно от любой психиатрической сопутствующей патологии (коморбидности).

Провоцирующие события вызывают комбинацию физиологических и поведенческих адаптации, которые обычно ожидаются в ответ на острые вестибулярные синдромы или другие состояния, нарушающие функцию равновесия. К ним относятся сдвиг в сенсорной интеграции в пользу визуальных или соматосенсорных входов, повышенное внимание к движению головы и тела и повышенная осторожность при ходьбе. Все эти адаптации наблюдались у здоровых людей при постуральной угрозе [Brown L.A., Gage W.H., Polych М.А. et al. Central set influences on gait. Age-dependent effects of postural threat.// Exp. Brain Res., 2002, 145: 286-296; Gage W.H., Sleik R.J., Polych M.A. et al. The allocation of attention during locomotion is altered by anxiety. // Exp. Brain Res., 2003, 150: 385-394].

Это означает, что стратегии поддержания равновесия высокого риска, должным образом вызванные исходными неблагоприятными событиями, у пациентов с CSD по-прежнему используются для управления рутинными движениями и для ответа на простые, не требующие высоко-рисковой стратегии, пространственные и двигательные стимулы в окружающей среде. Таким образом, заболевание характеризуется невозможностью вернуться к нормальному постуральному контролю низкого риска. Восприятие постоянной угрозы расширяет применение высоко-рисковой механизмов контроля постуральной обратной связи на ситуации, когда этого не требуется.

Невротическая реакция и низкая экстраверсия могут увеличить риск развития CSD, поскольку они уменьшают порог для вовлечения процессов постурального контроля высокого риска. Высокие уровни невротической реакции и низкий уровень экстраверсии повышают заболеваемость функциональными расстройствами.

Результаты функционального магнитного резонанса [Dieterich М., Staab J.P., Brandt Т. Functional (psychogenic) dizziness // Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, Chapter 37, 2016, pp. 447-468; Indovina I, Riccelli R, Chiarella G et al. Role of the insula and vestibular system in patients with chronic subjective dizziness: an fMRI study using sound-evoked vestibular stimulation. // Front. Behav. Neurosci., 2015, 9: 334] подтверждают модели PPV и CSD (и, в дополнение, PPPD), которые предполагают, что их патофизиологические механизмы включают в себя широкомасштабные функциональные изменения в сенсорных областях коры (PIVC и визуальные коры), областях, участвующих в обработке пространственной информации (гиппокамп), постуральном контроле (червь мозжечка) и оценке угрозы (миндалевидное тело), а также лобных/префронтальных областях, которые модулируют их активность (орбитофронтальная кора, передняя островковая доля большого мозга, передняя часть поясной извилины). Предполагаемые патофизиологические механизмы CSD также предполагают, что повышенная чувствительность к зрительным стимулам движения, сложным структурам в окружающей среде и выполнение задач, требующих постоянного визуального фокуса, являются результатом повышенной зрительной зависимости.

Существующее медикаментозное лечение всех форм функционального головокружения - трудная задача, требующая тесного взаимодействия невролога, психотерапевта, психиатра и специалиста по реабилитации. По существующим на сегодняшний день терапевтическим принципам, лечение складывается из психотерапии (рациональной и когнитивно-поведенческой), вестибулярной реабилитации и медикаментозной терапии. Из медикаментозных средств препаратами выбора являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), такие как пароксетин, циталопрам, флувоксамин или сертралин. Иногда их сочетают с транквилизаторами (например, лоразепамом), которые назначают коротким курсом, чтобы избежать лекарственной зависимости. В качестве альтернативных препаратов применяются трициклические антидепрессанты. Исследований, оценивающих эффективность медикаментозной терапии головокружения, сравнительно немного. В исследованиях с открытым дизайном оценивалась эффективность сертралина, пароксетина, флувоксамина, флуоксетина и милнаципрана [Staab J.P., Ruckenstein M.J., Solomon D., Shepard N.T. Serotonin Reuptake Inhibitors for Dizziness With Psychiatric Symptoms. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 2002; 128 (5): 554-560; Staab J.P., Ruckenstein M.J., Amsterdam J.D. A prospective trial of sertraline for chronic subjective dizziness. // Laryngoscope, 2004, 114 (9): 1637-41; Horii A., Mitani K., Kitahara Т., Uno A., Takeda N., Kubo T. Paroxetine, a selective serotonin reuptake inhibitor, reduces depressive symptoms and subjective handicaps in patients with dizziness. // Otol. Neurotol. 2004, 25 (4): 536-43; Horii A., Uno A., Kitahara Т., Mitani K., Masumura C, Kizawa K., Kubo T. Effects offluvoxamine on anxiety, depression, and subjective handicaps of chronic dizziness patients with or without neuro-otologic diseases. // J. Vestib. Res. 2007, 17 (1): 1-8; Simon N.M., Parker S.W., Wernick-Robinson M., Oppenheimer J.E., Hoge E.A., Worthington J.J., Korbly N.B., Pollack M.H. Fluoxetine for vestibular dysfunction and anxiety: a prospective pilot study. // Psychosomatics. 2005, 46 (4): 334-9].

Недостатками существующих подходов к лечению функционального головокружения можно считать: 1) необходимость длительного титрования дозы СИОЗС и СИОЗСиН, 2) медленное наступление терапевтического эффекта, 3) частое усиление симптомов заболевания в начале лечения (особенно при применении СИОЗС), 4) сравнительно большое количество побочных эффектов, 5) негативное влияние этих препаратов на процессы вестибулярной компенсации (вестибулярная компенсации замедляется при использовании антигистаминных средств, ГАМК-ергических препаратов (бензодиазепинов), лекарственных средств с антихолинергической активностью и, возможно, препаратов с дофаминергической активностью).

Авторами настоящего изобретения неожиданно было установлено, что буспирон (8-[4-[4-(2-пиримидинил)пиперазин-1-ил]бутил]-8-азаспиро[4.5]декан-7,9-дион) может эффективно применяться для лечения различных типов функционального головокружения.

Буспирон (и его гидрохлорид) является частичным агонистом 5-НТ1А рецепторов, который был выведен на рынок более 20 лет назад Bristol-Myers Squibb для перорального лечения тревожных расстройств с сопровождающей депрессией или без нее. В 1990 году буспирон был запущен компанией в сотрудничестве с Menarini для лечения генерализованного тревожного расстройства (GAD). В настоящее время национальный институт рака (NCI) оценивает эффективность препарата в снижении одышки у пациентов, которые проходят химиотерапию для лечения рака. Национальный институт неврологических расстройств и инсульта (NINDS) проводит клинические испытания II фазы в отношении применения буспирона для лечения локализованной эпилепсии. Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотиками (NIDA) проводит клинические испытания II фазы в отношении применения буспирона для лечения и профилактики кокаиновой зависимости.

Буспирон - атипичный анксиолитик, высокоэффективный в отношении генерализованного тревожного расстройства [Apter J.T., Allen L.A. Buspirone: future directions // J. Clin. Psychopharmacol. 1999; 19 (1): 86-93; Flint A.J. Generalised anxiety disorder in elderly patients: epidemiology, diagnosis and treatment options II Drugs Aging. 2005; 22 (2): 101-114; Gale C.K., Millichamp J. Generalised anxiety disorder in children and adolescents // BMJ Clin Evid. 2016 Jan 13; 2016. pii: 1002; Goa KL, Ward A. Buspirone. A preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as an anxiolytic. // Drugs. 1986, 32 (2): 114-29]. Являясь частичным агонистом 5-HT1A рецепторов и антагонистом D2-рецепторов [Loane С, Politis М. Buspirone: what is it all about? // Brain Res. 2012; 1461:111-8; Newman-Tancredi A, Gavaudan S, Conte C, Chaput C, Touzard M, Audinot V, Millan MJ. Agonist and antagonist actions of antipsychotic agents at 5-HT1A receptors: a [35S]GTPgammaS binding study // Eur. J. Pharmacol. 1998; 355 (2-3): 245-56; Tunnicliff G. Molecular basis of buspirone's anxiolytic action // Pharmacol Toxicol. 1991 Sep; 69 (3): 149-56], буспирон, по-видимому, не замедляет процессы вестибулярной компенсации.

Буспирон (и его гидрохлорид) отличается от типичных бензодиазепиновых анксиолитиков тем, что он не оказывает противосудорожного или миорелаксирующего эффекта. В нем также отсутствует известный седативный эффект, который связан с более типичными анксиолитиками. In vitro буспирон показал высокое сродство к рецепторам серотонина (5-НТ1А). Препарат не имеет существенного сродства к рецепторам бензодиазепина и не влияет на связывание ГАМК in vitro или in vivo при тестировании в доклинических моделях. Он демонстрирует умеренное сродство к рецепторам D2-дофамина головного мозга. Некоторые исследования показывают, что буспирон может оказывать косвенное влияние на другие нейромедиаторные системы.

В отличие от бензодиазепинов вероятный анксиолитический механизм действия буспирона остается не до конца выясненным в силу противоречивых анксиолитических эффектов в клинике и на животных моделях [Bauer MS, Wisniewski SR, Marangell LB, Chessick СA, Allen MH, Dennehy EB, Miklowitz DJ, Thase ME, Sachs GS. Are antidepressants associated with new-onset suicidality in bipolar disorder? A prospective study of participants in the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) // J. Clin Psychiatry. 2006; 67 (1): 48-55].

Многочисленные работы свидетельствуют о том, что в остром эксперименте применение буспирона на грызунах приводит к анксиолитическому действию в узком и низком диапазоне доз. Это действие значительно варьирует в зависимости от вида животных и используемой модели тревожности. В то же время в широком диапазоне доз при высоких дозах проявляется анксиогенный эффект [Collinson N, Dawson GR. On the elevated plus-maze the anxiolytic-like effects of the 5-HT(1A) agonist, 8-OH-DPAT, but not the anxiogenic-like effects of the 5-HT(1A) partial agonist, buspirone, are blocked by the 5-HT1A antagonist, WAY 100635. // Psychopharmacology (Berl). 1997; 132 (1): 35-43; de Oliveira Mdo C, da Silva F.C., Silva M.I., et al. Reversal of cocaine withdrawal-induced anxiety by ondansetron, buspirone and propranolol // Behav Brain Res. 2012; 231 (1): 116-23; File S.E., Andrews N. Low but not high doses of buspirone reduce the anxiogenic effects of diazepam withdrawal // Psychopharmacology (Berl). 1991; 105 (4): 578-82; Handley S.L., McBlane J.W. 5HT drugs in animal models of anxiety // Psychopharmacology (Berl). 1993; 112 (1): 13-20; Hestermann D, Temel Y, Blokland A, Lim LW. Acute serotonergic treatment changes the relation between anxiety and HPA-axis functioning and periaqueductal gray activation // Behav. Brain Res. 2014; 273: 155-65; Inagaki H, Kiyokawa Y, Takeuchi Y, Mori Y. The alarm pheromone in male rats as a unique anxiety model: psychopharmacological evidence using anxiolytics // Pharmacol Biochem Behav. 2010; 94 (4): 575-9; Moser P.C. An evaluation of the elevated plus-maze test using the novel anxiolytic buspirone // Psychopharmacology (Berl). 1989; 99 (1): 48-53; Paine T.A., Jackman S.L., Olmstead M.C. Cocaine-induced anxiety: alleviation by diazepam, but not buspirone, dimenhydrinate or diphenhydramine. Behav Pharmacol. 2002; 13 (7): 511-23; Shimada Т., Matsumoto K., Osanai M., Matsuda H., Terasawa K., Watanabe H. The modified light/dark transition test in mice: evaluation of classic and putative anxiolytic and anxiogenic drugs. // Gen. Pharmacol. 1995; 26 (1): 205-10; B, Hjorth S, Engel JA. Effects of 5-HT1A receptor agonists and L-5-HTP in Montgomery's conflict test. // Pharmacol Biochem Behav. 1989; 32 (1): 259-65; Varty G.B., Morgan C.A., Cohen-Williams M.E., Coffin V.L., Carey G.J. The gerbil elevated plus-maze I: behavioral characterization and pharmacological validation. // Neuropsychopharmacology. 2002 Sep; 27 (3):357-70].

Анксиогенный эффект буспирона имеет большую клиническую значимость в связи с тем, что на начальной стадии хронического лечения буспироном может наблюдаться обострение, что требует тщательного контроля за схемой лечения [Chignon JM, Lepine JP. Panic and hypertension associated with single dose of buspirone. // Lancet. 1989; 2 (8653): 46-7; Liegghio N.E., Yeragani V.K., Moore N.C. Buspirone-induced jitteriness in three patients with panic disorder and one patient with generalized anxiety disorder. // J Clin Psychiatry. 1988; 49 (4): 165-6; Newton R.E., Marunycz J.D., Alderdice M.T., Napoliello M.J. Review of the side-effect profile of buspirone. // Am. J. Med. 1986; 80 (3B): 17-21].

Сродство буспирона к комплексу рецепторов может лежать в основе его бифазного фармакологического эффекта [Tunnicliff G. Molecular basis of buspirone's anxiolytic action. // Pharmacol Toxicol. 1991; 69 (3): 149-56]. Буспирон действует как полный агонист 5-НТ1А ауторецепторов, расположенных на поверхности дендритных нейронов ядер шва, снижая возбуждение 5-НТ нейронов и снижая таким образом высвобождение серотонина в данной структуре, и активируя тем самым другие мозговые структуры. Данный механизм считается частично отвечающим за анксиолитический эффект буспирона [Carli М, Prontera С, Samanin R. Evidence that central 5-hydroxytryptaminergic neurones are involved in the anxiolytic activity of buspirone. Br J Pharmacol. 1989 Apr; 96 (4): 829-36; Adell A, Sarna GS, Hutson PH, Curzon G. An in vivo dialysis and behavioural study of the release of 5-HT by p-chloroamphetamine in reserpine-treated rats. Br J Pharmacol. 1989 May; 97 (1): 206-12; Sharp T, Bramwell SR, Grahame-Smith DG. 5-HT1 agonists reduce 5-hydroxytryptamine release in rat hippocampus in vivo as determined by brain microdialysis. Br J Pharmacol. 1989 Feb; 96 (2): 283-90; Sprouse JS, Aghajanian GK. Electrophysiological responses of serotoninergic dorsal raphe neurons to 5-HT1A and 5-HT1B agonists. Synapse. 1987; 1(1):3-9].

Однако, буспирон также работает как агонист постсинаптических 5-НТ1А рецепторов, снижая тем самым нейрональное возбуждение. Эти противоположные эффекты могут обуславливать бифазный тревожно-модулирующий эффект буспирона [Sillar KT1, Simmers AJ. Presynaptic inhibition of primary afferent transmitter release by 5-hydroxytryptamine at a mechanosensory synapse in the vertebrate spinal cord. J Neurosci. 1994 May; 14 (5 Pt 1): 2636-47; McNaughton N, Panickar KS, Logan B. The pituitary-adrenal axis and the different behavioral effects of buspirone and chlordiazepoxide. Pharmacol Biochem Behav. 1996 May; 54 (1): 51-6; Hodges H, Green S, Glenn B. Evidence that the amygdala is involved in benzodiazepine and serotonergic effects on punished responding but not on discrimination. Psychopharmacology (Berl). 1987; 92 (4): 491-504].

Некоторые исследования с использованием 5-НТ1А антагониста говорят о наличии анксиогенного и анксиолитического эффекта буспирона, опосредованного его взаимодействием с D2 подобными и 5-НТ1А рецепторными системами, соответственно [Collinson N1, Dawson GR. On the elevated plus-maze the anxiolytic-like effects of the 5-HT(1A) agonist, 8-OH-DPAT, but not the anxiogenic-like effects of the 5-HT(lA) partial agonist, buspirone, are blocked by the 5-HT1A antagonist, WAY 100635. Psychopharmacology (Berl). 1997 Jul; 132 (1): 35-43].

Недавно было показано, что буспирон выступает также и в качестве антагониста D3 и D4 рецепторов с более высоким сродством связывания по сравнению с D2 рецепторами [Mello NK1, Fivel PA, Kohut SJ, Bergman J. Effects of chronic buspirone treatment on cocaine self-administration. Neuropsychopharmacology. 2013 Feb; 38 (3): 455-67].

Было установлено, что несмотря на анксиолитический эффект буспирон активирует гипоталамо-гипофизарно-адреналовую стрессорную систему и увеличивает периферическую концентрацию адреналина и норадреналина посредством центрального механизма действия.

Из уровня техники известно применение буспирона для паллиативного лечения невроза, при котором проявляются симптомы беспокойства (US 4182763, 08.01.1980); при гиперактивности, дефиците внимания (ЕР 0497314, 01.03.1989); для лечения наркомании и зависимости (US 5185329, 09.02.1993); для лечения тревожных расстройств (WO 2005049041, 02.06.2005; US 7678363, 16.03.2010); психиатрических расстройств (US 7678363, 16.03.2010); депрессии (WO 2007144080, 21.12.2007); неврологических расстройств (WO 2008083204, 10.07.2008).

Известно системное применение буспирона или его производных для лечения патологических состояний, связанных с иммунными ответами (ЕР 0690715, 28.05.2003); для лечения нарушений сексуальной функции и репродукции (US 8052982, 08.11.2011) и сексуальной дисфункции (US 4640921, 03.02.1987); для лечения связанных со сном респираторных заболеваний (W