Ингибиторы цистатионин-γ-лиазы (cse)

Ингибиторы цистатионин-γ-лиазы (cse)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственную заявку

[0001] Настоящая заявка претендует на положительный эффект заявки на патент США №61/675,754, поданной 25 июля 2012 года, которая вводится в данное изобретение посредством отсылки во всей полноте.

Уровень техники

[0002] Сероводород (H₂S) является общепризнанным эндогенным газотрансмиттером, принимающим участие во многих сигнальных путях, которые оказывают влияние на различные аспекты физиологических и патологических процессов. Такие процессы включают, среди прочих, но без ограничения: воспаление, нейродегенеративные нарушения, регуляцию дыхания, респираторные нарушения, повреждения кожных покровов, регуляцию артериального давления, нарушения метаболизма и нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Цистатионин-γ-лиаза (CSE) представляет собой ключевой фермент, участвующий в образовании H₂S, и важную мишень для терапевтического вмешательства в патологии и нарушения, опосредуемые H₂S. Соединения, которые могут эффективно модулировать активность CSE, предлагают замечательные возможности терапии нарушений, восприимчивых к продуцированию H₂S.

Раскрытие изобретения

[0003] В настоящей заявке описываются ингибиторы цистатионин-γ-лиазы (CSE). Также в настоящей заявке раскрывается способы синтеза таких ингибиторов (CSE) и способы применения таких ингибиторов (CSE) в терапии заболеваний, в которых ингибирование CSE вызывают терапевтический эффект у больного с таким заболеванием. Ниже описываются фармацевтические препараты, которые включают ингибитор CSE.

[0004] В одном аспекте изобретения предусматриваются соединения, имеющие структуру Формулы (I):

где:

А обозначает изостер карбоновой кислоты;

R₁ обозначает замещенный или незамещенный С₃-С₆алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство.

[0005] В другом аспекте предусматриваются соединения, имеющие структуру Формулы (II):

где:

R₁ обозначает Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

А выбран из

или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство.

[0006] В другом аспекте предусматриваются соединения, имеющие структуру Формулы (III):

где:

R₁ обозначает Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

А обозначает изостер карбоновой кислоты, выбранный из -SO₃H, -SO₂NHR₄, -P(O)(OR₄)₂, -P(O)(P₄)(OR₄), -CON(R₄)₂ -CONHNHSO₂R₄, -CONHSO₂R₄, -С(R₄)₂В(OR₅)₂ и -CON(R₄)C(R₄)₂B(OR₅)₂; где каждый R₄, независимо, обозначает Н, ОН, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил; и R₅ обозначает Н или C₁-С₆алкил; или

его фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство.

[0007] В другом аспекте предусматриваются соединения, имеющие структуру Формулы (IV):

где:

А обозначает

R₁ обозначает замещенный или незамещенный С₂-С₆алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство.

[0008] В другом аспекте предусматриваются соединения, имеющие структуру Формулы (V):

где:

А обозначает

R₁ обозначает Н, замещенный или незамещенный С₃-С₆алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство.

[0009] Согласно некоторым вариантам в настоящем изобретении предусматриваются способы лечения или предупреждения или снижения числа случаев (заболеваемости) острой почечной недостаточности (AKI), обусловленной приемом токсического агента (например, цисплатина, аминогликозидов и радиологического контрастного материала), ноцицептивной боли, острой послеоперационной боли, нейропатической боли, невралгии тройничного нерва, диабетической периферической нейропатии, герпетической невралгии, постгерпетической невралгии, воспалительной боли, смешанной нейропатической и воспалительной боли, ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника, синдрома раздраженного кишечника, остеоартрита, острого панкреатита, хронического панкреатита, боли, ассоциируемой с острым панкреатитом, боли, ассоциируемой с хроническим панкреатитом, мигрени, подагры, анкилозирующего спондилоартрита, системной красной волчанки (SLE, СКВ), синдрома системного воспалительного ответа (SIRS), синдрома полиорганной дисфункции (MODS, СПОД), астмы, хронической обструктивной легочной болезни (COPD, ХОБЛ), чувствительной кожи, акне, розацеа (красных угрей), контактного дерматита или боли, ассоциируемой с онкологическим заболеванием (раком), у нуждающихся в этом субъектов, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI) нуждающемуся в этом субъекту. Согласно некоторым вариантам боль, ассоциируемая с онкологическим заболеванием (раком), представляет собой боль, ассоциируемую с раком поджелудочной железы. Согласно некоторым вариантам боль, ассоциируемая с раком, представляет собой боль, ассоциируемую с раком легкого. Согласно некоторым вариантам боль, ассоциируемая с раком, представляет собой боль, ассоциируемую с раком предстательной железы. Согласно некоторым вариантам боль, ассоциируемая с раком, представляет собой боль, ассоциируемую с раком молочной железы.

[0010] Согласно некоторым вариантам в настоящем изобретении также предусматриваются способы лечения или предупреждения или снижения числа случаев острой послеоперационной боли, нейропатической боли, невралгии тройничного нерва, диабетической периферической нейропатии, герпетической невралгии, постгерпетической невралгии, воспалительной боли, ревматоидного артрита, остеоартрита или мигрени у нуждающихся в этом субъектов, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI) нуждающемуся в этом субъекту.

[0011] Согласно некоторым вариантам в настоящем изобретении также предусматриваются способы лечения или предупреждения или снижения числа случаев (заболеваемости) острой почечной недостаточности (AKI), обусловленной приемом токсического агента (например, цисплатина, аминогликозидов и радиологического контрастного материала), ноцицептивной боли, острой послеоперационной боли, нейропатической боли, невралгии тройничного нерва, диабетической периферической нейропатии, герпетической невралгии, постгерпетической невралгии, воспалительной боли, смешанной нейропатической и воспалительной боли, ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника, синдрома раздраженного кишечника, остеоартрита, острого панкреатита, хронического панкреатита, боли, ассоциируемой с острым панкреатитом, боли, ассоциируемой с хроническим панкреатитом, мигрени, подагры, анкилозирующего спондилоартрита, системной красной волчанки (SLE, СКВ), синдрома системного воспалительного ответа (SIRS), синдрома полиорганной дисфункции (MODS, СПОД), астмы, хронической обструктивной легочной болезни (COPD, ХОБЛ), чувствительной кожи, акне, розацеа (красных угрей), контактного дерматита или боли, ассоциируемой с раком, у нуждающихся в этом субъектов, включающие введение терапевтически эффективного количества гидрохлорида 2-гидразинилуксусной кислоты, 2-(2-(пропан-2-илиден)гидразинил)уксусной кислоты, 4-((2-(1Н-тетразол-5-ил)гидразинил)метил)-N,N-диметиланилина, (Е)-4-((2-(1Н-тетразол-5-ил)гидразоно)метил)-N,N-диэтиланилина, (Е)-1-((2-(1Н-тетразол-5-ил)гидразоно)метил)нафталин-2-ола, (Е)-5-(2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметилен)гидразинил)-1Н-тетразола, (Е)-4-((2-(1Н-тетразол-5-ил)гидразоно)метил)фенола, (Е)-5-(2-(4-нитробензилиден)гидразинил)-1Н-тетразола, (Е)-5-(2-(фуран-2-илметилен)гидразинил)-1Н-тетразола, 5-гидразинил-1Н-тетразола, 5-(1-метилгидразинил)-1Н-тетразола, 5-(1-метилгидразинил)-1Н-1,2,4-триазол-3(2Н)-она, 5-(1-этилгидразинил)-1Н-1,2,4-триазол-3(2Н)-она или 5-(гидразинилметил)-1H-тетразола нуждающемуся в этом субъекту.

[0012] Согласно некоторым вариантам в настоящем изобретении также предусматриваются способы лечения или предупреждения или снижения числа случаев острой послеоперационной боли, нейропатической боли, невралгии тройничного нерва, диабетической периферической нейропатии, герпетической невралгии, постгерпетической невралгии, воспалительной боли, ревматоидного артрита, остеоартрита или мигрени у нуждающихся в этом субъектов, включающие введение терапевтически эффективного количества гидрохлорида 2-гидразинилуксусной кислоты, 2-(2-(пропан-2-илиден)гидразинил)уксусной кислоты, 4-((2-(1Н-тетразол-5-ил)гидразинил)метил)-N,N-диметиланилина, (Е)-4-((2-(1Н-тетразол-5-ил)гидразоно)метил)-N,N-диэтиланилина, (Е)-1-((2-(1Н-тетразол-5-ил)гидразоно)метил)нафталин-2-ола, (Е)-5-(2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметилен)гидразинил)-1Н-тетразола, (Е)-4-((2-(1Н-тетразол-5-ил)гидразоно)метил)фенола, (Е)-5-(2-(4-нитробензилиден)гидразинил)-1Н-тетразола, (Е)-5-(2-(фуран-2-илметилен)гидразинил)-1Н-тетразола, 5-гидразинил-1Н-тетразола, 5-(1-метилгидразинил)-1Н-тетразола, 5-(1-метилгидразинил)-1Н-1,2,4-триазол-3(2Н)-она, 5-(1-этилгидразинил)-1Н-1,2,4-триазол-3(2Н)-она или 5-(гидразинилметил)-1Н-тетразола нуждающемуся в этом субъекту.

[0013] Согласно некоторым вариантам способ включает также введение второго агента, выбранного из ингибиторов карбоангидразы, ингибиторов холинэстеразы, ингибиторов эффектов аденозина, прогестагенных агентов, опиоидных антагонистов, стимуляторов центральной нервной системы, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRIs), двойных ингибиторов обратного захвата 5-HT-NE (SNRI's), антидепрессантов, гипотензивных средств, антагонистов кальциевых каналов, ингибиторов АСЕ, стимуляторов дыхания, альфа-2 адренергических агонистов, агонистов гамма-аминомасляной кислоты, противосудорожных лекарственных средств (антиконвульсантов), НПВС (НПВП, НСПВС, НСПВП, NSAIDs), стероидов и антагонистов глутамата. Согласно некоторым вариантам способ включает также введение второго агента, выбранного из ацетазоламида, теофиллина, прогестерона, донепезила, налоксона, никотина, пароксетина, протриптилина, метопролола, силазаприла, пропранолола, атенолола, гидрохлортиазида, исрадипина, спираприла, доксапрама, клонидина, баклофена, сабелузола, габапентина, прегаблина и дулоксетина.

[0014] Согласно некоторым из вышеуказанных вариантов соединение Формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI) ингибирует или частично ингибирует активность цистатионин-γ-лиазы (CSE). Согласно некоторым конкретным вариантам соединение Формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI), которое ингибирует или частично ингибирует активность CSE, прямо или опосредованно снижает сенсибилизацию или непосредственную активацию проводимости катионных каналов (например, ионных каналов TRP, CaV, NaV, Katp) у нуждающегося в этом субъекта. Согласно некоторым конкретным вариантам соединение Формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI), которое ингибирует или частично ингибирует активность CSE, прямо или опосредованно снижает сенсибилизацию или непосредственную активацию проводимости катионных каналов (например, ионных каналов TRP, CaV, NaV, Katp), уменьшая (улучшая) гипералгезию (повышенную болевую чувствительность) у нуждающегося в этом субъекта. Согласно некоторым конкретным вариантам соединение Формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI), которое ингибирует или частично ингибирует активность цистатионин-γ-лиазы (CSE), вводят перорально, подкожно, местно (топически), внутримышечно или внутривенно.

[0015] Согласно некоторым из вышеуказанных вариантов гидрохлорид 2-гидразинилуксусной кислоты, 2-(2-(пропан-2-илиден)гидразинил)уксусная кислота, 4-((2-(1Н-тетразол-5-ил)гидразинил)метил)-N,N-диметиланилин, (Е)-4-((2-(1Н-тетразол-5-ил)гидразоно)метил)-N,N-диэтиланилин, (Е)-1-((2-(1Н-тетразол-5-ил)гидразоно)метил)нафталин-2-ол, (Е)-5-(2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметилен)гидразинил)-1Н-тетразол, (Е)-4-((2-(1Н-тетразол-5-ил)гидразоно)метил)фенол, (Е)-5-(2-(4-нитробензилиден)гидразинил)-1Н-тетразол, (Е)-5-(2-(фуран-2-илметилен)гидразинил)-1Н-тетразол, 5-гидразинил-1Н-тетразол, 5-(1-метилгидразинил)-1Н-тетразол, 5-(1-метилгидразинил)-1Н-1,2,4-триазол-3(2Н)-он, 5-(1-этилгидразинил)-1Н-1,2,4-триазол-3(2Н)-он или 5-(гидразинилметил)-1Н-тетразол ингибирует или частично ингибирует активность цистатионин-γ-лиазы (CSE). Согласно некоторым конкретным вариантам гидрохлорид 2-гидразинилуксусной кислоты, 2-(2-(пропан-2-илиден)гидразинил)уксусная кислота, 4-((2-(1Н-тетразол-5-ил)гидразинил)метил)-N,N-диметиланилин, (Е)-4-((2-(1Н-тетразол-5-ил)гидразоно)метил)-N,N-диэтиланилин, (Е)-1-((2-(1Н-тетразол-5-ил)гидразоно)метил)нафталин-2-ол, (Е)-5-(2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметилен)гидразинил)-1Н-тетразол, (Е)-4-((2-(1Н-тетразол-5-ил)гидразоно)метил)фенол, (Е)-5-(2-(4-нитробензилиден)гидразинил)-1Н-тетразол, (Е)-5-(2-(фуран-2-илметилен)гидразинил)-1Н-тетразол, 5-гидразинил-1Н-тетразол, 5-(1-метилгидразинил)-1Н-тетразол, 5-(1-метилгидразинил)-1Н-1,2,4-триазол-3(2Н)-он, 5-(1-этилгидразинил)-1Н-1,2,4-триазол-3(2Н)-он или 5-(гидразинилметил)-1Н-тетразол прямо или опосредованно уменьшает сенсибилизацию или непосредственную активацию проводимости катионных каналов (например, ионных каналов TRP, CaV, NaV, Katp) у нуждающегося в этом субъекта.

[0016] Согласно некоторым конкретным вариантам гидрохлорид 2-гидразинилуксусной кислоты, 2-(2-(пропан-2-илиден)гидразинил)уксусная кислота, 4-((2-(1Н-тетразол-5-ил)гидразинил)метил)-N,N-диметиланилин, (Е)-4-((2-(1Н-тетразол-5-ил)гидразоно)метил)-N,N-диэтиланилин, (Е)-1-((2-(1Н-тетразол-5-ил)гидразоно)метил)нафталин-2-ол, (Е)-5-(2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметилен)гидразинил)-1Н-тетразол, (Е)-4-((2-(1Н-тетразол-5-ил)гидразоно)метил)фенол, (Е)-5-(2-(4-нитробензилиден)гидразинил)-1Н-тетразол, (Е)-5-(2-(фуран-2-илметилен)гидразинил)-1Н-тетразол, 5-гидразинил-1Н-тетразол, 5-(1-метилгидразинил)-1Н-тетразол, 5-(1-метилгидразинил)-1Н-1,2,4-триазол-3(2Н)-он, 5-(1-этилгидразинил)-1Н-1,2,4-триазол-3(2Н)-он или 5-(гидразинилметил)-1Н-тетразол прямо или опосредованно уменьшает сенсибилизацию или непосредственную активацию проводимости катионных каналов (например, ионных каналов TRP, CaV, NaV, Katp), уменьшая (улучшая) гипералгезию (повышенную болевую чувствительность) у нуждающегося в этом субъекта. Согласно некоторым вариантам гидрохлорид 2-гидразинилуксусной кислоты, 2-(2-(пропан-2-илиден)гидразинил)уксусная кислота, 4-((2-(1Н-тетразол-5-ил)гидразинил)метил)-N,N-диметиланилин, (Е)-4-((2-(1Н-тетразол-5-ил)гидразоно)метил)-N,N-диэтиланилин, (Е)-1-((2-(1Н-тетразол-5-ил)гидразоно)метил) нафталин-2-ол, (Е)-5-(2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметилен)гидразинил)-1Н-тетразол, (Е)-4-((2-(1Н-тетразол-5-ил)гидразоно)метил)фенол, (Е)-5-(2-(4-нитробензилиден)гидразинил)-1Н-тетразол, (Е)-5-(2-(фуран-2-илметилен)гидразинил)-1Н-тетразол, 5-гидразинил-1Н-тетразол, 5-(1-метилгидразинил)-1Н-тетразол, 5-(1-метилгидразинил)-1H-1,2,4-триазол-3(2Н)-он, 5-(1-этилгидразинил)-1Н-1,2,4-триазол-3(2Н)-он или 5-(гидразинилметил)-1Н-тетразол вводят перорально, подкожно, местно (топически), внутримышечно или внутривенно.

Краткое описание фигур

[0017] На Фиг. 1 представлена диаграмма, на которой показаны результаты введения L-пропаргилглицина (L-PAG), 100 мг/кг IP (интраперитонеально, ИП); Соединения A (Cmpd А), 30 мг/кг перорально; и AMG-517, 3 мг/кг перорально на модели CCI тактильной аллодинии (Пример 3а).

[0018] На Фиг. 2 представлена диаграмма, на которой показаны результаты введения L-PAG, 100 мг/кг IP; Соединения A (Cmpd А), 30 мг/кг перорально; и AMG-517, 3 мг/кг перорально на модели CCI термической гипералгезии (Пример 3а).

[0019] На Фиг. 3 представлена диаграмма, на которой показаны результаты введения L-PAG, 100 мг/кг IP; Соединения A (Cmpd А), 30 мг/кг перорально; и AMG-517, 3 мг/кг перорально на модели CCI тактильной гипералгезии (Пример 3а).

[0020] На Фиг. 4 представлена диаграмма, на которой показаны результаты введения L-PAG, 100 мг/кг IP; Соединения A (Cmpd А), 30 мг/кг перорально; и AMG-517, 3 мг/кг перорально на модели CFA тактильной аллодинии (Пример 4а).

[0021] На Фиг. 5 представлена диаграмма, на которой показаны результаты введения L-PAG, 100 мг/кг IP; Соединения A (Cmpd А), 30 мг/кг перорально; и AMG-517, 3 мг/кг перорально на модели CFA термической гипералгезии (Пример 4а).

[0022] На Фиг. 6 представлена диаграмма, на которой показаны результаты введения Соединения A (Cmpd А), 1, 3, 10 мг/кг перорально; и габапентина, 300 мг/кг перорально на модели CCI тактильной аллодинии (Пример 3b).

[0023] На Фиг. 7 представлена диаграмма, на которой показаны результаты введения Соединения A (Cmpd А), 1, 3, 10 мг/кг перорально; и напроксена, 30 мг/кг перорально на модели CFA тактильной аллодинии (Пример 4b).

[0024] На Фиг. 8 представлена диаграмма, на которой показаны результаты введения Соединения A (Cmpd А), 1, 3, 10 мг/кг перорально; и габапентина, 300 мг/кг перорально на модели MIA тактильной аллодинии (Пример 5).

[0025] На Фиг. 9 представлен график взаимодействия с мишенью ("поражения" мишени) Соединения A (Cmpd А), 0.1, 0.3, 1, 3 мг/кг перорально; в анализе ингибирования CSE (Пример 6).

[0026] На Фиг. 10 представлен график продолжительности действия Соединения A (Cmpd А), 3 мг/кг перорально; в анализе ингибирования CSE (Пример 6).

Осуществление изобретения

[0027] Очень серьезной медицинской проблемой в Соединенных Штатах и за границей является неадекватное лечение боли. Боль может быть острой или хронической, и ее можно классифицировать как ноцицептивную, патологическую/нейропатическую и воспалительную боль. В то время как острая боль обычно является кратковременной, хроническая боль не прекращается в течение трех месяцев или более. Треть американцев страдает некоторыми видами хронической боли, и у трети из них боль устойчива к современной лекарственной терапии. Ежегодные затраты на лечение боли составляют примерно 100 миллиардов долларов. Тяжелые болевые синдромы ухудшают качество жизни пациентов, частично вследствие того, что пониженная аналгетическая эффективность при постоянном лечении опиатами (т.е. гипералгезия и переносимость) ведет к повышению доз и вызывает тяжелые побочные эффекты.

[0028] Нейропатическая боль представляет собой определенный тип хронической патологической боли, который имеет сложную и разнообразную этиологию. Часто она представляет собой хроническое состояние, вызываемое полной или частичной перерезкой нерва, травмой или поражением нерва, нервного сплетения или мягкой ткани или другими патологическими состояниями, включая рак, и причинами неясного происхождения. Нейропатическая боль характеризуется гипералгезией (пониженным болевым порогом и повышенным восприятием боли, повышенной чувствительностью к боли) и аллодинией (болью, вызываемой безобидным, слабым механическим или термическим раздражителем). Это состояние по своему характеру является прогрессирующим. Поскольку гиперестетический (обладающий повышенной чувствительностью) компонент нейропатической боли не реагирует на те же фармацевтические препараты, на которые реагирует генерализованная и острая боль, разработка эффективных и перспективных методов была проблематичной.

[0029] Лечение боли имеет в медицине огромное значение. Однако в области предупреждения прогрессирования нейропатической боли, воспалительной боли и гипералгезии наблюдается небольшой прогресс.Поэтому настоятельно требуются новые агенты и способы лечения болевых состояний.

[0030] Эндогенный сероводород образуется в процессе распада L-цистеина с помощью цистатионин-гамма-лиазы (CSE) или цистатионин-бета-синтазы (CBS). Фермент цистатионин-γ-лиаза (CSE) превращает цистатионин в L-цистеин, при этом выделяются пируват, аммиак и сероводород. Сероводород (H₂S) представляет собой газотрансмиттер, физиологически регулирующий нейрональную трансмиссию и сосудистый тонус.CBS является основным ферментом, синтезирующим H₂S в мозге, тогда как CSE преобладает в периферических тканях.

[0031] Согласно некоторым вариантам известно, что сероводород играет некую роль в ноцицепции (болевом возбуждении нервных волокон) посредством сенсибилизации или непосредственной активации различных ионных каналов (например, TRPV каналов, TRPA1, NaV и CaV катионных каналов), в результате чего способствуют гипералгезии, а также многим другим физиологическим процессам, включающим вазодилатацию (например, релаксацию напряжения гладкой мышцы и/или открытие K каналов гладкой мускулатуры сосудов) и нейромодуляцию (например, индукцию долгосрочного потенцирования в гиппокампе). Исследования показали, что сероводород также связан с воспалением (например, отеком задней лапы), острым панкреатитом, эндотоксемией и сепсисом.

Нейропатическая (невропатическая) боль

[0032] Согласно некоторым вариантам в настоящем изобретении предусматриваются способы лечения нейропатической боли у нуждающегося в этом субъекта. Нейропатическая боль представляет собой сложное хроническое патологическое болевое состояние, которое может сопровождаться, а может и не сопровождаться, активным процессом повреждения тканей. При нейропатической боли сами нервные волокна могут быть травмированными, дисфункциональными или поврежденными. Эти поврежденные нервные волокна посылают некорректные сигналы другим болевым центрам, теоретически, в результате это приводит к изменению функционирования на уровне центральной нервной системы. Воздействие повреждения нервных волокон включает изменение нервной функции как в месте повреждения, так и вокруг места повреждения.

[0033] Примером нейропатической боли является синдром фантомных болей в ампутированных конечностях. Этот синдром наблюдается, когда из-за болезни или травмы рука или нога была удалена, но мозг по-прежнему получает информацию о боли от нервов, которые изначально несли импульсы от отсутствующей конечности. Эти нервы теперь неправильно работают и вызывают боль.

[0034] Другие примеры нейропатической боли включают, но без ограничения, тригеминальную невралгию (невралгию тройничного нерва), болезненную диабетическую периферическую нейропатию, ишиас и постгерпетическую невралгию. Тригеминальная невралгия представляет собой хроническое болевое состояние, затрагивающее тройничный нерв, который передает раздражение от области лица в мозг. При тригеминальной невралгии даже слабое раздражение в лицевой области, например, при чистке зубов зубной щеткой или при нанесении косметики, может повлечь за собой мучительную боль.

[0035] Тригеминальная невралгия может возникать в виде кратковременных слабых приступов, однако, тригеминальная невралгия может также прогрессировать, вызывая более продолжительные, более частые приступы жгучей, раздирающей боли. Тригеминальная невралгия поражает женщин чаще, чем мужчин, и, скорее всего, людей старше 50 лет.

[0036] Лекарственные средства для ослабления или блокирования болевых сигналов, посылаемых в мозг, являются наиболее распространенным начальным средством для лечения тригеминальной невралгии. Для лечения тригеминальной невралгии могут назначаться антиконвульсанты, такие как карбазепин. Карбамазепин (тегретол, карбатрол) является лекарством, которое чаще всего назначают и которое обладает наиболее ярко выраженной эффективностью в отношении тригеминальной невралгии. Другие антиконвульсанты (противосудорожные (противоэпилептические) лекарственные средства), применяемые для лечения тригеминальной невралгии, включают окскарбазепин (трилептал), ламотриджин (ламиктал), фенитоин (дилантин, фенитек) и габапентин (нейронтин).

[0037] Для лечения тригеминальной невралгии можно применять также спазмолитики. Миорелаксанты, такие как баклофен, можно применять самостоятельно или в комбинации с карбамазепином или фенитоином. Побочные эффекты могут включать спутанность сознания, тошноту и сонливость.

[0038] Спиртовые инъекции вызывают временное ослабление боли за счет онемения пораженных областей лица. Как правило, инъекцию спирта вводят в область лица, соответствующую ветви тройничного нерва, служащей причиной боли. Ослабление боли не является долговременным, поэтому в дальнейшем могут потребоваться повторные инъекции или другие процедуры. Побочные эффекты могут включать инфекции в месте инъекции, кровотечение и повреждение соседних нервов.

[0039] Другим возможным способом лечения тригеминальной невралгии является хирургическая операция. Целью хирургической операции в случае тригеминальной невралгии является либо прекратить сдавление (компрессию) тройничного нерва кровеносным сосудом, либо нанести повреждение тройничному нерву, чтобы воспрепятствовать его неправильному функционированию. Повреждение нерва часто вызывает временное или необратимое онемение лица, и при любой хирургической процедуре боль может вернуться через несколько месяцев или лет.

[0040] Варианты хирургического лечения тригеминальной невралгии включают радиохирургию с применением Гамма-ножа (GKR); и микроваскулярную декомпрессию (MVD). GKR включает доставку высокой дозы фокусированной радиации к корешку тройничного нерва. Поскольку эффективность и безопасность метода GKR сравнима с другими хирургическими вариантами лечения тригеминальной невралгии, метод становится широко распространенным и может предлагаться раньше других хирургических процедур.

[0041] В методе радиохирургии с применением Гамма-ножа для повреждения тройничного нерва и для ослабления боли или избавления от нее применяют радиацию (облучение). Ослабление боли происходит постепенно, и до начала ослабления боли может пройти несколько недель. В большинстве случаев GKR является эффективным методом избавления от боли. Если боль возвращается, процедуру можно повторить. Менее чем у 5 процентов пациентов, подвергшихся этой процедуре, наблюдаются побочные эффекты, которые могут включать долговременную потерю чувствительности лица. Процедура является безболезненной и обычно проводится без анестезии.

[0042] Микроваскулярная декомпрессия (MVD) включает смещение или удаление кровеносных сосудов, которые находятся в контакте с корешком тройничного нерва. В процессе MVD врач делает разрезы за ухом на стороне, испытывающей боль. Затем через небольшое отверстие в черепе часть головного мозга приподнимают, чтобы рассмотреть тройничный нерв. Любую артерию, соприкасающуюся с нервным корешком, отводят от нерва, и хирург помещает мягкую прокладку между нервом и артерией. Если нерв сдавливает вена, хирург обычно ее удаляет.

[0043] Метод MVD большею частью позволяет успешно избавляться от боли или ослаблять боль, но у некоторых людей боль может возвращаться. Хотя процент успешных результатов при MVD высок, этот метод также сопряжен с рисками. Существует небольшая вероятность пониженного слуха, слабости лицевых мышц, онемения лица, двойного зрения и даже удара или смерти. У большинства людей, подвергшихся этой процедуре, после нее не наблюдалось никакого онемения лица.

[0044] Следует отметить, что если, как представляется, ни артерия, ни вена не сдавливают нерв, то вместо них отрезают часть нерва. Эту процедуру называют ризотомией.

[0045] В процессе инъекции глицерина игла вводится через лицевую область в отверстие в основании черепа. Иглу направляют в тройничную цистерну, небольшой мешок со спинномозговой жидкостью, которая окружает Гассеров (полулунный) узел (тройничный ганглий), где тройничный нерв разделяется на три ветви, и часть его корешка. За продвижением следят (КТ, МРТ), чтобы удостовериться, что игла находится в нужном месте, а затем вводят небольшое количество стерильного глицерина. Через три или четыре часа глицерин поражает тройничный нерв и блокирует болевые сигналы. Вначале эта процедура ослабляет (успокаивает) боль у большинства людей. Однако, у некоторых из них позднее боль возвращается, и многие испытывают онемение лица или покалывание.

[0046] При баллонной компрессии тройничного нерва полую иглу вводят через (челюстно)-лицевую область и в отверстие в основании черепа. Затем тонкую гибкую трубку (катетер) с баллончиком на конце продевают в иглу. Баллон накачивается воздухом с давлением, достаточным для повреждения нерва и блокирования болевых сигналов. Баллонная компрессия успешно регулирует боль у большинства людей, по меньшей мере на время. Большинство пациентов, подвергшихся этой процедуре, испытывают некоторое онемение лица, а у некоторых наблюдается временная или постоянная слабость жевательных мышц.

[0047] Электрический ток (радиочастотная термическая ризотомия) селективно разрушает нервные волокна, связанные с болью. Полую иглу через (челюстно)-лицевую область вводят в отверстие в черепе. После того, как иглу устанавливают в нужном местоположении, через нее подводят электрод к нервному корешку. Затем электрод нагревают до тех пор, пока он не разрушит нервные волокна, образуя область поражения (участок повреждения). Если боль не исчезает, можно создать другие участки повреждения. Почти всех пациенты, подвергшиеся радиочастотной термической ризотомии, после процедуры испытывают онемение лица.

[0048] Процедура, называемая частичной тригеминальной ризотомией, включает перерезание части тройничного нерва у основания мозга. Через разрез за ухом делают отверстие (размером в одну четвертую разреза) в черепе, чтобы получить доступ к нерву. Так как при частичной тригеминальной ризотомии разрезают нерв в его начале, онемение лица является стойким побочным эффектом.

[0049] Диабетические нейропатии представляют собой нейропатические нарушения, ассоциируемые с сахарным диабетом. Полагают, что эти патологические состояния являются результатом диабетического микроваскулярного поражения, затрагивающего небольшие кровеносные сосуды, которые снабжают нервы (vasa nervorum), помимо макроваскулярных заболеваний, которые могут приводить, в конце концов, к диабетической нейропатии. Довольно обычные патологические состояния (заболевания), которые могут ассоциироваться с диабетической нейропатией, включают паралич третьего черепно-мозгового нерва; мононейропатию; множественную мононейропатию; диабетическую амиотрофию; болезненную полинейропатию; автономную нейропатию; и торакоабдоминальную нейропатию (радикулопатию).

[0050] Несмотря на успехи в понимании метаболических причин нейропатии, методы лечения, направленные на прекращение этих патологических процессов, были ограничены. Так, за исключением жесткого контроля гликемии, лечение предполагает ослабление боли и других симптомов.

[0051] Варианты лекарственных средств для ослабления боли включают трициклические антидепрессанты (TCAs), ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs), ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRIs) и противоэпилептические (противосудорожные, антиконвульсанты) (AEDs) лекарственные средства. В систематическом обзоре делается вывод, что «трициклические антидепрессанты и традиционные антиконвульсанты лучше подходят для кратковременного ослабления более, нежели антиконвульсанты нового поколения». Комбинация этих лекарственных средств (габапентин + нортриптилин) также может быть предпочтительнее одного агента.

[0052] Два лекарственных средства, одобренных FDA для терапии диабетической периферической нейропатии, представляют собой антидепрессант дулоксетин и антиконвульсант прегабалин. Некоторые врачи рекомендуют провести лечение локализованной диабетической периферической нейропатии с помощью пластырей с лидокаином перед тем, как начинать системное лекарственное лечение.

[0053] Постгерпетическая невралгия (PHN) представляет собой невралгию, обусловленную повреждением, вызванным вирусом ветряной оспы. Как правило, невралгия ограничена некоей областью дерматома (сегмента кожи) и сопровождает заболевание опоясывающим герпесом (HZ, обычно называемым опоясывающим лишаем) в той же области дерматома. Невралгия обычно начинается, когда везикулы HZ покрывались коркой и начинали рубцеваться, но она может начинаться в отсутствие HZ, в этом случае предполагают опоясывающий лишай без герпеса (см. Опоясывающий герпес).

[0054] Варианты терапии PHN включают антидепрессанты, антиконвульсанты (такие как габапентин или прегабалин) и агенты для местного применения, такие как пластыри с лидокаином или капсаицин в составе лосьона. Во многих случаях может быть уместным также применение опиоидных анальгетиков. Существуют также несколько время от времени успешных экспериментальных методов, таких как ризотомия (отрезание или повреждение пораженного нерва для уменьшения боли) и TENS (разновидность электроимпульсной терапии).

[0055] Часто кажется, что нет очевидных причин нейропатической боли; но некоторые общие причины нейропатической боли включают алкоголизм; проблемы со спиной, ногами и областью бедер; проблемы с лицевым нервом; ВИЧ инфекцию или СПИД; рассеянный склероз; опоясывающий лишай и хирургическую операцию позвоночника.

[0056] Симптомы могут включать стреляющую или жгучую боль; и покалывание и онемение.

[0057] В ряде исследований, посвященных нейропатической боли, предполагается, что применение нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, таких как алев (Aleve) или мотрин (Motrin), может облегчить боль. Некоторым субъектам может понадобиться более сильное обезболивающее средство, например, содержащее морфин. По-видимому, в некоторых случаях работают антиконвульсанты и антидепрессанты.

[0058] Что касается других патологических состояний, например, диабета, то лучшая тактика ведения этого заболевания может смягчить боль.

[0059] В случаях, трудно поддающихся лечению, специалист по обезболиванию может применять лечение с помощью инвазивного или имплантируемого устройства с целью эффективно воздействовать на боль. Электростимуляция нервов, принимающих участие в появлении боли, может значительно ослаблять болевые симптомы.

[0060] К сожалению, нейропатическая боль часто слабо реагирует на традиционные средства обезболивания, и иногда со временем вместо улучшения может наступить ухудшение. У некоторых людей это может привести к потере трудоспособности.

[0061] Согласно некоторым вариантам в настоящем изобретении предусматриваются способы лечения нейропатической боли у нуждающегося в этом субъекта. Согласно некоторым вариантам нейропатическая боль представляет собой тригеминальную невралгию (невралгию тройничного нерва). Согласно некоторым вариантам нейропатическая боль представляет собой диабетическую периферическую нейропатию. Согласно некоторым вариантам нейропатическая боль представляет собой невралгию при опоясывающем лишае (герпетическую невралгию). Согласно некоторым вариантам эти способы включают введение CSE. Согласно некоторым вариантам способы включают введение ингибитора CSE в комбинации со второй схемой лечения. Согласно некоторым вариантам способы включают введение ингибитора CSE до осуществления второй лечебной схемы, одновременно с ее осуществлением или после ее осуществления.

Боль, связанная с заболеванием или патологическим состоянием

[0062] Согласно некоторым вариантам в настоящем изобретении предусматриваются способы лечения боли, ассоциируемой с заболеванием или патологическим состоянием, у нуждающегося в этом субъекта. Согласно некоторым вариантам заболевание или патологическое состояние предст