PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-2-адренергических рецепторов

Патент 2661877

Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-2-адренергических рецепторов (патент 2661877)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-2-адренергических рецепторов

Иллюстрации

Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-2-адренергических рецепторов (патент 2661877)
Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-2-адренергических рецепторов (патент 2661877)
Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-2-адренергических рецепторов (патент 2661877)
Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-2-адренергических рецепторов (патент 2661877)
Показать все

Изобретение относится к ряду соединений, выбранных из группы, состоящей из 4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-1-(4-((3-((S)-фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоил)пиперидин-4-карбоксилата; (S)-4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-2-(4-((3-((S)-фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензамидо)пропаноата; (S)-4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-3-метил-2-(4-((3-((S)-фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензамидо)бутаноата; (S)-4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-4-метил-2-(4-((3-((S)-фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензамидо)пентаноата; 4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-2-метил-2-(4-((3-((S)-фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензамидо)пропаноата; (S)-4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-3-циклогексил-2-(4-((3-((S)-фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензамидо)пропаноата и т.д, которые обладают действием как антагониста мускариновых рецепторов, так и агониста бета-2-адренергических рецепторов. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, применению указанных соединений для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения бронхообструктивных или воспалительных заболеваний, их комбинации с другими активными ингредиентами и устройству, содержащему указанную фармацевтическую композицию. 5 н. и 1 з.п. ф-лы, 18 пр.

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I, действующим и как антагонисты мускариновых рецепторов, и как агонисты бета-2-адренергических рецепторов, к способам их получения, к композициям, содержащим их, к терапевтическому применению и комбинациям с другими фармацевтически активными ингредиентами.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Легочные расстройства, такие как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), обычно лечат бронходилататорами. Известный класс бронходилататоров состоит из агонистов бета-2-адренергических рецепторов, таких как сальбутамол, фенотерол, формотерол и сальметерол. Эти соединения обычно вводят посредством ингаляции.

Другой известный класс бронходилататоров состоит из антагонистов мускариновых рецепторов (антихолинергические соединения), таких как ипратропий и тиотропий. Эти соединения обычно также вводят посредством ингаляции.

Ингалируемые препараты как бета-2-агонистов, так и антагонистов мускариновых рецепторов являются чрезвычайно полезными агентами при лечении астмы и ХОБЛ, при этом оба класса агентов обеспечивают симптоматическое облегчение вследствие их способности расслаблять суженные дыхательные пути. Данные наблюдений о том, что бронходилататорные эффекты двух классов агентов были аддитивными, побудили к исследованиям комбинаций двух агентов. В 1975 году было показано, что эти положительные эффекты могут быть достигнуты путем объединения двух ингредиентов, таких как фенотерол и ипратропий бромид, в одном аэрозоле. Это повлекло за собой разработку комбинированных препаратов ипратропия бромида с фиксированными дозами сначала с фенотеролом (беродуал, выпущенный в 1980), а затем с сальбутамолом (комбивент, выпущенный в 1994).

В последнее время доступность как антагонистов мускариновых рецепторов длительного действия, так и бета-2-агонистов длительного действия повлекла за собой разработку комбинаций этих агентов. Например, в WO 00/69468 раскрыты композиции лекарственных средств, содержащие антагонист мускариновых рецепторов, такой как тиотропий бромид, и агонисты бета-2-адренергических рецепторов, такие как фумарат формотерола или сальметерол, а в WO 2005/115467 раскрыта комбинация, которая содержит бета-2-агонист и антагонист мускариновых рецепторов подтипа М3, который представляет собой соль 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана.

Альтернативным подходом к разработке комбинированных препаратов с фиксированными дозами является выявление молекул, которые сочетают в себе активность как мускариновых антагонистов, так и бета-2-агонистов. Действительно, соединения обладающие как активностью агонистов бета-2-адренергических рецепторов, так и активностью антагонистов мускариновых рецепторов, чрезвычайно востребованы, поскольку такие бифункциональные соединения могут обеспечивать бронходилатацию посредством двух независимых механизмов действия, имея одну молекулярную фармакокинетику.

Такой вид соединений был описан в некоторых публикациях международных заявок, таких как WO 2004/074246, WO 2004/074812, WO 2005/051946, WO 2006/023457, WO 2006/023460, WO 2010/123766, WO 2011/048409 и находящаяся на одновременном рассмотрении заявка WO 2012/168359.

В настоящее время обнаружено, что некоторые конкретные карбаматные производные, помимо того, что они обладают как активностью агонистов бета-2-адренергических рецепторов, так и активностью антагонистов мускариновых рецепторов, обладают повышенным сродством к мускариновым рецепторам подтипа М3 и бронходилатирующей активностью длительного действия.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I, действующим и как антагонисты мускариновых рецепторов, и как агонисты бета-2-адренергических рецепторов, к способам их получения, к композициям, содержащим их, к терапевтическому применению и комбинациям с другими фармацевтически активными ингредиентами, среди которых имеются, например, те, которые используются в настоящее время при лечении респираторных нарушений, среди них бета-2-агонисты, антимускариновые агенты, ингибиторы митоген-активируемых протеинкиназ (MAP киназы р38), ингибиторы бета-субъединицы киназы ядерного фактора каппа-В (IKK2), ингибиторы эластазы нейтрофилов человека (HNE), ингибиторы фосфодиэстеразы-4 (PDE4), модуляторы лейкотриенов, нестероидные противовоспалительные агенты (NSAID), противокашлевые агенты, регуляторы секреции слизи, муколитические агенты, отхаркивающие средства/мукокинетические модуляторы, пептидные муколитические агенты, антибиотики, ингибиторы JAK (Янус-киназ), ингибиторы SYK (тирозинкиназы селезенки), ингибиторы РI3Кдельта или РI3Кгамма, кортикостероиды и М3-антагонисты/РDЕ4-ингибиторы (MAPI).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В частности, изобретение относится к соединениям общей формулы I

,

где

Q представляет собой группу формулы Q1, Q2 и Q3

Z представляет собой Н или ОН;

Y выбран из Y' и Y1, которые представляют собой двухвалентные группы формулы

или

где

A1 и А2 независимо отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из (C1-C6)алкилена, (C3-C8)циклоалкилена и (C3-C8)гетероциклоалкилена, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, арил(C1-C6)алкила и гетероарил(C1-C6)алкила;

В отсутствует или выбран из группы, состоящей из (C3-C8)циклоалкилена, (C3-C8)гетероциклоалкилена, арилена и гетероарилена, возможно замещенных одной или более чем одной группой, выбранной из галогенов, нитрила, прямого или разветвленного (C1-C6)алкила, прямого или разветвленного (C1-C6)галогеноалкила, (C1-C6)алкокси, арила, арил(C1-C6)алкила, -NR7(R8) и гетероарила;

С и C' отсутствуют или независимо выбраны из группы, состоящей из -O-, -CO-, -OC(O)- и -C(OO)-, или представляют собой одну из следующих групп С1-С14

где R7, R7' и R8 независимо представляют собой Н или выбраны из группы, состоящей из прямого или разветвленного (С1-С6)алкила, (C3-C8)циклоалкила, (C3-C8)циклоалкил(C1-C6)алкила, (C3-C8)гетероциклоалкил(C1-C6)алкила, арила и арил(C1-C6)алкила, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, галогено(C1-C6)алкила, атомов галогена, (C1-C6)алкокси и галогено(C1-C6)алкокси;

D отсутствует или выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкилена, арилена, гетероарилена и (C3-C8)гетероциклоалкилена, возможно замещенных одной или более чем одной (C1-C6)алкильной группой;

n, n', m и p независимо равны 0 или целому числу от 1 до 3;

Е отсутствует или выбран из -O- и -OC(O)-;

G представляет собой арилен, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, -OH, оксо(=O), -SH, -NO2, -CN и -NH2;

R1 и R2 независимо представляют собой Н или выбраны из группы, состоящей из (C1-C6)алкила и арила, возможно замещенных одним или более чем одним атомом галогена;

М представляет собой -N(R3)-;

R3 представляет собой Н или (C1-C6)алкил;

R4 представляет собой группу формулы J1

и их фармацевтически приемлемым солям или сольватам.

Выражение "(C1-Cx)алкил" относится к алкильным группам с прямой или разветвленной цепью, где число атомов углерода составляет от 1 до x. Примерами групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, пентил, гексил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и им подобные.

Аналогичным образом, выражение "(C1-Cx)алкилен" относится к двухвалентным группам, таким как метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, трет-бутилен, пентилен, гексилен, октилен, нонилен, децилен, ундецилен, додецилен и им подобные.

Выражение "(C1-C6)галогеноалкил" относится к вышеупомянутой группе "(C1-C6)алкил", где один или более чем один атом водорода заменен одним или более чем одним из атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

Примеры указанных (C1-C6)галогеноалкильных групп включают галогенированные, полигалогенированные и полностью галогенированные алкильные группы, где один или более чем один атом водорода заменен атомами галогена, например, трифторметильную группу.

Выражение "(C1-C6)алкокси" относится к группам алкил-окси (например алкокси), причем алкильная часть является такой, как определено выше. Примеры указанных групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси и им подобные.

Выражение "галогено(C1-C6)алкокси" включает галогенированные, полигалогенированные и полностью галогенированные группы алкил-окси (например алкокси), причем алкоксильная часть является такой, как определено выше, где один или более чем один атом водорода заменен атомами галогена, например, трифторметоксигруппу.

Выражение "(C3-C8)циклоалкил" относится к моно- или бициклоалифатическим углеводородным группам с 3-8 атомами углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил и им подобные.

Выражение "(C3-C8)гетероциклоалкил" относится к (C3-C8)циклоалкильным группам, в которых по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом или гетероароматической группой (например N, NH, S или О). Примеры включают хинуклидинил, n и pролидинил, пиперидинил, азабицикло[3.2.1]октан-3-ил и азониабицикло[2.2.2]октанил и им подобные.

Аналогичным образом, выражения "(C3-C8)циклоалкилен" и "(C3-C8)гетероциклоалкилен" относятся к двухвалентным группам, таким как, соответственно, циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен, циклогептилен, бицикло[2.2.1]гепт-2-илен и хинуклидинилен, пиpролидинилен, пиперидинилен, азабицикло[3.2.1]октан-3-илен, азониабицикло[2.2.2]октанилен и им подобным.

Выражение "арил" относится к моно-, би- или трициклическим кольцевым системам, имеющим от 5 до 20, предпочтительно от 5 до 15, кольцевых атомов, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим.

Выражение "гетероарил" относится к моно-, би- или трициклическим системам с 5-20 кольцевыми атомами, предпочтительно 5-15, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и в которых по меньшей мере один кольцевой атом углерода является гетероатомом или гетероароматической группой (например, N, NH, S или О).

Примеры подходящих арильных или гетероарильных моноциклических систем включают, например, радикалы тиофена, бензола, n и pрола, пиразола, имидазола, изоксазола, оксазола, изотиазола, тиазола, пиpидина, имидазолидина, фурана и им подобные.

Примеры подходящих арильных или гетероарильных бициклических систем включают радикалы нафталина, бифенилена, пурина, птеридина, бензотриазола, хинолина, изохинолина, индола, изоиндола, бензотиофена, дигидробензодиоксина, дигидроиндена, дигидробензодиоксепина, бензооксазина и им подобные.

Примеры подходящих арильных или гетероарильных трициклических систем включают флуореновые радикалы, а также бензоконденсированные производные вышеуказанных гетероарильных бициклических систем.

Аналогичным образом, выражения "арилен" и "гетероарилен" относятся к двухвалентным группам, таким какфенилен, бифенилен и тиенилен.

Выражения "арил(C1-C6)алкил", "гетероарил(C1-C6)алкил", "(C3-C8)гетероциклоалкил(C1-C6)алкил" и "(C3-C8)циклоалкил(C1-C6)алкил" относятся к (C1-C6)алкилу, замещенному соответственно одной или более чем одной арильной, гетероарильной, (C3-C8)гетероциклоалкильной или (C3-C8)циклоалкильной группой, как определено выше.

Примеры арил(C1-C6)алкила включают трифенилметил.

В каждом случае, когда основные амино- или четвертичные аммониевые группы присутствуют в соединениях формулы I, могут присутствовать и физиологически приемлемые анионы, выбранные из хлорида, бромида, иодида, трифторацетата, формиата, сульфата, фосфата, метансульфоната, нитрата, малеата, ацетата, цитрата, фумарата, тартрата, оксалата, сукцината, бензоата, пара-толуолсульфоната, памоата и нафталиндисульфоната. Подобным образом, в присутствии кислотных групп, таких как СООН группы, также могут присутствовать соответствующие физиологические катионы солей, например, включая ионы щелочных или щелочноземельных металлов.

Будет очевидно, что соединения общей формулы I могут содержать ассиметрические центры. Поэтому, изобретение также включает любые из оптических стереоизомеров, диастереоизомеров и их смесей в любом соотношении.

В частности, атом углерода, связанный с R1, R2, G и М группами, в зависимости от обозначений, данных для R1 и R2 из числа ранее представленных, может представлять собой хиральный центр.

В одном воплощении конфигурацией является (S).

В другом воплощении абсолютной конфигурацией этого хирального центра является предпочтительно (R).

В другом предпочтительном воплощении соединения общей формулы I, описанные в настоящем изобретении, присутствуют в виде смесей диастереоизомеров.

В другом воплощении, когда в соединениях общей формулы I

R4 представляет собой группу формулы J1

атом углерода, помеченный звездочкой, представляет собой хиральный центр.

В предпочтительном воплощении этот хиральной центр имеет (R) конфигурацию.

Специалисту в данной области техники совершенно ясно, что соединения общей формулы I, где R4 представляет собой J1, содержат три стереогенных центра, которые указаны ниже с помощью звездочек (*). Это означает, что структура формулы I характеризуется восемью различными стереоизомерами.

Следует понимать, что все предпочтительные группы или воплощения, описанные ниже для соединений формулы I, могут быть объединены друг с другом и применяться также с учетом необходимых изменений.

Первой предпочтительной группой соединений являются соединения общей формулы I, где Q представляет собой группу формулы Q1, Q2 и Q3

Z представляет собой Н или ОН;

Y выбран из Y' и Y1, которые являются двухвалентными группами формулы

или

где

A1 и А2 независимо отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из (C1-C6)алкилена, (C3-C8)циклоалкилена и (C3-C8)гетероциклоалкилена, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, арил(C1-C6)алкила и гетероарил(C1-C6)алкила; В отсутствует или выбран из группы, состоящей из (C3-C8)циклоалкилена, (C3-C8)гетероциклоалкилена, арилена и гетероарилена, возможно замещенных одной или более чем одной группой, выбранной из галогенов, нитрила, прямого или разветвленного (C1-C6)алкила, прямого или разветвленного (C1-C6)галогеноалкила, (C1-C6)алкокси, арила, арил(C1-C6)алкила, -NR7(R8) и гетероарила; С и C' отсутствуют или независимо выбраны из группы, состоящей из -O-, -CO-, -OC(O)- и -C(OO)-, или представляют собой одну из следующих групп С1-С14

где R7, R7' и R8 независимо представляют собой Н или выбраны из группы, состоящей из прямого или разветвленного (C1-C6)алкила, (C3-C8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, (C3-C8)гетероциклоалкил(C1-C6)алкила, арила и арил(С1-С6)алкила, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, галогено(C1-C6)алкила, атомов галогена, (C1-C6)алкокси и галогено(C1-C6)алкокси;

D отсутствует или выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкилена, арилена, гетероарилена и (C3-C8)гетероциклоалкилена, возможно замещенных одной или более чем одной (C1-C6)алкильной группой; n, n', m и p независимо равны 0 или целому числу от 1 до 3; Е отсутствует или выбран из -O- и -OC(O)-; G представляет собой арилен, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, -OH, оксо (=O), -SH, -NO2, -CN и -NH2; R1, R2, М, R4 и R6 являются такими, как определено выше.

Еще более предпочтительными в этой первой группе являются соединения общей формулы I, где Q представляет собой Q1

Z представляет собой Н или ОН;

Y представляет собой Y1, который является двухвалентной группой формулы

где

A1 отсутствует или выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкилена, (C3-C8)циклоалкилена и (C3-C8)гетероциклоалкилена, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, арил(C1-C6)алкила и гетероарил(C1-C6)алкила; В отсутствует или выбран из группы, состоящей из (C3-C8)циклоалкилена, (С3-С8)гетероциклоалкилена, арилена и гетероарилена, возможно замещенных одной или более чем одной группой, выбранной из галогенов, нитрила, прямого или разветвленного (C1-C6)алкила, прямого или разветвленного (C1-C6)галогеноалкила, (C1-C6)алкокси, арила и гетероарила; С и C' отсутствуют или независимо выбраны из группы, состоящей из -O-, -CO-, -OC(O)- и -C(OO)-, или представляют собой одну из следующих групп С1-С14

где R7, R7' и R8 независимо представляют собой Н или выбраны из группы, состоящей из прямого или разветвленного (C1-C6)алкила, (C3-C8)циклоалкила, (C3-C8)циклоалкил(C1-C6)алкила, (C3-C8)гетероциклоалкил(С1-C6)алкила, арила и арил(C1-C6)алкила, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, галогено(C1-C6)алкила, атомов галогена, (C1-C6)алкокси и галогено(C1-C6)алкокси; D отсутствует или выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкилена и арилена, возможно замещенных одной или более чем одной (C1-C6)алкильной группой; n и p независимо равны 0 или целому числу от 1 до 3; Е отсутствует или выбран из -O- и -OC(O)-; G представляет собой арилен, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, -OH, оксо (=O), -SH, -NO2, -CN и -NH2.

Еще более предпочтительными в этой первой группе являются соединения общей формулы I, где A1 представляет собой (C1-C6)алкилен; В отсутствует или выбран из группы, состоящей из (C3-C8)циклоалкилена, (C3-C8)гетероциклоалкилена, арилена и гетероарилена, возможно замещенных одной или более чем одной группой, выбранной из галогенов, нитрила, прямого или разветвленного (C1-C6)алкила, прямого или разветвленного (C1-C6)галогеноалкила и (C1-C6)алкокси; С и C' отсутствуют или независимо выбраны из группы, состоящей из -O-, -CO-, -OC(O)- и -C(OO)-, или представляют собой одну из следующих групп C4, С7-С13

где R7, R7' и R8 независимо представляют собой Н или выбраны из группы, состоящей из прямого или разветвленного (C1-C6)алкила, (C3-C8)циклоалкила, арила и арил(C1-C6)алкила, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена и (C1-C6)алкокси; D отсутствует или выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкилена и арилена, возможно замещенных одной или более чем одной (C1-C6)алкильной группой; n и p независимо равны 0 или целому числу от 1 до 3; Е отсутствует или представляет собой -O-; G представляет собой арилен, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, -OH, оксо (=O), -SH, -NO2, -CN и -NH2.

Еще более предпочтительными в этой первой группе являются соединения общей формулы I, где A1 выбран из группы, состоящей из метилена, пропилена и бутилена; В отсутствует или выбран из группы, состоящей из пиперидинилена, фенилена, пиpидиндиила, фурандиила, тиофендиила и циклогексилена, возможно замещенных одной или более чем одной группой, выбранной из метокси, трифторметила, фтора и хлора; С отсутствует или выбран из группы, состоящей из -OС(O)-, C4, С7-С13

и C' отсутствует или представляет собой -CO-; R7, R7' и R8 независимо представляют собой Н или выбраны из группы, состоящей из прямого или разветвленного (C1-C6)алкила, (C3-C8)циклоалкила, арила и арил(C1-C6)алкила, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена и (C1-C6)алкокси; D отсутствует или выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкилена и арилена; n равен 2 или 3, и p равен 1; Е представляет собой -O-; G представляет собой фенилен.

Второй группой предпочтительных соединений общей формулы I являются соединения, где Q представляет собой группу формулы Q1, Q2 и Q3

Z представляет собой Н или ОН;

Y представляет собой Y', который является двухвалентной группой формулы

где

А1 и A2 независимо отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из (C1-C6)алкилена, (C3-C8)циклоалкилена и (C3-C8)гетероциклоалкилена, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, арил(C1-C6)алкила и гетероарил(C1-C6)алкила; В отсутствует или выбран из группы, состоящей из (C3-C8)циклоалкилена, (C3-C8)гетероциклоалкилена, арилена и гетероарилена, возможно замещенных одной или более чем одной группой, выбранной из галогенов, нитрила, прямого или разветвленного (C1-C6)алкила, прямого или разветвленного (C1-C6)галогеноалкила, (C1-C6)алкокси, арила, арил(C1-C6)алкила, -NR7(R8) и гетероарила; С и C' отсутствуют или независимо выбраны из группы, состоящей из -O-, -CO-, -OC(O)- и -C(OO)-, или представляют собой одну из следующих групп С1-С14

где R7, R7' и R8 независимо представляют собой Н или выбраны из группы, состоящей из прямого или разветвленного (C1-C6)алкила, (C3-C8)циклоалкила, арила и арил(C1-C6)алкила, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена и (C1-C6)алкокси; D отсутствует или выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкилена, арилена, гетероарилена и (C3-C8)гетероциклоалкилена, возможно замещенных одной или более чем одной (C1-C6)алкильной группой; n, n' и m независимо равны 0 или целому числу от 1 до 3; Е отсутствует или выбран из -O- и -OC(O)-; G представляет собой арилен, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, -OH, оксо (=O), -SH, -NO2, -CN и -NH2; R1, R2, М и R4 являются такими, как определено выше.

Еще более предпочтительными в этой второй группе являются соединения общей формулы I, где Q представляет собой группу формулы Q1

Z представляет собой Н или ОН;

Y представляет собой Y', который является двухвалентной группой формулы

где

A1 и А2 независимо отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из (C1-C6)алкилена и (C3-C8)гетероциклоалкилена, возможно замещенных одним или более чем одним (C1-C6)алкилом; В отсутствует или выбран из группы, состоящей из (C3-C8)гетероциклоалкилена, арилена и гетероарилена, возможно замещенных одной или более чем одной группой, выбранной из галогенов, прямого или разветвленного (C1-C6)алкила, прямого или разветвленного (C1-C6)галогеноалкила, (C1-C6)алкокси и арила; С выбран из группы, состоящей из -O-, -CO-, -OC(O)- и -C(OO)-, или представляет собой одну из следующих групп С4, С8-С12

где R7 и R7' независимо представляют собой Н или выбраны из группы, состоящей из прямого или разветвленного (C1-C6)алкила, (C3-C8)циклоалкила, арила и арил(C1-C6)алкила, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена и (C1-C6)алкокси; D отсутствует или выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкилена и арилена; n, n' и m независимо равны 0 или целому числу от 1 до 3; Е отсутствует или выбран из -O- и -OC(O)-; G представляет собой арилен; R1, R2, М, R4 и R6 являются такими, как определено выше.

Еще более предпочтительными в этой второй группе являются соединения общей формулы I, где A1 представляет собой (C1-C6)алкилен, и А2 отсутствует или представляет собой (C3-C8)гетероциклоалкилен; В отсутствует или выбран из группы, состоящей из (C3-C8)гетероциклоалкилена, арилена и гетероарилена, возможно замещенных одной или более чем одной группой, выбранной из галогенов, прямого или разветвленного (C1-C6)алкила, прямого или разветвленного (C1-C6)галогеноалкила и (C1-C6)алкокси; С выбран из группы, состоящей из -O-, -CO-, -OC(O)- и -C(OO)-, или представляет собой одну из следующих групп С4, С8-С12

где R7 и R7' независимо представляют собой Н или выбраны из группы, состоящей из прямого или разветвленного (C1-C6)алкила, (C3-C8)циклоалкила, арила и арил(C1-C6)алкила, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена и (C1-C6)алкокси; D отсутствует или выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкилена и арилена; n, n' и m независимо равны 0 или целому числу от 1 до 3; Е отсутствует или выбран из -O- и -OC(O)-; и G представляет собой арилен.

Еще более предпочтительными в этой второй группе являются соединения общей формулы I, где A1 выбран из группы, состоящей из метилена, пропилена и бутилена, (C1-C6)алкилена, и А2 отсутствует или выбран из группы, состоящей из метилена и пиперидинилена; В отсутствует или выбран из группы, состоящей из фенилена, пиридиндиила, фурандиила, тиофендиила, циклогексилена, возможно замещенных одной или более чем одной группой, выбранной из метокси, трифторметила, фтора и хлора; С выбран из группы, состоящей из -O- и -OC(O)-, или представляет собой одну из следующих групп C4, С8-С13

где R7 и R7' независимо представляют собой Н или выбраны из группы, состоящей из метила, этила, бензила, фенила, изопропила, циклогексила, хлорбензила, фторбензила; D отсутствует или представляет собой фенил; n равен 2 или 3; n' равен 1, m равен; Е отсутствует или представляет собой -O-; и G представляет собой фенилен.

Согласно настоящему изобретению также предложены фармацевтические композиции только соединений формулы I или в комбинации или в смеси с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом.

Согласно настоящему изобретению также предложено применение соединений формулы I для изготовления лекарственного средства.

В дополнительном аспекте согласно изобретению предложено применение соединений формулы I для предупреждения и/или лечения любого бронхообструктивного или воспалительного заболевания, предпочтительно астмы или хронического бронхита или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

В дополнительном аспекте согласно изобретению предложено применение соединений формулы I для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения любого бронхообструктивного или воспалительного заболевания, предпочтительно астмы или хронического бронхита или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Согласно настоящему изобретению дополнительно предложен способ предупреждения и/или лечения любого бронхообструктивного или воспалительного заболевания, предпочтительно астмы или хронического бронхита или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы I.

Согласно настоящему изобретению также предложены фармацевтические композиции, подходящие для введения посредством ингаляции.

Ингалируемые препараты включают ингалируемые порошки, пропеллент-содержащие дозированные аэрозоли или не содержащие пропеллентов ингаляционные препараты.

Изобретение также относится к устройству, которое может представлять собой одно- или многодозовый ингалятор сухого порошка, дозирующий ингалятор и небулайзер мягкого тумана, содержащему соединения формулы I.

Изобретение также относится к набору, содержащему фармацевтические композиции только соединений формулы I одних или в комбинации или в смеси с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом и устройство, которое может представлять собой одно- или многодозовый ингалятор сухого порошка, дозирующий ингалятор и небулайзер мягкого тумана, содержащее соединения общей формулы I.

В соответствии с конкретными воплощениями согласно настоящему изобретению предложены соединения, представленные ниже:

Согласно настоящему изобретению также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению, либо как таковое, либо в виде фармацевтически приемлемой соли, и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент.

Соединения по изобретению могут быть введены в качестве единственного активного агента или в комбинации с другими фармацевтически активными ингредиентами, включая те, которые используются в настоящее время при лечении респираторных нарушений, например, бета-2-агонисты, антимускариновые агенты, ингибиторы митоген-активируемых протеинкиназ (MAP киназы р38), ингибиторы бета-субъединицы киназы ядерного фактора каппа-В (IKK2), ингибиторы эластазы нейтрофилов человека (HNE), ингибиторы фосфодиэстеразы-4 (PDE4), модуляторы лейкотриенов, нестероидные противовоспалительные агенты (NSAID), противокашлевые агенты, регуляторы секреции слизи, муколитические агенты, отхаркивающие средства/мукокинетические модуляторы, муколитические агенты, воздействующие на пептиды, антибиотики, ингибиторы JAK, ингибиторы SYK, ингибиторы Р13Кдельта или Р13Кгамма, кортикостероиды и М3-антагонисты/РОЕ4-ингибиторы (MAPI).

Согласно настоящему изобретению также предложены комбинации соединения по изобретению, либо как такового, либо в виде фармацевтически приемлемой соли, с кортикостероидом, выбранным из группы, состоящей из дексаметазона, флутиказона, фуро