Лечение зависимости и расстройства побуждений с применением ингибиторов фдэ7

Лечение зависимости и расстройства побуждений с применением ингибиторов фдэ7

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестные ссылки на родственные заявки

В этой заявке заявлен приоритет к заявкам №№ 61/411,431, поданной 8 ноября 2010, 61/411,437, поданной 8 ноября 2010 и 61/482,944, поданной 5 мая 2011, описания которых включены в настоящий документ в качестве ссылки во всем своем объеме.

I. Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее описание относится к профилактике и лечению наркомании и поведенческих зависимостей с применением ингибиторов фосфодиэстеразы 7 (ФДЭ7), отдельно или в сочетании с другими терапевтическими агентами или агентами от зависимостей.

II. Уровень техники

Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) определяет наркоманию как неоднократное принятие вещества, несмотря на знание и возникновение вредных эффектов. Наркомания является хроническим рецидивирующим заболеванием, характеризуемым потерей контроля над применением вещества, навязчивым поиском вещества и стремлением принять вещество, упорным его применением, несмотря на негативные последствия, и физической и/или психологической зависимостью от вещества. Наркомания обычно следует курсу привыкания, отмены, навязчивым принятием вещества, поиском вещества, практикой аддиктивного поведения и возврата. Наркотическая зависимость и привыкание являются предметом внимания общественности со значительным социальным и экономическим влиянием на зависимого и общество, так как играет основную роль в росте насилия и распространении инфекционных заболеваний. Наркотические вещества включают алкоголь, кофеин, никотин, каннабис (марихуану) и производные каннабиса, опиаты и другие морфиноподобные опиоидные агонисты, такие как героин, фенциклидин и фенциклидиноподобные соединения, седативные снотворные средства, такие как бензодиазепины и барбитураты и психостимуляторы, такие как кокаин, амфетамины и амфетаминоподобные лекарственные средства, такие как декстроамфетамин и метиламфетамин.

Алкоголь является одним из веществ, наиболее часто вызывающих привыкание на глобальном уровне. Кроме того, алкоголизм приводит к серьезным заболеваниям печени и сердечно-сосудистой системы и создает зависимость, приводящую к тяжелым умственным расстройствам, социальным проблемам и тяжелым последствиям, включающим распад семьи, трагические несчастные случаи и снижение эффективности на работе. Согласно ВОЗ, потребление алкоголя вызывает 20-30% случаев рака пищевода и печени, цирроза печени, убийств, эпилепсии и дорожно-транспортных происшествий по всему миру. Глобально, алкоголизм является причиной около 1,8 миллионов смертей в год. Навязчивое поведение в отношении потребления алкоголя является основным симптомом расстройства. В последнее время было исследовано несколько подходов к тому, чтобы помочь алкоголикам не только контролировать потребление алкоголя, но также влечение к алкоголю и рецидивы (Monti et al., J Stud Alcohol 54:235-45 (1993); Volpicelli et al., Arch Gen Psychiatry 49:876-880 (1992); и O'Brien Science 278: 66-70 (1997)).

Лекарственные средства, такие как налтрексон, акампросат, ондансетрон, дисульфирам, гамма гидроксибутират (ГГБ) и топирамат тестировали на потенциальное терапевтическое действие на алкогольную зависимость, принадлежащие к нескольким классам (Volpicelli et al. 1992; O'Brien et al. 1997). Было доказано, что некоторые из данных фармакотерапевтических средств, такие как налтрексон, акампросат и дисульфирам, могут применяться и одобрены для лечения алкоголизма. Среди этих лекарственных средств не селективный опиоидный антагонист налтрексон в настоящее время считается наилучшим фармакологическим средством. Однако, несмотря на некоторые многообещающие результаты, ни одно из данных лекарственных средств, включая налтрексон, не является достаточно эффективным при алкоголизме и прогноз остается плохим.

Никотин является одним из наиболее широко применяемых веществ, вызывающих зависимость, и никотиновая зависимость является наиболее распространенной формой наркотической зависимости. По оценкам ВОЗ в мире насчитывается 1,25 миллиардов курильщиков, что является одной третью от всего населения в возрасте старше 15. Также по оценкам ВОЗ 5 миллионов смертей каждый год является прямым результатов применения табака, что делает никотиновую зависимость самой значительной отдельной профилактируемой причиной смерти во всем мире. В промышленно развитых странах, 70-90% случаев рака легких, 56-80% случаев хронических респираторных заболеваний и 22% случаев сердечно-сосудистых заболеваний связано с никотиновой зависимостью. Курение сигарет связано с 430000 смертей в год только в США, и по оценкам стоит нации 80 миллиардов долларов в год, затрачиваемых на лечение. Табак вовлечен в одну треть всех случаев рака, включая рак легких, рта, глотки, гортани, пищевода, шеи, почек, уретры и мочевого пузыря. Общая смертность от рака у курильщиков в два раза выше по сравнению с не курящими. Курение также вызывает заболевания легких, такие как хронический бронхит и эмфизема; усугубляет симптомы астмы; и повышает риск сердечных заболеваний, включая удар, сердечный приступ, заболевания сосудов и аневризмы. По оценкам, 20% случаев смерти от сердечных заболеваний вызвано курением. Беременные курящие женщины подвержены большему риску преждевременных родов, спонтанного аборта и рождения ребенка со сниженной массой тела, чем не курящие.

Никотин играет роль в повышенных уровнях нейротрансмиттерного допамина, который активирует пути подкрепления для регулирования чувства удовольствия и для медиирования желания потреблять никотин. Симптомы, связанные с отменой никотина, включают тягу, раздражительность, гнев, враждебность, агрессию, усталость, депрессию и ухудшение познавательной способности, что приводит зависимого к поиску большего количества никотина. Факторы окружающей среды и психологический стресс являются дополнительными факторами, мотивирующими курильщиков потреблять никотин. Повторяющееся применение никотина приводит к развитию привыкания, что требует больших доз никотина для получения того же эффекта.

Большинство терапевтических подходов, разработанных для никотиновой зависимости, демонстрируют только умеренный успех в предотвращении тяги, что обуславливает высокую степень неудач при попытках бросить курить. Лечение включает применение продуктов, заменяющих никотин, антидепрессантов, агентов против гиперчувствительности и поведенческую терапию.

По оценкам Национального института токсикомании 72 миллиона американцев, около трети населения, пробовали марихуану. Острые последствия применения марихуаны включают проблемы с памятью и обучением, искаженное восприятие, невозможность решения проблем, потерю координации и усиленное сердцебиение. Длительная зависимость может вызвать те же респираторные проблемы, которые характерны для курильщиков табака, такие как ежедневный кашель, образование мокроты, повышенный риск легочных инфекций и повышенный риск развития рака головы, шеи и легких. Депрессия, тревога и проблемы на работе могут быть связаны с применением марихуаны. Длительное применение марихуаны может взывать привыкание с постоянным применением, что нарушает ритм жизни. Тяга и симптомы отмены, такие как раздражительность, повышенная агрессия, бессонница и тревога делают невозможным для зависимого прекратить использовать марихуану. Не существует медицинского лечения для лечения зависимости от марихуаны и рецидива.

По оценкам ВОЗ имеется 13 миллионов людей, зависимых от опиоидов, во всем мире, включая 9 миллионов зависимых от героина. Более 25% зависимых от опиоидов умирают от суицида, насильственной смерти или инфекционной болезни, такой как ВИЧ и гепатит, в течение 10-20 лет от начала зависимости. Привыкание и физическая зависимость может развиться в течение двух-трех дней. Хотя зависимость и привыкание к опиоидным агентам являются известным явлением, в последнее время эта проблема сильно возросла (Compton and Volkow, Drug Alcohol Depend 83 Suppl1: S4-7 (2006A) и Compton and Volkow, Drug Alcohol Depend 81(2): 103-7 (2006B)). Эпидемиологический осмотр молодежи в Соединенных Штатах в 2003 показал, что опиоидные обезболивающие средства являются наиболее часто используемыми незаконными препаратами среди средних школьников (учащихся 12 года обучения), уступающими только марихуане (Delva et al., Am J Public Health 95(4): 696-702 (2005)). Более того, за последние несколько лет отмечено значительное повышение применения опиоидных лекарственных средств в Соединенных Штатах, и даже больший рост проблем, связанных с таким применением. Такое быстрое увеличение применения и проблем привлекает особенно внимание, так как оно является прямой дорогой к опиоидной зависимости (Siegal et al., Am Fam Physician 67: 942-945 (2003)).

Согласно недавним эпидемиологическим данным, 4,7% (т.е., 11,0 миллионов) резидентов в Соединенных Штатах в возрасте более двенадцати лет имели зависимость от опиоидных лекарственных средств в 2002 и 13,7% этих людей (т.е., 1,5 миллиона) отвечают критериям DSM-IV расстройство применения опиоидов (American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. (1994); Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Mortality Data from the Drug Abuse Warning Network, 2002, (2004)). Согласно недавнему обзору Compton and Volkow, ежегодное количество случаев зависимости от опиоидных аналгетиков взросло от 628000 начинающих в 1990 до 2,4 миллиона начинающих в 2001 (Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Overview of Findings from the 2002 National Survey on Drug Use and Health, (2003); Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Emergency Department Trends From the Drug Abuse Warning Network, Final Estimates 1995-2002, (2003)). Одной из причин, способствующих росту опиоидной зависимости, является повышенное применение аналгетиков на фоне медицинских рекомендаций. Кратковременное применение опиоидного лекарственного средства редко связано с привыканием. Наоборот, продолжительное лечение этими агентами связано с развитием зависимости у вплоть до 18% пациентов.

Целью лечения опиатной зависимости, а также зависимости от других типов веществ, является прерывание применения опиоида при минимизации болезненного синдрома отмены и профилактика рецидивов. Современное лечение включает замену вызвавшего зависимость лекарственного средства на замещающий агонист опиоидного рецептора и/или смешанный агонист/антагонист. Альтернативный подход включает применение антагониста опиоидного рецептора для блокирования эффекта агониста. Антагонисты не дают облегчения боли или других симптомов отмены; скорее они могут выделить отмену, и их терапевтическое применение связано с увеличением случайной передозировки опиоидных агонистов и повышением смертности. Применение агонистов с более низким сродством с рецептором дает менее тяжелые симптомы отмены, но может вызвать зависимость к заменяющему опиату. Также многие замещающие терапии занимают 3-6 месяцев, что дает возможность зависимым прекратить лечение на середине.

Психостимуляторы, такие как кокаин и амфетамины, временно вызывают эйфорию, повышенную активность и увеличение физических возможностей человека. Эти вещества сначала увеличивают трансмиссию допамина, но долговременное применение вещества вызывает снижение активности допамина, что приводит к нарушению подкрепляющей системы мозга и дисфории. По оценкам ВОЗ, 33 миллиона людей во всем мире имеют зависимость от амфетаминов.

Хроническая кокаиновая зависимость вызывает гиперстимулирование, тахикардию, гипертонию, мидриаз, мышечные судороги, бессонницу, крайнюю нервозность, галлюцинации, паранойю, агрессивное поведение и депрессию. Передозировка кокаина может вызвать дрожь, конвульсии, горячку и смерть из-за аритмии сердца и сердечно-сосудистой недостаточности. Было показано, что деспирамин, амантадин и бромокриптин снижают симптомы отмены кокаина.

Симптомы отмены амфетамина включают изменения ЭЭГ, усталость и умственную депрессию. Привыкание развивается со временем и может быть связано с тахикардией, слуховыми и зрительными галлюцинациями, бредом, тревогой, параноидальным психозом, усталостью, спутанностью сознания, потерей памяти и продолжительной депрессией с суицидальными намерениями. Современное лечение зависимости от амфетамина включает фенотиазины, галоперидол и хлорпромазин для галлюцинаций, но потенциальные побочные эффекты этих лекарственных средств включают ортостатическую гипотензию и тяжелые экстрапирамидальные расстройства моторики. Пациенты, имеющие зависимость от психостимуляторов, иногда проходят психологическую отмену, а также физиологическую отмену, что повышает вероятность рецидива.

В прошлом, лечение наркомании было сфокусировано на поведенческой терапии, однако зависимость от большинства этих веществ с высокой степенью зависимости, тяжело прервать. В частности, зависимость от алкоголя, кокаина и героина считается хроническим, рецидивирующим заболеванием. Также часто встречается одновременная зависимость от нескольких вещества, таких как никотин, героин, кокаин и алкоголь.

Длительная хроническая природа многих зависимостей и высокая степень рецидивов является значительной проблемой при лечении зависимости от веществ и алкоголя, так что понимание нейробиологических основ рецидива является центральным вопросом при исследовании зависимости. Эмоциональные и экологические факторы (внешнее воздействие) перечислены среди основных причин рецидива. Например, известно, что определенные стрессовые условия, такие как потеря работы и экономические трудности, или воздействие, предшествующее присутствию алкоголя, в первую очередь связаны с его применением, таким как бутылка предпочтительного вина или атмосфера бара может в значительной степени спровоцировать рецидив у детоксифицированных бывших алкоголиков.

Существует две основные теории для объяснения продолжительности зависимого поведения при зависимости от вещества или алкоголя, гомеостатические гипотезы и гипотезы условий окружающей среды.

Гомеостатические гипотезы относят риск рецидива к нейроадаптивным изменениям и разрушению нейроэндокринного гомеостаза, что, как полагают, лежит в основе тревоги, нарушения поведения и соматических симптомов, которые сопровождают острую отмену, и которые могут длиться в течение значительного периода времени, во время которых происходит фаза так называемой "затянувшейся отмены". Эта точка зрения, поэтому, подразумевает облегчение дискомфорта и негативного действия в качестве мотивационной базы для рецидива.

Гипотезы условий окружающей среды основаны на наблюдениях, что рецидив часто связан с включающими вещество окружающими стимулами. Эта точка зрения утверждает, что определенные стимулы окружающей среды, которые связаны с поощряющим действием вещества через классические условия, вызывает субъективные состояния, которые стимулируют к возобновления приема вещества. Гомеостатическая и окружающая гипотезы не являются взаимоисключающими. Фактически, гомеостатические и окружающие факторы по всей вероятности оказывают дополняющее действие в том, что возникновение связанных с веществом окружающих стимулов могут увеличить восприимчивость к рецидиву, передаваемому гомеостатическими нарушениями.

Более конкретно, существует необходимость в данной области техники в новых способах лечения и профилактики зависимости и рецидивов с применением агентов против зависимости. Данное изобретение отвечает этой необходимости, представляя способы и фармацевтические композиции, применяемые для лечения и профилактики зависимости и рецидивов.

III. Сущность изобретения

В данном изобретении представлен способ лечения или профилактики зависимости определением того, является ли пациент зависимым или повержен риску развития зависимости с последующим введением ингибитора фосфодиэстеразы 7 (ФДЭ7), эффективного для пациента для лечения или профилактики зависимости.

В одном аспекте изобретения, пациент имеет зависимость от вызывающего зависимость агента. Примеры вызывающих зависимость агентов включают алкоголь, никотин, марихуану, производные марихуаны, опиоидные агонисты, бензодиазпины, барбитураты и психостимуляторы. В одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является алкоголь. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является никотин. В еще одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является опиоид, например, морфин, метадон, фентанил, суфентанил, кодеин, оксикодеин и героин. В еще одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является психостимулятор, например, кокаин, амфетамин или производное амфетамина. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является кокаин.

В одном аспекте изобретения, пациент страдает зависимостью к аддиктивному или навязчивому поведению или страдает от расстройства побуждений. В другом аспекте изобретения, пациент страдает от первичного расстройства побуждений, т.е. расстройства побуждений, при котором расстройство является первичным расстройством, а не расстройством, которое является либо ятрогенным (вторичным к медицинскому лечению), либо которое является вторичным к другому первичному заболеванию или расстройству. Аддиктивное или навязчивое поведение, которое характерно для первичного расстройства побуждений, включает следующее: компульсивное переедание, патологическое влечение к азартным играм, патологическое использование электронных устройств, патологическое использование электронных видеоигр, патологическое использование электронных коммуникационных устройств, патологическое использование сотовых телефонов, зависимость от порнографии, сексуальная зависимость, навязчивая трата денег, анорексия, булимия, синдром эпизодического нарушения контроля, клептомания, пиромания, трихотилломания, компульсивные занятия спортом и компульсивная переработка. В другом варианте, аддиктивное или компульсивное поведение включает компульсивное переедание. В другом аспекте изобретения, аддиктивное или компульсивное поведение включает обсессивно-компульсивное расстройство.

В одном аспекте изобретения, агенты, ингибирующие ФДЭ7, для лечения зависимости выбирают из следующих описанных здесь: формула 1A, формула 1B, формула 29, формула 30, формула 31, формула 32, формула 33, формула 34, формула 35, формула 36, формула 37, формула 38, формула 39, формула 40, формула 41, формула 42, формула 43A, формула 43B, формула 44, формула 45, формула 46, формула 47, формула 48, формула 49, формула 50, формула 51, формула 52, формула 53, формула 54, формула 6A, формула 6B, формула 6C, формула 6D, формула 6E, формула 6F, формула 6G, формула 6H, формула 16A, соединение 1, соединение 2, соединение 3 и соединение 4.

В одном аспекте изобретения, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7A и/или ФДЭ7B активности менее около 1 мкМ. В одном варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7A и/или ФДЭ7B активности менее около 100 нМ. В другом варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7A и/или ФДЭ7B активности в более 5 раз меньше, чем IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7A и IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7B. В другом варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ10 в более 5 раз меньше, чем IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7A и IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7B. В еще одном варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ3 в более 10 раз меньше, чем IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7A и/или IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7B. В другом варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ3 и ФДЭ4 в более 10 раз меньше, чем IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7A и IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7B. В еще одном варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ4 и ФДЭ8 в более 10 раз меньше, чем IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7A и IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7B. В другом варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4, ФДЭ8, ФДЭ10 и ФДЭ11 в более 10 раз меньше, чем IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7A и IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7B. В еще одном варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, является селективным ингибитором ФДЭ7, для которого наименьшее значение IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7A и IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7B меньше, чем одна десятая от IC₅₀, которое агент показывает для ингибирования любого другого фермента ФДЭ из семейств ферментов от ФДЭ1-6 до ФДЭ8-11. В другом варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, является высоко селективным ингибитором ФДЭ7, для которого наименьшее значение IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7A и IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7B меньше, чем одна пятидесятая от IC₅₀, которое агент показывает для ингибирования любого другого фермента ФДЭ из семейств ферментов от ФДЭ1-6 до ФДЭ8-11. В еще одном варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет молекулярную массу менее около 450 г/моль. В другом варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, способен проникать через гематоэнцефалический барьер.

В данном изобретении представлен способ лечения или профилактики зависимости определение того, имеет ли пациент зависимость или подвержен риску развития зависимости, с последующим введением химического соединения, которое ингибирует активность ФДЭ7. Химическое соединение имеет следующие характеристики: (i) IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7A и/или ФДЭ7B менее около 1 мкМ; и (ii) IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ3 более чем в 10 раз меньше IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7A и/или IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7B.

В одном варианте, химическое соединение имеет IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7A и/или ФДЭ7B менее около 100 нМ. В другом варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ1B в более 5 раз меньше, чем IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7A и IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7B. В другом варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ10 в более 5 раз меньше, чем IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7A и IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7B. В другом варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ4 в более 10 раз меньше, чем IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7A и IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7B. В еще одном варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ8 в более 10 раз меньше, чем IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7A и IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7B. В другом варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4, ФДЭ8, ФДЭ10 и ФДЭ11 в более 10 раз меньше, чем IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7A и IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7B. В еще одном варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, является селективным ингибитором ФДЭ7, для которого наименьшее значение IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7A и IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7B меньше, чем одна десятая от IC₅₀, которое агент показывает для ингибирования любого другого фермента ФДЭ из семейств ферментов от ФДЭ1-6 до ФДЭ8-11. В другом варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, является высоко селективным ингибитором ФДЭ7, для которого наименьшее значение IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7A и IC₅₀ для ингибирования активности ФДЭ7B меньше, чем одна пятидесятая от IC₅₀, которое агент показывает для ингибирования любого другого фермента ФДЭ из семейств ферментов от ФДЭ1-6 до ФДЭ8-11. В еще одном варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет молекулярную массу менее около 450 г/моль. В другом варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, способен проникать через гематоэнцефалический барьер.

В одном аспекте изобретения, пациент имеет зависимость от вызывающего зависимость агента. Примеры вызывающих зависимость агентов включают алкоголь, никотин, марихуану, производные марихуаны, опиоидные агонисты, бензодиазпины, барбитураты и психостимуляторы. В одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является алкоголь. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является никотин. В еще одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является опиоид, например, морфин, метадон, фентанил, суфентанил и героин. В еще одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является психостимулятор, например, кокаин, амфетамин или производное амфетамина. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является кокаин.

В одном аспекте изобретения, пациент страдает зависимостью к аддиктивному или навязчивому поведения или страдает от расстройства побуждений. В другом аспекте изобретения, пациент страдает от первичного расстройства побуждений, т.е. расстройства побуждений, при котором расстройство является первичным расстройством, а не расстройством, которое является либо ятрогенным (вторичным к медицинскому лечению), либо которое является вторичным к другому первичному заболеванию или расстройству. Аддиктивное или навязчивое поведение, которое характерно для первичного расстройства побуждений, включает следующее: компульсивное переедание, патологическое влечение к азартным играм, патологическое использование электронных устройств, патологическое использование электронных видеоигр, патологическое использование электронных коммуникационных устройств, патологическое использование сотовых телефонов, зависимость от порнографии, сексуальная зависимость, навязчивая трата денег, анорексия, булимия, синдром эпизодического нарушения контроля, клептомания, пиромания, трихотилломания, компульсивные занятия спортом и компульсивная переработка. В другом варианте, аддиктивное или компульсивное поведение включает компульсивное переедание. В другом аспекте изобретения, аддиктивное или компульсивное поведение включает обсессивно-компульсивное расстройство.

В данном изобретении также представлен способ лечения или профилактики зависимости, включающий получение пациентом, страдающим зависимостью, ингибитора фосфодиэстеразы 7 (ФДЭ7) и дополнительного терапевтического агента, где каждый ингибитор ФДЭ7 и дополнительный терапевтический агент играет роль в эффективном лечении или профилактике зависимости. Дополнительные терапевтические агенты включают, например, антагонисты опиоидов, смешанные частичные агонисты/антагонисты опиоидов, антидепрессанты, противоэпилептические средства, противорвотные средства, антагонисты рецептора рилизинг-фактора-1 кортикотропина (РФК-1), селективные антагонисты серотонина-3 (5-HT3), антагонисты 5-HT2A/2C и антагонисты каннабиноидного рецептора-1 (КБ1).

Примеры антагонистов опиоида включают налтрексон и налмефен. Примеры антидепрессантов включают флуоксетин, митразапин и бупропион. Примеры противоэпилептических средств включают топирамат, леветирацетам и габапентин. Анталармин является примером антагониста рецептора РФК-1. Онденстером является примером селективного антагониста серотонина-3 (5-HT3). Примером антагониста каннабиноидного рецептора-1 (КБ1) является римонабант и танарабант. Бупренорфин является примером смешанных частичных агонистов/антагонистов опиоидов. Примеры агонистов опиоида включают морфин, метадон, фентанил, суфентанил и героин.

В одном аспекте, пациент имеет зависимость от агента, вызывающего зависимость, например, алкоголя, никотина, марихуаны, производных марихуаны, агониста опиоида, бензодиазепина, барбитурата и психостимулятора. В одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является алкоголь и дополнительным терапевтическим агентом является антагонист опиоида, такой как налтрексон, или смешанный частичный агонист/антагонист опиоида, такой как бупренорфин. В другом варианте, пациент имеет зависимость от психостимулятора, такого как кокаин, амфетамин, производное амфетамина или метамфетамин, и дополнительным терапевтическим агентом является антидепрессант, такой как бупропион. В еще одном варианте, пациент имеет зависимость от никотина, и дополнительным терапевтическим агентом является антидепрессант, такой как бупропион.

В другом аспекте пациент имеет зависимость от аддиктивного или навязчивого поведения, такого как первичное расстройство побуждений, включающее, например, патологическое влечение к азартным играм, компульсивное переедание, патологическое использование электронных устройств, патологическое использование электронных видеоигр, патологическое использование электронных коммуникационных устройств, патологическое использование сотовых телефонов, зависимость от порнографии, сексуальная зависимость, навязчивая трата денег, анорексия, булимия, синдром эпизодического нарушения контроля, клептомания, пиромания, трихотилломания, компульсивные занятия спортом и компульсивная переработка. В одном варианте, зависимость от аддиктивное или навязчивое поведение включает компульсивное переедание и дополнительным терапевтическим агентом является топирамат. В другом аспекте изобретения, пациент, лечимый в соответствии с настоящим изобретением, страдает обсессивно-компульсивным расстройством.

В данном изобретении представлен способ профилактики рецидива использования агенты, вызывающего зависимость или практики аддиктивного или навязчивого поведения, лечением пациента, который находится в периоде отмены или ограниченного или сниженного использования, агента, вызывающего зависимость или аддиктивное или навязчивое поведение, через введение пациенту ингибитора ФДЭ7. В данном изобретении также представлен способ профилактики рецидива аддиктивного или навязчивого поведения, связанного с первичным расстройством побуждений, лечением пациента, который находится в периоде ремиссии или ограниченного или сниженного возникновения, аддиктивного или навязчивого поведения, связанного с первичным расстройством побуждений, через введение пациенту ингибитора ФДЭ7. В данном изобретении также представлен способ профилактики рецидива аддиктивного или навязчивого поведения, связанного с первичным расстройством побуждений, лечением пациента, который находится в периоде ремиссии или ограниченного или сниженного возникновения, аддиктивного или навязчивого поведения, связанного с первичным расстройством побуждений, через введение пациенту ингибитора ФДЭ7. Дополнительные терапевтические агенты, которые участвуют в эффективной профилактике рецидива, могут вводиться с ингибитором ФДЭ7. Такое лечение может проводиться у пациента, который был ранее лечен различными терапиями, против зависимости, которые уже не используются.

В одном аспекте, рецидив применения агентов, вызывающих привыкание, таких как алкоголь, никотин, марихуана, производные марихуаны, агонисты опиоида, бензодиазепины, барбитураты и психостимуляторы предотвращается введением Ингибиторов ФДЭ7. В предпочтительном варианте, предотвращается рецидив использования кокаина, амфетамина или метамфетамина.

В другом аспекте, рецидив аддиктивного или навязчивого поведения, в частности, аддиктивное или навязчивое поведение, связанное с первичным расстройством побуждений, предотвращается введением ингибитора ФДЭ7. В предпочтительном варианте, предотвращается рецидив следующего поведения: компульсивное переедание, патологическое влечение к азартным играм, патологическое использование электронных устройств, патологическое использование электронных видеоигр, патологическое использование электронных коммуникационных устройств, патологическое использование сотовых телефонов, зависимость от порнографии, сексуальная зависимость, навязчивая трата денег, анорексия, булимия, синдром эпизодического нарушения контроля, клептомания, пиромания, трихотилломания, компульсивные занятия спортом и компульсивная переработка. В одном варианте, аддиктивным или навязчивым поведением является компульсивное переедание, вызванное стрессом. В другом варианте, пациента лечат для профилактики рецидива аддиктивного или навязчивого поведения, связанного с обсессивно-компульсивным расстройством.

В данном изобретении представлена фармацевтическая композиция, которая включает ингибитор ФДЭ7 и дополнительный терапевтический агент, где и ингибитор ФДЭ7 и дополнительный терапевтический агент вовлечены в эффективное лечение или профилактику зависимости. Также представлены стандартные лекарственные формы фармацевтической композиции.

В одном аспекте изобретения, пациент страдает зависимостью от агента, вызывающего зависимость. Примеры агентов, вызывающих привыкание, включают алкоголь, никотин, марихуану, производные марихуаны, агонист опиоида, бензодиазепины, барбитураты, кокаин и другие психостимуляторы. В одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является алкоголь. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является никотин. В еще одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является опиоид, например, морфин, метадон, фентанил, суфентанил и героин. В еще одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является психостимулятор, например, кокаин, амфетамин или производное амфетамина. В предпочтительном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является кокаин.

В одном аспекте изобретения, пациент имеет зависимость от аддиктивного или навязчивого поведения или страдает расстройством побуждений. В другом аспекте изобретения, пациент страдает первичным расстройством побуждений, т.е., расстройством побуждений, при котором расстройство является первичным расстройством, а не расстройством, которое является либо ятрогенным (вторичным к медицинскому лечению), либо вторичным к другому первичному заболеванию или расстройству. Аддиктивное или навязчивое поведение, которое является первичным расстройством побуждений, включает следующее: компульсивное переедание, патологическое влечение к азартным играм, патологическое использование электронных устройств, патологическое использование электронных видеоигр, патологическое использование электронных коммуникационных устройств, патологическое использование сотовых телефонов, зависимость от порнографии, сексуальная зависимость, навязчивая трата денег, анорексия, булимия, синдром эпизодического нарушения контроля, клептомания, пиромания, трихотилломания, компульсивные занятия спортом и компульсивная переработка. В предпочтительном варианте, аддиктивным или навязчивым поведением является компульсивное переедание. В другом аспекте изобретения, пациент, лечимый в соответствии с настоящим изобретением, имеет обсессивно-компульсивное расстройство.

В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом фармацевтической композиции является антагонист опиоида, смешанный частичный агонист/антагонист опиоида, антидепрессант, противоэпилептическое средство, противорвотное средство, антагонист рецептора рилизинг-фактора-1 кортикотропина (РФК-1), селективный антагонист серотонина-3 (5-HT3), антагонист 5-HT2A/2C и антагонист каннабиноидного рецептора-1 (КБ1).

Примеры антагонистов опиоида включают налтрексон или налмефен. Примеры антидепрессантов включают флуоксетин, миртазапин или бупропион. Примеры противоэпилептических средств включают топирамат, леветирацетам и габапентин. Анталармин является примером антагониста рецептора РФК-1. Онденстером является примером селективного антагониста серотонина-3 (5-HT3). Примером антагониста каннабиноидного рецептора-1 (КБ1) является римонабант и танарабант. Бупренорфин является примером смешанных частичных агонистов/антагонистов опиоидов.

В одном аспекте, пациент страдает зависимостью от агента, вызывающего зависимость, например, спирта, никотина, марихуаны, производного марихуаны, агониста опиоида, бензодиазепина, барбитурата и психостимулятора. В одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является спирт и дополнительным терапевтическим агентом является антагонист опиоида, такой как налтрексон, или смешанный антагонист/частичный агонист опиоида, такой как бупренорфин. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является никотин и дополнительным терапевтическим агентом является варениклин. В другом варианте, пациент имеет зависимость от психостимулятора, такого как кокаин, амфетамин, производное амфетамина, или метамфетамин, и дополнительным терапевтическим агентом является антидепрессант, такой как