Применение флекаинида в качестве антиконнексинового средства и способ потенцирования эффектов психотропных лекарственных средств

Применение флекаинида в качестве антиконнексинового средства и способ потенцирования эффектов психотропных лекарственных средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к применению флекаинида в качестве антиконнексинового средства. Это антиконнексиновое средство предпочтительно используется для потенцирования терапевтического эффекта различных психотропных средств. Более конкретно, изобретение относится к комбинированному препарату, содержащему флекаинид и модафинил.

Предшествующий уровень техники

Щелевые контакты участвуют в межклеточной коммуникации, которая важна для поддержания гомеостаза тканей и органов. Щелевые контакты соединяют цитоплазму клеток, что позволяет обмен ионами (Са²⁺ и K⁺), вторичными мессенджерами (АМРс (циклический аденозинмонофосфат), GMPc (циклический гуанозинмонофосфат), IP3 (инозитолтрифосфат)), некоторыми небольшими метаболитами (глюкозой), и обеспечивает электрическую и метаболическую связь между клетками. Щелевые контакты представляют собой межклеточные контакты с избирательной проницаемостью, образованные белковыми каналами, которые находятся в плазматической мембране и состоят из гексамеров коннексина. Гексамеры коннексина также могут формировать полуканалы, связывающие внутриклеточное пространство с внеклеточным.

Коннексины являются интегральными белками плазматической мембраны, которые синтезируются клетками практически любого типа, независимо от ступени филогенеза животного мира, на которой находится многоклеточный организм. У позвоночных единственными не производящими коннексины клетками являются взрослые клетки поперечнополосатых мышц, сперматозоиды и циркулирующие клетки крови. В отличие от многочисленных мембранных белков, коннексины имеют короткий период полужизни (от 3 до 6 часов), не гликозилированы и не обладают ферментативной активностью. В настоящее время у млекопитающих идентифицированы, по меньшей мере, тринадцать различных коннексинов; соответственно, в организме человека идентифицировано до 21 изоформы. На практике во многих тканях могут присутствовать различные типы коннексинов, и большинство клеток синтезируют множество коннексинов. Перед тем, как достигнуть клеточной мембраны, коннексины собираются в группы по шесть молекул с образованием полых трубчатых структур, называемых коннексонами, которые встраиваются в плазматическую мембрану с помощью везикул Гольджи. Для создания клеточного контакта коннексоны одной клетки выстраиваются концом к концу с коннексонами соседней ячейки, образуя непрерывный гидрофильный канал примерно 10 нм длиной. За счет такого соединенного канала устанавливается прямой контакт сквозь межклеточное пространство между цитоплазмами двух клеток, находящихся в этом контакте.

Коннексины участвуют в огромном количестве физиологических процессов, и кроме того, описано несколько направлений применения веществ, блокирующих коннексины (также называемых далее «ингибиторы коннексинов» или «антиконнексиновые средства»).

В частности, антиконнексиновые средства были предложены для лечения и/или профилактики следующих состояний:

- Раковые опухоли (W02006/134494 и W02006/049157),

- Некоторые сердечно-сосудистые заболевания (W02006/134494)

- Раны (W02006/134494 и W02009/097077)

- Боль(W02009/148613)

- Мигрень (Durham and Garrett, 2009)

- Эпилепсия (Juszczak and Swiergiel, 2009)

- Неврологические болезни (W02006/134494) и нейродегенеративные заболевания (Takeuchi et al. 2011)

- Ишемия (Davidson et al, 2013)

- Медикаментозное повреждение печени (Patel et al, 2012)

- Инфекционные заболевания (W02011/067607)

- Цитотоксичность, индуцируемая химиотерапевтическими агентами (Tong X. et al., 2013)

и

- Воспалительные заболевания (W02006/134494).

Кроме того, авторы настоящего изобретения ранее описали способность антиконнексиновых средств усиливать терапевтические эффекты психотропных средств (WO 2010/029131). В частности, они описали, что введение таких антиконнексиновых средств, как меклофенамовая кислота (МКК), усиливает терапевтические эффекты различных психотропных молекул, позволяя уменьшить действующие дозы и, за счет этого, снизить нежелательные эффекты таких психотропных молекул. Эти синергетические эффекты были обнаружены у широкого диапазона психотропных молекул (клозапин, пароксетин, модафинил, диазепам, венлафаксин, эсциталопрам, бупропион и сертралин).

Поэтому идентификация новых антиконнексиновых средств имеет первостепенное значение для выявления новых терапевтических средств, предназначенных для лечения различных заболеваний и расстройств, в частности, в сочетании с психотропными средствами.

В этом контексте авторы изобретения показали, что известный в настоящее время антиаритмический препарат флекаинид обладает широкой антиконнексиновой активностью. Это весьма удивительный результат, поскольку до сих пор было описано, что флекаинид воздействует на натриевые каналы, в частности, в клетках сердечной мышцы, а эти каналы не связаны со щелевыми контактами клеток мозга. Кроме того, было показано, что флекаинид не влияет на сопротивление в области межклеточных контактов у пар миоцитов сердца (Daleau et al, 1998).

Подробное описание изобретения

В контексте настоящего изобретения, «флекаинид» обозначает соединение, имеющее формулу N-(пиперидин-2-ил-метил)-2,5-бис(2,2,2-трифторэтокси)бензамид. В значении, использующемся в настоящем изобретении, этот термин обозначает любую форму данного соединения, например, его соль. Предпочтительно, чтобы эта соль представляла собой флекаинида ацетат. Этот термин может также охватывать предшественники флекаинида, которые могут быть метаболизированы в организме человека, и/или его производные (например, химические производные, полученные в результате одной или нескольких замен на галогены и/или вследствие присоединения защитных групп).

Как показано на Фигурах 5А и 5В, флекаинид обладает хиральным центром, что подразумевает существование R и S энантиомеров (S-(+)-флекаинида и R-(-)-флекаинида). На Фигуре 5 показаны формулы R-флекаинида (Фиг. 5А, (R)-N-(пиперидин-2-ил-метил)-2,5-бис(2,2,2-трифторэтокси)бензамид) и S-флекаинида (Фиг. 5В, (S)-N-(пиперидин-2-ил-метил)-2,5-бис(2,2,2-трифторэтокси)бензамид).

В значении, использующемся в настоящем изобретении, термин «флекаинид» обозначает рацемическую форму N-(пиперидин-2-ил-метил)-2,5-бис(2,2,2-трифторэтокси)бензамида, а также R- и S энантиомеры ((R)-N-(пиперидин-2-ил-метил)-2,5-бис(2,2,2-трифторэтокси)бензамид и (S)-N-(пиперидин-2-ил-метил)-2,5-бис(2,2,2-трифторэтокси)бензамид, соответственно). В предпочтительной форме осуществления настоящего изобретения будет использоваться R энантиомер флекаинида ((R)-N-(пиперидин-2-ил-метил)-2,5-бис(2,2,2-трифторэтокси)бензамид).

В настоящее время флекаинид назначают в виде рацемата ((Kroemer et al, 1989; Lie et al, 1989). Фармакокинетические параметры двух энантиомеров флекаинида были в значительной степени описаны на основании назначения их человеку и грызунам, как описано ниже:

В 1989 году Kroemer et al. опубликовали исследование на 13 пациентах, получавших продолжительную пероральную терапию флекаинидом. Были определены уровни в плазме S-флекаинида и R-флекаинида, причем, концентрации в плазме R-флекаинида были значительно выше, чем его энантиомера S-флекаинида (отношение R/S равно 1,10), из чего можно заключить, что препарат флекаинида подвергается умеренным энантиоселективным фармакокинетическим преобразованиям [Kroemer et al, 1989].

В 1989 году Gross et al. сравнили фармакокинетику обеих энантиомеров в двух человеческих популяциях: у быстрых метаболизаторов (БМ) и в пять раз более медленных метаболизаторов (ММ) спартеина/дебризохина после введения 50 мг рацемического флекаинида ацетата [Gross et al., 1989]. Gross et al., представили данные, свидетельствующие о том, что период полураспада R-флекаинида (12,9 ч) больше (р меньше 0,03); чем период полураспада S-флекаинида (9,8 ч). Однако почечный клиренс двух энантиомеров сопоставим и близок к клиренсу, наблюдавшемуся у пациентов БМ. Выведение с мочой R-флекаинида (15,6±3,7 мг) было больше (Р меньше 0,03), чем S-энантиомера (12,0±3,7 мг). Таким образом, энантиоселективные фармакокинетические преобразования, наблюдаемые у ММ, обусловлены более выраженными нарушениями метаболизма R-флекаинида, чем S-флекаинида.

В 1991 Alessi-Severini et al. обобщили основные выводы по фармакокинетике и, ссылаясь на три доклада о мониторинге стереоселективной терапии, в которых были обнаружены диапазоны соотношения R/S, составляющие от 0,67 до 1,39 (среднее значение 1,03±0,16), от 0,75 до 1,44 (среднее значение 1,04) и от 0,89 до 1,32 (среднее значение 1,10±0,13), пришли к выводу, что какие-либо доказательства энантиоселективных фармакокинетических преобразований флекаинида у человека отсутствуют [Alessi-Severini et al., 1991], и что исследование Grosset al. 1989 не было релевантным при такой общей численности популяции.

В 1998 Hanada et al. продемонстрировали отсутствие энантиоселективного распределения двух энантиомеров флекаинида в некоторых тканях у крыс после внутривенного введения рацемического флекаинида [Hanada et al., 1998].

Как отмечалось в [Mehvar et al., 2002], представляется, что почечные клиренсы энантиомеров флекаинида не являются стереоселективными ни у здоровых добровольцев, ни у больных.

Таким образом, литературные источники полностью единодушны в вопросе отсутствия стереоселективного воздействия флекаинида на фармакокинетику и метаболизм.

Также были описаны физико-химические свойства двух энантиомеров флекаинида. В частности, Turgeon et al. описали метод стереоселективного анализа для определения антиаритмического препарата флекаинида в плазме человека. Разделение энантиомеров достигалось помощью нормально-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на колонке с силикагелем с последующей дериватизацией при помощи оптически активного реагента (-)-метилхлорформиата [Turgeon et al., 1990].

Кроме того, Alessi-Severini et al. описали стереоспецифический метод высокоэффективной жидкостной хроматографии для определения (R,S)-флекаинида ацетата в человеческой плазме и моче. Диастереомеры флекаинида разделяли после i) одностадийной экстракции подщелоченных образцов, проведенной очищенным дистилляцией диэтиловым эфиром, ii) выпаривания органического слоя и дериватизации препарата с использованием 1-[(4-нитрофенил)сульфонил]-L-пропилхлорида при 80°С в течение 2 ч, и iii) проведения высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на обращенно-фазовой колонке С18 с подвижной фазой, состоящей из смеси ацетонитрил:вода:триэтиламин (45:55:0,2) при скорости потока 1 мл/мин [Alessi-Severini et al., 1990].

Рацемический флекаинида ацетат является широко используемым антиаритмическим препаратом класса 1С, который показан для лечения различных типов аритмий. Более конкретно, он используется для регулирования скорости и ритма сердечных сокращений. Насосная функция сердца регулируется при помощи электрических сигналов, которые проходят через сердечную мышцу. Эти электрические сигналы заставляют сжиматься две пары камер сердца (левые и правые предсердия и желудочки), производя обычные регулярные сердечные сокращения. Если электрическая активность сердца по какой-либо причине нарушается, то это может привести к нерегулярным сердечным сокращениям (различным типам аритмии). Флекаинид помогает при лечении аритмии, уменьшая чувствительность клеток сердечной мышцы к электрическим импульсам. За счет этого регулируется электрическая проводимость в сердечной мышце и уменьшаются нарушения сердечного ритма. Как антиаритмический препарат класса I, флекаинид воздействует на натриевые каналы.

Что не менее важно, некоторые исследования показали, что эти сердечно-сосудистые эффекты не опосредуются единственным энантиомером, поскольку они оба вносят свой вклад в сердечно-сосудистые функции:

Антиаритмические эффекты флекаинида и его энантиомеров оценивали в двух различных моделях на животных, хлороформ-индуцированной фибрилляции желудочков у мышей и уабаин-индуцированной желудочковой тахикардии у собак. Два энантиомера были весьма эффективны в подавлении обеих экспериментальных аритмий и оказались по существу равными по эффективности. Никаких существенных различий не было найдено ни между двумя энантиомерами, ни между энантиомерами и рацемическим флекаинидом [Barritt et al., 1986].

Были оценены эффекты энантиомеров в отношении характеристик потенциала действия в волокнах Пуркинье сердечной мышцы собак, и показано, что они обладают сходными электрофизиологическими эффектами [Kroemer et al, 1989].

Были изучены эффекты рацемата флекаинида ацетата и двух его энантиомеров в отношении функции потенциал-зависимых натриевых и калиевых каналов и натриевой помпы безмиелиновых волокон блуждающего нерва морской свинки с помощью метода сахарозного мостика. Никакого существенного различия в эффектах, вызванных каждым отдельным энантиомером, обнаружено не было [Lie et al., 1989].

Эффекты энантиомеров в отношении изолированных волокон Пуркинье сердца собак оценивали с использованием стандартных микроэлектродных методов. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии существенной разницы между воздействием энантиомеров флекаинида на основные электрофизиологические параметры волокон Пуркинье сердца собак [Smallwood et al, 1989].

Итак, все эти исследования не дали никаких свидетельств того, что назначение одного энантиомера будет давать какие-либо преимущества по сравнению с рацемическим лекарственным средством.

Таким образом, согласно своему первому аспекту настоящее изобретение относится к применению флекаинида in vitro и in vivo в качестве антиконнексинового средства. В частности, настоящее изобретение относится к флекаиниду для применения в качестве антиконнексинового средства, или, другими словами, для блокирования щелевых контактов.

У людей имеется 21 ген, кодирующий различные изоформы коннексина, а также описаны различные комбинации мономеров коннексина, входящих в состав щелевых контактов. В частности, коннексины 26 (Сх26), 30 (Сх30), 30.2 (Сх30.2), 32 (Сх32), 36 (Сх36), 37 (Сх37), 40 (Сх40), 43 (Сх43), 45 (Сх45), 46 (Сх46) и 47 (Сх47) экспрессируются у человека в клетках центральной или периферической нервной системы (Nakase & Naus, 2004).

Авторы настоящего изобретения заметили, что флекаинид эффективен для ингибирования щелевых контактов, образованных из всех протестированных ими коннексинов. В частности, и как описано ниже в экспериментальной части, флекаинид является эффективным для ингибирования щелевых контактов, образованных из коннексинов Сх40, Сх26, Сх30, Сх32, и/или Сх43. Важно отметить, что этот антиконнексиновый эффект аналогичен тому, который наблюдается у известных антиконнексиновых средств, таких как мефлохин и меклофенамовая кислота (МКК) (Juszczak & Swiergiel, 2009; Cruikshank et al., 2004; Harks et al., 2001). Для глиальных коннексинов Cx26, Сх30 и Сх43 были достигнуты даже более высокие уровни ингибирования (см. Фигуру 1).

Следовательно, настоящее изобретение относится к применению флекаинида in vitro в качестве антиконнексинового средства. Предпочтительно, чтобы это средство могло быть использовано с целью ингибирования щелевых контактов, образованных из коннексинов, выбранных из группы, состоящей из Сх23 (SEQ ID NO: 1), Сх25 (SEQ ID NO: 2), Сх 26 (SEQ ID NO: 3), Сх30 (SEQ ID NO: 4), Cx30.2 (SEQ ID NO: 5), Сх30.3 (SEQ ID NO: 6), CX31 (SEQ ID NO: 7), Cx31.1 (SEQ ID NO: 8), Cx31.9 (SEQ ID NO: 9), Cx32 (SEQ ID NO: 10), Сх36 (SEQ ID NO: 11), Cx37 (SEQ ID NO: 12), Cx40 (SEQ ID NO: 13), Cx40.1 (SEQ ID NO: 14), Cx43 (SEQ ID NO: 15), Cx45 (SEQ ID NO: 16), Cx46 (SEQ ID NO: 17), Cx47 (SEQ ID NO: 18), Cx50 (SEQ ID NO: 19), Cx59 (SEQ ID NO: 20), и Cx62 (SEQ ID NO: 21).

В предпочтительной форме осуществления настоящего изобретения флекаинид используется для блокировки одного или более коннексинов, экспрессирующихся у человека в клетках центральной или периферической нервной системы, причем, эти коннексины выбраны из группы, состоящей из Сх26 (SEQ ID NO: 3) Сх30 (SEQ ID NO: 4), Cx30,2 (SEQ ID NO: 5), Cx32 (SEQ ID NO: 10), Сх36 (SEQ ID NO: 11), Cx37 (SEQ ID NO: 12), Cx40 (SEQ ID NO: 13), Cx43 (SEQ ID NO: 15), Cx45 (SEQ ID NO: 16), Cx46 (SEQ ID NO: 17) и Cx47 (SEQ ID NO: 18).

В более предпочтительной форме осуществления настоящего изобретения флекаинид используется для блокировки одного или более коннексинов, выбранных из группы, состоящей из Сх40 (SEQ ID NO: 13), Сх26 (SEQ ID NO: 3), Сх30 (SEQ ID NO: 4), Cx32 (SEQ ID NO: 10) и Cx43 (SEQ ID NO: 15).

В еще более предпочтительной форме осуществления настоящего изобретения флекаинид используется для блокировки одного или более коннексинов, выбранных из группы, состоящей из: Сх26 (SEQ ID NO: 3) Сх30 (SEQ ID NO: 4) и Cx43 (SEQ ID NO: 15).

Ввиду своей антиконнексиновой активности флекаинид может применяться для лечения ряда расстройств и состояний, для которых известна польза от лечения с помощью антиконнексиновых молекул.

Эти расстройства и состояния включают, без ограничений: злокачественные опухоли, сердечно-сосудистые заболевания, раны, боль, мирени, эпилепсию, неврологические состояния и нейродегенеративные заболевания, инфекционные заболевания, медикаментозное повреждение печени; цитотоксичность, индуцированную химиотерапевтическими препаратами, ишемию и воспалительные заболевания.

Более предпочтительно, чтобы флекаинид мог быть применен для профилактики и/или лечения злокачественных опухолей, ран, мигреней, эпилепсии, инфекционных заболеваний, медикаментозного поражения печени; цитотоксичности, индуцированной химиотерапевтическими агентами; ишемии и воспалительных заболеваний.

Еще более предпочтительно, чтобы флекаинид мог быть применен для профилактики и/или лечения ран, мигреней, инфекционных заболеваний, медикаментозного поражения печени; цитотоксичности, индуцированной химиотерапевтическими агентами, и ишемии.

Еще более предпочтительно, чтобы флекаинид мог быть применен для профилактики и/или лечения цитотоксичности, индуцированной химиотерапевтическими агентами, и ишемии.

Согласно конкретному аспекту настоящего изобретения, флекаинид применяется в качестве средства для потенцирования эффектов психотропного лекарственного средства. Эти потенцирующие эффекты проиллюстрированы ниже с помощью экспериментов, выполненных с использованием модафинила (см. Фигуры 2-4). В качестве антиконнексинового средства флекаинид может усиливать действие любого психотропного лекарственного средства (как показано в патентах WO 2010/029131 и US 2011/172188, включенных в изобретение путем ссылки).

Термин «потенцировать» в данном случае означает, что флекаинид значительно усиливает терапевтический эффект психотропного лекарственного средства, вводимого тому же пациенту. Таким образом, сочетание психотропного лекарственного средства с флекаинидом позволяет снизить дозы данного психотропного лекарственного средства и, тем самым, ограничить нежелательные эффекты упомянутого психотропного лекарственного средства, и/или получить более сильный терапевтический эффект без увеличения дозы этого психотропного лекарственного средства.

В настоящем тексте, термины «психотропное лекарственное средство» или «психотропный препарат» относятся к любому веществу, которое воздействует прежде всего на состояние центральной нервной системы, изменяя определенные церебральные биохимические и физиологические процессы. Примеры психотропных средств, которые могут быть использованы в контексте настоящего изобретения, включают анестетики; анальгетики, такие как опиоиды, жаропонижающие и антимигренозные препараты; противоэпилептические средства; антипаркинсонические средства, такие как антихолинергические и дофаминергические антипаркинсонические средства; психолептики, такие как антипсихотические препараты, анксиолитики, снотворные и седативные средства; психоаналептики, такие как антидепрессанты, психостимуляторы и средства для лечения деменции; а также парасимпатомиметики, средства, применяемые при лечении зависимостей, препараты для лечения головокружения и т.д. Неограничивающие примеры конкретных молекул, которые предпочтительно могут быть использованы в качестве психотропных средств в соответствии с изобретением, перечислены в Таблице 1 ниже.

Предпочтительно, чтобы психотропное лекарственное средство было выбрано из группы, состоящей из дофаминергических, ГАМК-ергических, адренергических, ацетилхолинергических, серотонинергических, опиоидергических, аденозинергических, ионотропных, гистаминергических психотропных эффекторов; эффекторов моноаминооксидазы (ИМАО), катехол-О-метилтрансферазы, ДОФА-декарбоксилазы; норадренергических и глутаматергических психотропных эффекторов, а также молекул, оказывающих воздействие на систему гипокретинов/орексинов (включая гипокретин-1 и гипокретин-2).

Термин «эффектор» в данном описании относится к любому веществу, активирующему или ингибирующему, прямо или косвенно, один или более нейрорецепторов, а также к любому веществу, которое изменяет концентрацию нейротрансмиттера; таким образом, эффектор в соответствии с настоящим изобретением может быть агонистом или антагонистом указанного рецептора.

Как показано в приведенных ниже примерах, упомянутое психотропное средство предпочтительно представляет собой модафинил.

Действительно, авторы настоящего изобретения показали, что флекаинид потенцирует промнестический эффект и/или эффект пробуждении модафинила (см. Фигуры 2 и 3), и что комбинация модафинил/флекаинид дает многообещающие эффекты типа снижения катаплексикоподобных приступов у мышей. Точный механизм действия модафинила до конца не выяснен. По существу, известно, что модафинил действует на некоторые молекулярные рецепторы, в частности, на дофаминовые, норэпинефриновые, серотониновые, глутаматные, орексиновые, гистаминовые рецепторы и ГАМК-рецепторы (Ishizuka et al., 2012; Minzenberg et al, 2008). Вследствие этого модафинил действует как ГАМК-ергический, дофаминергический, норэпинефринергический, серотонинергический, гистаминергический и глутаматергический эффектор, а также оказывает влияние на систему гипокретин/орексин (включая ипокретин-1 и гипокретин-2).

Любое соединение, модулирующее те же молекулярные рецепторы, что и модафинил, может предпочтительно сочетаться с флекаинидом.

Таким образом, в предпочтительной форме осуществления изобретения психотропное лекарственное средство, которое сочетается с флекаинидом, действует на те же самые рецепторы, что и модафинил. Поэтому психотропное средство, сочетающееся с флекаинидом, предпочтительно выбрано из группы, состоящей из ГАМК-ергических, дофаминергических, норэпинефринергических, серотонинергических, гистаминергических и глутаматергических эффекторов. Кроме того, оно может оказывать воздействие на систему гипокретин/орексин (включая ипокретин-1 и гипокретин-2).

В соответствии с конкретной формой осуществления изобретения это психотропное лекарственное средство представляет собой дофаминергический эффектор, выбранный из группы, состоящей из ADX-N05 (ранее называвшегося «YKP10A», имеющего формулу (R)-(бета-амино-бензопропил)карбамата моногидрохлорид), амфетамина, локсапина, ацепромазина, метилфенидата, перголида, лизурида, бромокриптина, дофамина, ропинирола, апоморфина, арипипразола, сульпирида, амисульприда, сультоприда, тиаприда, пимозида, рисперидона, галоперидола, пенфлуридола, зуклопентиксола или бупропиона.

В соответствии с другой конкретной формой осуществления изобретения данное психотропное лекарственное средство представляет собой ГАМК-ергической эффектор, выбранный из группы, состоящей из тиагабина, топирамата, клоразепата, диазепама, клоназепама, оксазепама, лоразепама, бромазепама, лорметазепама, нитразепама, клотиазепама, алпрозолама, эстазолама, триазолама, лопразолама, этифоксина, мепробамата, зопиклона, золпидема, прегабалина, габапентина, фенобарбитала, фелбамата и вигабатрина.

Согласно другой конкретной форме осуществления изобретения, это психотропное лекарственное средство представляет собой серотонинергический эффектор, выбранный из группы, состоящей из хлорпромазина, тримипрамина, клозапина, оланзапина, циамемазина, флупентиксола, нефопама, флувоксамина, кломипрамина, сертралина, флуоксетина, циталопрама, эсциталопрама, пароксетина, амитриптилина, дулоксетина, венлафаксина, буспирона, карпипрамина, золмитриптана, суматриптана, наратриптана, индорамина, эрготамина, эрготамина тартрата, пизотифена, пипамперона, метисергида, пизотилина, милнаципрана, вилоксазина, тианептина, зверобоя и лития.

Согласно еще одной конкретной форме осуществления изобретения, психотропное лекарственное средство представляет собой гистаминергический эффектор, выбранный из группы, состоящей из акривастина, алимемазина, антазолина, астемизола, азатадина, азеластина, бромфенирамина, буклицина, карбиноксамина, каребастина, цетиризина, хлорциклизина, хлорфенирамина, циннаризина, клемастина, клемизола, клоцинизина, клонидина, циклизина, ципрогептадина, дескарбоэтоксилоратидина, дексхлорфенирамина, дименгидрината, диметиндена, диметотиазина, дифенгидрамина, дифенилпиралина, доксиламина, эбастина, эфлетиризина, эпинастина, фексофенадина, гидроксизина, кетотифена, левокабастина, лоратидина, меклизина, меквитазина, метдилазина, миансерина, мизоластина, ниапразина, ноберастина, норастемизола, оксатомида, оксомемазина, фенбензамина, фенирамина, пикумаста, прометазина, пириламина, темеластина, терфенадина, тримепразина, трипеленамина, трипролидина, ранитидина, циметидина, фамотидина, низатидина, тиотидина, золантадина, ципроксифана, питолисанта и ритансерина.

В соответствии с другой конкретной формой осуществления изобретения, психотропное лекарственное средство представляет собой модулятор гипокретина/орексина, выбранный из группы, состоящей из: EMPA, SB-334867, SB-674042, SB-408124, GSK1059865, алморексанта, суворексанта, МК-6096, DORA-I, DORA-22, DORA-12, SB-649868, JNJ-1037049 (описанных в Gotter et al., 2012)).

Согласно еще одной конкретной форме осуществления изобретения, психотропное лекарственное средство представляет собой норадреналинергический эффектор, выбранный из группы, состоящей из: (R)-3-нитробифенилина, 2-фторнорэпинефрина, 4-NEMD, 5-фторнорэпинефрина, 6-фторнорэпинефрина, абедитерола, альбутерола, амибегрона, амидефрина, амитраза, анизодамина, анизодина, апраклонидина, арбутамина, арформотерола, аротинолола, бамбутерола, бефунолол, битолтерола, бримонидина, бромацетилалпренололментана, броксатерола, буфенина, каннабиварина, карбутерола, циматерола, циразолина, кленбутерола, денопамина, детеренола, детомидина, дексмедетомидина, дигидроэрготамина, дипивефрина, добутамина, допексамина, эфедрина, эпинефрина, эспроксина, этафедрина, этилнорэпинефрина, этилефрина, фенотерола, формотерола, гуанабенза, гуанфацина, гуаноксабенза, гексопреналина, гигенамина, индакатерола, инданидина, изоэтарина, изопреналина, изопротеренола, изоксуприна, лабеталола, левонордефрина, левосальбутамола, лофексидина, мабутерола, медетомидина, метараминола, метоксамина, метоксифенамина, метилдопа, мидодрина, мивазерола, н-изопропилоктопамина, нафазолина, норэпинефрина, октопамина, орципреналина, оксифедрина, оксиметазолина, фенилэфрина, фенилпропаноламина, пипероксана, пирбутерола, преналтерола, прокатерола, псевдоэфедрина, рактопамина, репротерола, рилменидина, римитерола, ритодрина, ромифидина, сальбутамола, сальметерола, солабегрона, синефрина, талипексола, тербуталина, тетрагидрозолина, тизанидина, толонидина, третохинола, тулобутерола, урапидила, ксамотерола, ксилазина, ксилометазолина, зилпатерола и зинтерола.

Согласно другой конкретной форме осуществления изобретения, психотропное лекарственное средство представляет собой глутаматергический эффектор, выбиранный из группы, состоящей из мемантина, амантадина, МК-801, кетамина, норкетамина, декстрометорфана, левометрофана, декстрорфана, леворфанола, фенциклидина, РСА, CNS-1102, ремацемида, пентамидина, и 9-аминоакридина (описанных в Traynelis et al., 2010).

Предпочтительно, чтобы психотропный препарат не являлся флупиртином.

Потенцирующие эффекты флекаинида могут быть достигнуты путем введения его пациенту либо до введения психотропного средства этому пациенту, либо одновременно с этим средством, либо после него.

Следовательно, настоящее изобретение описывает способ лечения пациента с психиатрическими и/или нейродегенеративными заболеваниями, включающий введение этому пациенту а) флекаинида и б) по меньшей мере, одного психотропного средства, как упоминалось выше, причем упомянутые в пунктах а) и б) соединения вводят одновременно, раздельно или разнесенным во времени способом.

Пациенты, нуждающиеся в таком лечении могут иметь психиатрические, неврологические и/или нейродегенеративные заболевания, включенные в группу, состоящую из повышенной дневной сонливости (ПДС), расстройств сна, недостаточной продолжительности сна, синдрома центрального апноэ сна, нарколепсии (с катаплексией или без нее), синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ сна (СОАГС), идиопатической гиперсомнии, синдрома Клейна-Левина, расстройств циркадного ритма; расстройства сна, вызванного сменным режимом работы; синдрома смены часовых поясов, нарушений, вызванных ограничением или депривацией сна (расстройств внимания, нарушений бдительности, сонливости), синдрома беспокойных ног (СБН) и синдрома периодических движений конечностей (СПДК), бессонницы, парасомнии, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), расстройств, обычно сопровождающихся дремотой или сонливостью (таких как болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, инсульт, нервно-мышечные расстройства или структурные нарушения мозга, расстройства дыхания, хроническая почечная недостаточность, печеночная недостаточность, ревматологические расстройства); сонливости, индуцированной приемом лекарств (бензодиазепинов, барбитуратов, снотворных таблеток, антидепрессантов, антипсихотических средств …); расстройств настроения, тревожных расстройств, шизофрении, шума в ушах, депрессии, чувства общего недомогания, деменции, биполярного расстройства, ожирения, булимии, маниакального эпизода, обсессивно-компульсивного расстройства, старческого маразма, зависимости или пристрастия (к играм, наркотикам, алкоголю, табаку и т.д.), недержания мочи или кала, преждевременной эякуляции; затруднения дыхания и усталости, особенно вследствие заболевания раком, нейродегенеративных расстройств, менопаузы, черепно-мозговых травм, вирусной инфекции или постмиелитического синдрома, или фибромиалгии.

Повышенная дневная сонливость (ПДС) возникает ежедневно, обычно повторяясь через каждые 2 ч, хотя может варьироваться в широких пределах. Сонливость усиливается, когда пациент физически неактивен. Эпизоды сна имеют несколько характеристик (Dauvilliers I. et al., 2007 и Boulos et al., 2010):

- они часто непреодолимым, несмотря на то, что индивидуум прикладывает отчаянные усилия, чтобы побороть желание спать;

- они обычно короткие, хотя их длина может варьироваться в зависимости от факторов окружающей среды (например, продолжительность может увеличиться при пассивной деятельности, такой как просмотр телевизора);

- они часто связаны со сновидениями;

- как правило, они восстанавливают нормальное бодрствование в течение нескольких часов.

Наличием ПДС характеризуются некоторые состояния или заболевания: недостаточная продолжительность сна, синдром центрального апноэ сна, нарколепсия (с катаплексией или без нее), синдром обструктивного апноэ/гипопноэ сна (СОАГС), идиопатическая гиперсомния, рецидивирующая идиопатическая гиперсомния (синдром Клейна-Левина), расстройства циркадного ритма (синдром смены часовых поясов); расстройства сна, вызванные ограничением или депривацией сна (расстройства внимания, нарушения бдительности, сонливость), синдром беспокойных ног (СБН) и синдром периодических движений конечностей (СПДК), неврологические расстройства, обычно сопровождающихся сонливостью (такие как болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, инсульт, нервно-мышечные расстройства или структурные нарушения мозга); медицинские состояния, обычно связанные с сонливостью (респираторные болезни, хроническая почечная недостаточность, печеночная недостаточность, ревматологические расстройства), расстройства настроения, тревожные расстройства, шизофрения или сонливость, вызванная приемом лекарств (бензодиазепинов, барбитуратов, снотворных таблеток, антидепрессантов, противосудорожных, антипсихотических средств …).

Катаплексия характеризуется внезапным падением мышечного тонуса, вызываемым эмоциональными факторами, чаще всего положительными эмоциями, такими как смех, реплики, приятный сюрприз (например, встречи с друзьями на улице или забитый гол), или гневом, но почти никогда не вызываемым стрессом, страхом или физическим усилием. Многие фармацевтические и нейрофизиологические исследования указывают на то, что катаплексию и атонию «парадоксальной фазы» сна объединяют общие нейрофизиологические механизмы (Dauvilliers I. et al., 2007).

В случае одновременного использования, два компонента лечения вводят пациенту одновременно. Согласно этой форме осуществления настоящего изобретения, оба компонента могут быть упакованы вместе в виде смеси или упакованы по отдельности, а затем произвольно смешаны вместе перед тем, как вводить пациенту. В противном случае, два компонента вводят одновременно, но раздельно. В частности, пути введения двух компонентов могут быть различными. Введение также может быть осуществлено в различные места. В другой форме осуществления изобретения, два компонента вводят последовательно или при помощи разнесенного во времени введения, например, в тот же день или с интервалом от нескольких минут до нескольких дней.

Поскольку флекаинид потенцирует эффекты психотропных препаратов, он может быть предпочтительно использован для уменьшения доз данного психотропного препарата, ограничивая таким образом нежелательные эффекты этого психотропного препарата и/или снижая риск неэффективности лечения и синдрома отмены.

Эффективная эквивалентная доза психотропного средства, то есть, такая доза психотропного средства, которая при введении в комбинации с флекаинидом индуцирует физиологический эффект или фармакологические отличительные свойства, аналогичные или идентичные этим эффектам и свойствам психотропного препарата, введенного в единственном числе в той же действующей фармакологической дозе, может быть определена способами, описанными в W02010/029131 и US 2011/172188.

Согласно другому своему аспекту, настоящее изобретение относится к композиции, главным образом к фармацевтической композиции, включающей флекаинид и, по меньшей мере, один психотропный препарат.

Эта композиция предпочтительно приготавливается в виде лекарственной формы для пациентов с психическими и/или нейродегенеративными расстройствами, как описано выше. Кроме флекаинида и упомянутых психотропных препаратов композиция может содержать любой фармацевтический носитель, стабилизатор, адъювант и т.п., которые часто применяются в данной области.

Примеры приемлемых с фармацевтической точки зрения носителей включают, без ограничений, воду; водные носители, такие как, без ограничений, раствор хлорида натрия, раствор Рингера, раствор декстрозы, раствор декстрозы и хлорида натрия, и раствор Рингера с лактатом; смешивающиеся с водой носители, такие как, без ограничений, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные носители, такие как, без ограничений, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.

В соответствии с предпочтительной формой осуществления настоящего изобретения эта композиция изготовлена в виде лекарственной формы для перорального введения (в том числе в полость рта или сублингвально). Другие вызывающие интерес лекарственные формы включают препараты для инт