Прозрачный водный раствор
Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой офтальмологический водный жидкий препарат, а также офтальмологический раствор, содержащие (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и бензалконий хлорид, где препарат или раствор имеют коэффициент пропускания на длине волны 600 нм не меньше чем 98%. Группа изобретений включает также способ осветления данного водного жидкого препарата и позволяет получить бесцветный, прозрачный офтальмологический водный раствор, способный предотвращать появление беловатого помутнения. 3 н. и 22 з.п. ф-лы, 13 табл.
Реферат
Область техники, к которой относится изобретение
[0001]
Настоящее изобретение относится к способу осветления водного жидкого препарата, содержащему (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и к прозрачному водному жидкому препарату, содержащему (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, который является превосходным по стабильности при консервировании.
Уровень техники
[0002] Сообщается, что (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль (ниже иногда сокращенно будет упоминаться как “соединение A”) представляет собой лекарственный препарат, имеющий действие агониста рецептора, активируемого пролифератором пероксисом δ (ниже иногда сокращенно будет упоминаться как PPAR) (см. патентный документ 1). В дополнение к этому, патентный документ 2 описывает, что соединение A представляет собой агонист PPAR δ и является полезным в качестве промотора пролиферации эпителиальных клеток мейбомиевой железы или эпителиальных клеток роговицы.
[Список документов]
[Патентные документы]
[0003]Патентный документ 1: WO 03/033493
Патентный документ 2: WO 2008/143254
Сущность изобретения
Проблемы, которые должны решаться с помощью изобретения
[0004]
В качестве консерванта для водных жидких препаратов, таких как офтальмологические растворы, и тому подобное, чаще всего используют бензалконий хлорид (ниже сокращенно будет упоминаться как BAK). BAK, катионные частицы, как известно, вызывают взаимодействие, такое как образование соли, и тому подобное, с соединением, имеющим анионную группу, такую как карбокси группа, и тому подобное, что может вызывать беловатое помутнение в водных жидких препаратах.
Средства решения проблемы
[0005]
Авторы настоящего изобретения осуществили интенсивные исследования в попытке решить рассмотренные выше проблемы и обнаружили, что бесцветный, прозрачный водный жидкий препарат, не содержащий беловатого помутнения и превосходный по стабильности при консервировании, может быть получен посредством добавления конкретной концентрации BAK, имеющего алкильную группу с конкретной длиной цепи, самого по себе или в виде смеси множества BAK, имеющих алкильные группы с различными длинами цепей, в водный жидкий препарат, содержащий соединение A в качестве активного ингредиента, что дает в результате завершение настоящего изобретения.
[0006]Соответственно, настоящее изобретение относится к
[1] водному жидкому препарату, содержащему (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и бензалконий хлорид, представленный формулой
[0007]
[0008]
где R представляет собой алкильную группу, имеющую 8-18 атомов углерода, которая имеет коэффициент пропускания на длине волны 600 нм не меньше, чем 98%,
[2] водному жидкому препарату по рассмотренному выше пункту [1], где (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль имеет концентрацию, выбранную из диапазона от нижней предельной концентрации примерно 0,0002% масс./объем и до верхней предельной концентрации примерно 0,05% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата,
[3] водному жидкому препарату по рассмотренным выше пунктам [1] или [2], где R представляет собой алкильную группу, имеющую 8 атомов углерода, и бензалконий хлорид, содержащийся в нем, имеет концентрацию ниже, чем 0,05% масс./объем или выше, чем 0,1% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата,
[4] водному жидкому препарату по рассмотренным выше пунктам [1] или [2], где R представляет собой алкильную группу, имеющую 10 атомов углерода, и бензалконий хлорид, содержащийся в нем, имеет концентрацию ниже, чем 0,05% масс./объем или выше, чем 0,1% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата,
[5] водному жидкому препарату по рассмотренным выше пунктам [1] или [2], где R представляет собой алкильную группу, имеющую 12 атомов углерода, и бензалконий хлорид, содержащийся в нем, имеет концентрацию ниже, чем 0,003% масс./объем или выше, чем 0,01% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата,
[6] водному жидкому препарату по рассмотренным выше пунктам [1] или [2], где R представляет собой алкильную группу, имеющую 14 атомов углерода, и бензалконий хлорид, содержащийся в нем, имеет концентрацию ниже, чем 0,001% масс./объем или выше, чем 0,002% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата,
[7] водному жидкому препарату по рассмотренным выше пунктам [1] или [2], где R представляет собой алкильную группу, имеющую 16 атомов углерода, и бензалконий хлорид, содержащийся в нем, имеет концентрацию иную, чем 0,001% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата,
[8] водному жидкому препарату по рассмотренным выше пунктам [1] или [2], где R бензалконий хлорид представляет собой алкильную группу, имеющую 18 атомов углерода,
[9] водному жидкому препарату по рассмотренным выше пунктам [1] или [2], где бензалконий хлорид содержит бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 12 атомов углерода, и бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 14 атомов углерода, и общая концентрация бензалкония хлорида по отношению к общему количеству водного жидкого препарата составляет меньше, чем 0,001% масс./объем или выше, чем 0,002% масс./объем,
[10] водному жидкому препарату по любому из рассмотренных выше пунктов [1]-[9], дополнительно содержащему поверхностно-активное вещество,
[11] водному жидкому препарату по рассмотренному выше пункту [10], где поверхностно-активное вещество представляет собой тилоксапол,
[12] водному жидкому препарату по любому из рассмотренных выше пунктов [1]-[11], который предназначен для офтальмологии,
[13] водному жидкому препарату по рассмотренному выше пункту [12], который представляет собой офтальмологический раствор,
[14] офтальмологическому раствору, содержащему (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, бензалконий хлорид, представленный формулой
[0009]
[0010]
где R представляет собой алкильную группу, имеющую 8-18 атомов углерода, и тилоксапол, который имеет коэффициент пропускания на длине волны 600 нм не меньше, чем 98%,
[15] способ осветления водного жидкого препарата, содержащего (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, включающий добавление бензалкония хлорида, представленного формулой
[0011]
[0012]
где R представляет собой алкильную группу, имеющую 8-18 атомов углерода,
[16] способу по рассмотренному выше пункту [15], где бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 8 атомов углерода, добавляют при концентрации меньше, чем 0,05% масс./объем или выше, чем 0,1% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата,
[17] способу по рассмотренному выше пункту [15], где бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 10 атомов углерода, добавляют при концентрации меньше, чем 0,05% масс./объем или выше, чем 0,1% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата,
[18] способу по рассмотренному выше пункту [15], где бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 12 атомов углерода, добавляют при концентрации меньше, чем 0,003% масс./объем или выше, чем 0,01% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата,
[19] способу по рассмотренному выше пункту [15], где бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 14 атомов углерода, добавляют при концентрации меньше, чем 0,001% масс./объем или выше, чем 0,002% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата,
[20] способу по рассмотренному выше пункту [15], где бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 16 атомов углерода, добавляют при концентрации иной, чем 0,001% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата,
[21] способу по рассмотренному выше пункту [15], где добавляют бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 18 атомов углерода, и
[22] способу по рассмотренному выше пункту [15], где смесь одновременно содержит бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 12 атомов углерода, и бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 14 атомов углерода, при концентрации меньше чем 0,001% масс./объем или выше, чем 0,002% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.
Воздействие изобретения
[0013]
В соответствии с настоящим изобретением, может быть предложен бесцветный прозрачный водный жидкий препарат, содержащий соединение A, пригодное для использования в качестве терапевтического агента для таких заболеваний, как дисфункция мейбомиевой железы, эпителиальное расстройство роговицы, сухость глаз и тому подобное, и способ его приготовления.
Описание вариантов осуществления
[0014]
Настоящее изобретение дополнительно объясняется в деталях далее.
[0015]
В настоящем описании, если не указано конкретно, % масс./объем обозначает процент масс. на объем в Japanese Pharmacopoeia, 16th Edition. Если не указано конкретно, контактная линза охватывает любой тип контактной линзы, такой как твердая, твердая проницаемая для кислорода, мягкая и тому подобное.
[0016]
В настоящем описании, водный раствор, являющийся “прозрачным”, означает, если не указано конкретно, состояние с коэффициентом пропускания света на длине волны 600 нм не меньше, чем 98%, где бесцветный раствор указывается как “бесцветный, прозрачный”. В дополнение к этому, состояние коэффициента пропускания света водным раствором меньше, чем 98,0% указывается как состояние мутности, то есть состояние беловатого помутнения.
[0017]
В настоящем изобретении, BAK означает соединение, имеющее химическую структуру, представленную формулой
[0018]
[0019]
где R представляет собой алкильную группу, имеющую 8-18 атомов углерода. Соединение охватывает не только отдельное соединение, где R представляет собой только лишь алкильные группы, имеющие одинаковую длину цепи, но также и смесь множества соединений, где R представляет собой алкильные группы, имеющие разные длины цепей.
[0020]
Japanese, US и European Pharmacopoeias определяют это следующим образом.
[0021]
The Japanese Pharmacopoeia, 16th Edition, определяет, что BAK показан с помощью [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl, где R представляет собой C8H17 - C18H37 и состоит, главным образом, из C12H25 и C14H29.
[0022]
The US Pharmacopoeia определяет, что BAK представляет собой смесь алкилбензилдиметиламмония хлорида, показанная как [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl, где R представляет собой смесь всех или некоторых алкильных групп, каждая из них имеет цепь длиннее чем C8H17, и она в основном состоит из C12H25, C14H29 и C16H33.
[0023]
The European Pharmacopoeia определяет, что она представляет собой смесь алкилбензилдиметиламмония хлорида, где алкильная группа имеет длину цепи от C8 до C18.
[0024]
Смесь множества BAK, где R имеет алкильные группы, имеющие различные длины цепей, является доступной, например, как Sanisol C (производится Kao Corporation), Osvan S (производится Nihon Pharmaceutical Co., Ltd.), Benzalkonium Chloride Solution 50% Ph. Eur., USP/NF (производится FeF Chemicals A/S), и тому подобное.
Соединение, где R представляет собой алкильную группу с любой цепью из C8H17 - C18H37 (конкретно, например, C10H21, C12H25, C14H29, C16H33, C18H37, и тому подобное) является коммерчески доступным как отдельное соединение. Например, она является доступной как бензилдиметилдециламмоний хлорид (R=C10H21) (SIGMA-ALDRICH), бензилдиметилдодециламмоний хлорид (R=C12H25) (Fluka), бензилдиметилтетрадециламмоний хлорид (R=C14H29) (Fluka), бензилдиметилгексадециламмоний хлорид гидрат (R=C16H33) (Acros Organics), бензилдиметилстеариламмоний хлорид гидрат (R=C18H37) (производится Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) и тому подобное.
[0025]
Водный жидкий препарат по настоящему изобретению можно использовать при лечении таких заболеваний, как дисфункция мейбомиевой железы, эпителиальное расстройство роговицы, сухость глаз и тому подобное, благодаря действию агониста PPAR δ соединения A.
[0026]
Соединение A, используемое в настоящем изобретении, включает любую фармацевтически приемлемую соль. Примеры фармацевтически приемлемой соли включают, но, не ограничиваясь этим, соли с неорганическим основанием, такие как соль натрия, калия, кальция, магния, алюминия и тому подобное, соль аммония, соли с органическим основанием, таким как метиламин, триэтиламин, диэтиламин, морфолин, пиперазин, пирролидин, пиколин, этаноламин, лизин, аргинин и тому подобное. Соединение A может быть получено, например, в соответствии со способом, описанным в WO 03/033493, или со способом аналогичным ему.
[0027]
В водном жидком препарате по настоящему изобретению, отношение соединения A, которое должно добавляться, не является как-либо ограниченным, постольку, поскольку может быть получено воздействие по настоящему изобретению. Например, нижний предел, как правило, составляет примерно 0,00001% масс./объем, предпочтительно, примерно 0,0001% масс./объем, особенно предпочтительно, примерно 0,0002% масс./объем, наиболее предпочтительно, примерно 0,0005% масс./объем, и верхний предел, как правило, составляет примерно 1% масс./объем, предпочтительно, примерно 0,1% масс./объем, особенно предпочтительно, примерно 0,05% масс./объем, наиболее предпочтительно, примерно 0,005% масс./объем, по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.
[0028]
Прозрачный водный жидкий препарат по настоящему изобретению может быть получен посредством добавления и растворения соединения A в водном растворе с конкретной концентрацией BAK.
[0029]
Отношение содержания BAK, которое должно использоваться в водном жидком препарате по настоящему изобретению, может определяться соответствующим образом в соответствии с формой введения и количеством соединения A, которое должно добавляться. Верхний предел составляет примерно 5% масс./объем, и нижний предел составляет примерно 0,0001% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата. Когда он используется в качестве водного офтальмологического жидкого препарата, верхний предел составляет примерно 0,02% масс./объем, и нижний предел составляет примерно 0,0001% масс./объем, по отношению к общему количеству водного жидкого препарата. Использование BAK при концентрации выше, чем верхний предел не является предпочтительным, поскольку усиливается раздражение глаза и можно вызвать расстройство роговицы. При концентрации ниже, чем нижний предел, BAK не функционирует в достаточной степени в качестве консерванта.
[0030]
Количество BAK, необходимое для приготовления прозрачного водного жидкого препарата по настоящему изобретению, определяется следующим образом в соответствии с количеством атомов углерода алкильной группы R BAK.
[0031]
В водном жидком препарате, содержащем BAK, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 8 атомов углерода (C8H17) (ниже сокращенно будет упоминаться как BAK-C8), концентрация BAK-C8 составляет меньше, чем 0,05% масс./объем (предпочтительно, не больше, чем 0,03% масс./объем, более предпочтительно, не больше, чем 0,01% масс./объем) или выше, чем 0,1% масс./объем (предпочтительно, не меньше, чем 0,2% масс./объем, более предпочтительно, не меньше, чем 0,5% масс./объем) по отношению к общему количеству водного жидкого препарата. Когда он используется в качестве офтальмологического водного жидкого препарата, концентрация BAK-C8 составляет не больше, чем 0,02% масс./объем (предпочтительно, находится в пределах от не меньше, чем 0,0005% масс./объем и до не больше, чем 0,01% масс./объем) по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.
[0032]
В водном жидком препарате, содержащем BAK, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 10 атомов углерода (C10H21) (ниже сокращенно будет упоминаться как BAK-C10), концентрация BAK-C10 составляет меньше, чем 0,05% масс./объем (предпочтительно, не больше, чем 0,03% масс./объем, более предпочтительно, не больше, чем 0,01% масс./объем) или выше, чем 0,1% масс./объем (предпочтительно, не меньше, чем 0,2% масс./объем, более предпочтительно, не меньше, чем 0,5% масс./объем) по отношению к общему количеству водного жидкого препарата. Когда он используется в качестве офтальмологического водного жидкого препарата, концентрация BAK-C10 составляет не больше, чем 0,02% масс./объем (предпочтительно, находится в пределах от не меньше, чем 0,0005% масс./объем и до не больше, чем 0,01% масс./объем) по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.
[0033]
В водном жидком препарате, содержащем BAK, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 12 атомов углерода (C12H25) (ниже сокращенно будет упоминаться как BAK-C12), концентрация BAK-C12 составляет меньше, чем 0,003% масс./объем (предпочтительно, не больше, чем 0,002% масс./объем) или выше, чем 0,01% масс./объем (предпочтительно, не меньше, чем 0,02% масс./объем) по отношению к общему количеству водного жидкого препарата. Когда он используется в качестве офтальмологического водного жидкого препарата, концентрация BAK-C12 составляет меньше, чем 0,003% масс./объем (предпочтительно, находится в пределах от не меньше, чем 0,0005% масс./объем и до не больше, чем 0,002% масс./объем) или выше, чем 0,01% масс./объем (предпочтительно, находится в пределах от не ниже чем 0,01% масс./объем и до не больше, чем 0,02% масс./объем), по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.
[0034]
В водном жидком препарате, содержащем BAK, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 14 атомов углерода (C14H29) (ниже сокращенно будет упоминаться как BAK-C14), концентрация BAK-C14 составляет меньше, чем 0,001% масс./объем или выше, чем 0,002% масс./объем (предпочтительно, не меньше, чем 0,003% масс./объем, более предпочтительно, не меньше, чем 0,005% масс./объем) по отношению к общему количеству водного жидкого препарата. Когда он используется в качестве офтальмологического водного жидкого препарата, концентрация BAK-C14 составляет меньше, чем 0,001% масс./объем (предпочтительно, находится в пределах от не меньше, чем 0,0005% масс./объем и до меньше, чем 0,001% масс./объем) или выше, чем 0,002% масс./объем (предпочтительно, находится в пределах от не меньше, чем 0,005% масс./объем и до не больше, чем 0,02% масс./объем), по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.
[0035]
В водном жидком препарате, содержащем BAK, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 16 атомов углерода (C16H33) (ниже сокращенно будет упоминаться как BAK-C16), концентрация BAK-C16 выбирается из диапазона иного, чем 0,001% масс./объем (предпочтительно, меньше, чем 0,001% масс./объем или не меньше, чем 0,002% масс./объем) по отношению к общему количеству водного жидкого препарата. Когда он используется в качестве офтальмологического водного жидкого препарата, концентрация BAK-C16 предпочтительно находится в пределах от не меньше, чем 0,0005% масс./объем и до меньше, чем 0,001% масс./объем или от не меньше, чем 0,002% масс./объем и до не больше, чем 0,02% масс./объем, по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.
[0036]
В водном жидком препарате, содержащем BAK, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 18 атомов углерода (C18H37) (ниже сокращенно будет упоминаться как BAK-C18), бесцветный прозрачный водный жидкий препарат может быть получен независимо от концентрации BAK-C18, который должен добавляться. Когда он используется в качестве офтальмологического водного жидкого препарата, концентрация BAK-C18 может определяться произвольно в пределах предпочтительного диапазона от не меньше, чем 0,0005% масс./объем и до не больше, чем 0,02% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.
[0037]
Когда в качестве BAK используют смесь множества соединений, где R имеет алкильные группы, имеющие различную длину цепи, диапазон концентраций, который не вызывает беловатого помутнения, может быть определен посредством вычисления концентрации каждого BAK, имеющего алкильную группу R с каждым количеством атомов углерода при концентрации добавления как смеси BAK и рассмотрения диапазона концентраций, обеспечивающего прозрачный водный жидкий препарат, когда каждый BAK с каждой длиной алкильной цепи добавляется по отдельности.
[0038]
Когда они присутствуют как смесь множества соединений, имеющих алкильные группы R, имеющие различную длину цепи (смесь BAK), отношение смешивания соответствующих BAK, имеющих алкильные группы R с каждым количеством атомов углерода, не является как-либо ограниченным. Предпочтительной в качестве BAK является смесь BAK-C12 и BAK-C14 или смесь BAK-C12, BAK-C14 и BAK-C16.
[0039]
Соответствующий диапазон pH в водном жидком препарате по настоящему изобретению изменяется в зависимости от места нанесения, формы дозировки и тому подобное и составляет, как правило, примерно 6,0-8,6. pH может регулироваться с использованием буферного агента, регулятора pH и тому подобное, описанных ниже, и в соответствии со способом, известным в данной области техники.
[0040]
Различные добавки, такие как буферный агент, изотонический агент, солюбилизирующий агент, поверхностно-активное вещество, стабилизатор, хелатирующий агент, охлаждающий агент, загущающий агент, регулятор pH и тому подобное, могут добавляться по необходимости к водному жидкому препарату по настоящему изобретению.
[0041]
Примеры буферного агента включают известные буферы на основе борной кислоты (боракс и тому подобное), цитратный буфер (цитрат натрия и тому подобное), карбонатный буфер (бикарбонат натрия, карбонат натрия и тому подобное), тартратный буфер (тартрат натрия и тому подобное), глюконатный буфер (глюконат натрия и тому подобное), ацетатный буфер (ацетат натрия и тому подобное), фосфатный буфер (натрий моногидрогенофосфат, натрий дигидрогенфосфат и тому подобное), различные аминокислоты, такие как глутаминовая кислота, эпсилон аминокапроновая кислота и тому подобное, Tris буфер, буфер Гуда(MES, MOPS, PIPES, HEPES, BES, TES и тому подобное), и так далее, или их сочетание.
[0042]
Примеры изотонического агента включают многовалентные спирты, такие как сорбитол, глюкоза, маннитол, глицерин, пропиленгликоль, и тому подобное, соли, такие как хлорид натрия, хлорид калия, и тому подобное, борную кислоту, и тому подобное.
[0043]
Примеры солюбилизирующих агентов включают поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, натрий карбоксиметилцеллюлозу, глицерин и тому подобное.
[0044]
Хотя поверхностно-активное вещество не является как-либо ограниченным, предпочтительными являются, например, неионные поверхностно-активные вещества, такие как тилоксапол, полиоксиэтилен-гидрированное касторовое масло 60, полисорбат 80, полисорбат 20, полиоксил 40 стеарат, окстоксинол, и тому подобное. Среди них, тилоксапол является особенно предпочтительным, поскольку он может улучшать стабильность соединения A в водном жидком препарате.
[0045]
Когда тилоксапол добавляют в качестве поверхностно-активного вещества к водному жидкому препарату по настоящему изобретению, количество тилоксапола, которое должно добавляться, может определяться соответствующим образом в соответствии с количеством соединения A, которое должно добавляться. Нижний предел тилоксапола, как правило, составляет примерно 0,001% масс./объем, предпочтительно, примерно 0,01% масс./объем, более предпочтительно, примерно 0,05% масс./объем, а верхний предел, как правило, составляет примерно 1,0% масс./объем, предпочтительно, примерно 0,5% масс./объем, более предпочтительно, примерно 0,2% масс./объем, особенно предпочтительно, примерно 0,1% масс./объем, по отношению к общему количеству водного жидкого препарата. В дополнение к этому, в водном жидком препарате по настоящему изобретению, кроме тилоксапола, могут использоваться другие обычные поверхностно-активные вещества, пригодные для использования для офтальмологического применения, в соответствующем сочетании, постольку, поскольку стабильность соединения A не ухудшается.
[0046]
Примеры стабилизатора включают эдетат натрия, тиосульфат натрия, тиогликолевую кислоту, тиогликолят натрия, цистеин гидрохлорид, аскорбиновую кислоту, циклодекстрин, конденсированную фосфорную кислоту или ее соль, сульфит, лимонную кислоту или ее соль, дибутилгидрокситолуол и тому подобное.
[0047]
Примеры хелатирующего агента включают эдетат натрия, цитрат натрия, тиогликолевую кислоту, тиогликолят натрия, тиомолочную кислоту, тиоглицерин, конденсированную фосфорную кислоту или ее соль (конденсированный фосфат натрия и тому подобное), и так далее.
[0048]
Примеры загущающего агента включают метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий хондроитинсульфат, натрий карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль и тому подобное.
[0049]
Примеры регулятора pH включают гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, борную кислоту или ее соль (боракс), хлористоводородную кислоту, лимонную кислоту или ее соль (цитрат натрия, дигидрогенцитрат натрия и тому подобное), фосфорную кислоту или ее соль (динатрий гидрогенфосфат, калий дигидрогенфосфат и тому подобное), уксусную кислоту или ее соль (ацетат натрия, ацетат аммония и тому подобное), винную кислоту или ее соль (тартрат натрия и тому подобное), амины, такие как моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, меглюмин и тому подобное, и так далее.
[0050]
Примеры охлаждающего агента включают ментол, борнеол, камфару, ментоловое масло, эвкалиптовое масло, масло перечной мяты, и тому подобное. Они могут находиться в d форме, l форме и dl форме.
[0051]
Водный жидкий препарат для применения в настоящем изобретении может использоваться, например, в виде офтальмологического раствора, промывания для глаз, агента для контактных линз и тому подобное, и предпочтительным является офтальмологический раствор. Предпочтительные примеры способа введения включают, но не являются как-либо ограниченными этим, капельное введение, такое как инстилляция, и так далее, и тому подобное.
[0052]
Рассмотренные выше агенты для контактных линз могут наноситься на различные контактные линзы, включая твердые контактные линзы и мягкие контактные линзы.
[0053]
Предпочтительная форма офтальмологического раствора по настоящему изобретению представляет собой водный раствор.
[0054]
Офтальмологический раствор по настоящему изобретению приготавливают в соответствии со способом приготовления, известным сам по себе (например, способ, описанный в Japanese Pharmacopoeia, 16th Edition, Preparation General Rules, section ophthalmic liquids and solutions, и тому подобное). Например, офтальмологический раствор по настоящему изобретению может приготавливаться посредством растворения BAK и других добавок, таких как буферный агент, изотонический агент, и тому подобное, в дистиллированной воде или очищенной воде, затем растворения соединения A, доведения осмотического давления и pH до заданных уровней и стерилизации смеси посредством фильтрования, и асептического заполнения ее в промытый и стерилизованный контейнер в асептической окружающей среде.
[0055]
При приготовлении в виде офтальмологического раствора, водный жидкий препарат предпочтительно содержится в инстилляционном контейнере, снабженном порой для инжекции жидкости, имеющей малый диаметр, которая может контролировать величину капли, для облегчения закапывания в глаза. Хотя материал контейнера не является как-либо ограниченным, предпочтительными являются контейнер, имеющий низкую проницаемость для влажности, контейнер, на котором не адсорбируются легко соответствующие компоненты, контейнер, имеющий высокую прозрачность, и тому подобное. Конкретно, например, в качестве материала контейнера, используют синтетическую смолу, стекло, целлюлозу, пульпу и тому подобное. Учитывая аспекты сжимаемости и долговечности, контейнер предпочтительно изготавливают из синтетической смолы. Конкретные примеры синтетической смолы включают полиэтиленовую смолу (например, полиэтилен низкой плотности или полиэтилен высокой плотности), полипропиленовую смолу, смолу из сополимера этилен-пропилен, поли(этилентерефталатную) смолу, поликарбонатную смолу и тому подобное.
[0056]
Примеры инстилляционного контейнера включают контейнер, где элемент отмеривающего устройства и корпус контейнера, которые формуют независимо, соединяются в виде формируемого как единое целое контейнера, где жидкость плотно герметизируется одновременно с формованием контейнера (например, WO 2004/006826), и тому подобное. Когда используют формуемый как единое целое контейнер, этот контейнер является превосходным с точки зрения стоимости или гигиены, поскольку контейнер и водный жидкий препарат производятся непрерывно. Инстилляционный контейнер может представлять собой контейнер однодозового типа, который выбрасывается после каждого использования (например, JP-A-9-207959). В дополнение к этому, эти контейнеры могут адгезионно упаковываться с помощью УФ-блокирующей пленки. Кроме того, контейнеры могут окрашиваться для усиления характеристик блокирования УФ.
[0057]
Когда водный жидкий препарат по настоящему изобретению используют в качестве офтальмологического раствора, его, как правило, вводят посредством капельного добавления 1-2 капли, то есть, примерно 20-200 мкл на инстилляцию, в один глаз 1-8 раз в день, хотя возможны изменения в зависимости от формы введения, возраста, массы тела и состояния субъекта введения, цели лечения, и тому подобное. В дополнение к этому, несколько мл глазного промывания по настоящему изобретению используют для одной промывки, и промывку осуществляют один - несколько раз в день.
Примеры
[0058]
Хотя настоящее изобретение объясняется в деталях с упоминанием следующих далее Экспериментальных примеров и Примеров приготовления, они не ограничивают настоящее изобретение, и настоящее изобретение может модифицироваться без отклонения от рамок настоящего изобретения. В следующих далее Экспериментальных примерах и Примерах приготовления, в качестве соединения A используют (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту.
[0059]
[Экспериментальный пример 1] Наблюдение внешнего вида водного жидкого препарата, содержащего соединение A, при добавлении BAK
[0060]
(Экспериментальный способ)
Водный жидкий препарат соединения A приготавливают в соответствии со следующим способом приготовления. В очищенной воде растворяют натрий дигидрогенфосфат дигидрат или борную кислоту, и pH смеси доводят до 7,5 или 8,5 посредством добавления гидроксида натрия. Соединение A добавляют к этому раствору и полностью растворяют в нем. При необходимости, смесь нагревают (примерно 60°C - 80°C) и обрабатывают ультразвуком (42 кГц, 1 мин). Затем, добавляют BAK, и добавляют очищенную воду к предписанному количеству с получением водного жидкого препарата. Водный жидкий препарат заполняют в стеклянную ампулу и визуально наблюдают оттенок цвета (используют белый фон) и прозрачность (используют черный или белый фон). В дополнение к этому, с использованием самозаписывающего спектрофотометра (U-3000, U-3010, Hitachi, Ltd.), измеряют коэффициент пропускания света указанного водного жидкого препарата на длине волны 600 нм. В качестве критерия мутности, состояние с коэффициентом пропускания не меньше, чем 98,0% оценивают как бесцветное прозрачное, а меньше, чем 98,0% - как беловатое помутнение по результатам визуального наблюдения.
[0061]
Таблица 1 | |||||||
Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | Пример 4 | Пример 5 | Сравни-тельный пример 1 | Сравни-тельный пример 2 | |
Соединение A | 0,001 | 0,001 | 0,001 | 0,001 | 0,001 | 0,001 | 0,001 |
натрий дигидрогенфосфат | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
BAK-C10 | 0,0005 | 0,005 | 0,01 | 0,5 | 5,0 | 0,05 | 0,1 |
гидроксид натрия | соотв. колич. | соотв. колич. | соотв. колич. | соотв. колич. | соотв. колич. | соотв. колич. | соотв. колич. |
очищенная вода | соотв. колич. | соотв. колич. | соотв. колич. | соотв. колич. | соотв. колич. | соотв. колич. | соотв. колич. |
pH | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 |
внешний вид (визуальное наблюдение) | бесцветный прозрачный | бесцветный прозрачный | бесцветный прозрачный | бесцветный прозрачный | бесцветный прозрачный | беловатое помутнение | беловатое помутнение |
коэффициент пропускания (600 нм) | 99,8% | 99,5% | 99,2% | 99,8% | 99,5% | 84,6% | 77,2% |
(единица численных значений в Таблице: % масс./объем; соотв. колич.: соответствующее количество) |
[0062]
Таблица 2 | ||||||||
Пример 6 | Пример 7 | Пример 8 | Пример 9 | Пример 10 | Сравни-тельный пример 3 | Сравни-тельный пример 4 | Сравни-тельный пример 5 | |
Соединение A | 0,001 |