Способы лечения микробных инфекций, в том числе мастита

Способы лечения микробных инфекций, в том числе мастита

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к способам лечения и предотвращения мастита у субъекта, к интрамаммарным противомикробным ветеринарным композициям, применяемым в таких способах, и интрамаммарным ветеринарным композициям, применяемым в таких способах.

Уровень техники

Частой причиной инфекционных заболеваний как у человека, так и в ветеринарной практике является инфицирование бактериями рода Staphylococcus. Стафилококки являются комменсалами здоровых млекопитающих и птиц и могут присутствовать на поверхности кожи и связанных с ней желез, в ноздрях, и транзиентно в желудочно-кишечном тракте, а также на поверхности слизистых оболочек верхних дыхательных путей и нижних мочеполовых путей. Хотя многие виды стафилококков не вызывают инфекционных заболеваний, некоторые виды являются оппортунистическими патогенами. В медицинской и ветеринарной практике основное значение имеют два патогенных вида стафилококков Staphylococcus aureus (золотистый стафилококк) и Staphylococcus pseudintermedius. Staphylococcus aureus ассоциирован с маститом, кожными и послеоперационными раневыми инфекциями, тогда как Staphylococcus pseudintermedius обычно ассоциирован с гнойными кожными и послеоперационными раневыми инфекциями у собак и кошек. Staphylococcus pseudintermedius охарактеризован как основной патогенный вид ветеринарного значения группы Staphylococcus pseudintermedius (Staphylococcus pseudintermedius group, SIG), включающей штаммы Staphylococcus intermedius, Staphylococcus pseudintermedius и Staphylococcus delphini.

Лечение бактериальных инфекций антибиотиками

Лечение бактериальных инфекций, вызванных стафилококком, может быть затруднено, в частности, в случае заражения субъекта штаммами, устойчивыми к антибиотикам. Бактериальную инфекцию, вызванную стафилококком, как правило, лечат введением β-лактамных противомикробных препаратов, относящихся к классу противомикробных препаратов, мишенью которых являются пенициллин-связывающие белки (ПСБ), участвующие в биосинтезе клеточной стенки бактерий. Такие противомикробные препараты обладают бактерицидной активность и действуют путем ингибирования биосинтеза клеточной стенки бактерий, что приводит к увеличению внутреннего осмотического давления, в результате чего происходит лизис бактерий. Однако применение, чрезмерное применение и неправильное применение противомикробных препаратов в лечении бактериальных инфекций привело к появлению бактерий, устойчивых к противомикробным препаратам, в особенности это характерно для бактерий рода Staphylococcus. Механизмы устойчивости у некоторых видов стафилококков включают секрецию ферментов β-лактамаз, способных гидролизовать β-лактамное кольцо β-лактамных препаратов. Для преодоления этой формы устойчивости, как правило, совместно с β-лактамными противомикробными агентами вводят ингибиторы β-лактамазы, например, клавулановую кислоту, или применяют синтетические аналоги пенициллина, таких как метициллин и клоксациллин, которые не являются субстратами β-лактамазы.

В последнее время даже комбинированное лечение с применением β-лактамных противомикробных препаратов и ингибиторов β-лактамаз стало неэффективным против устойчивых к антибиотикам штаммов Staphylococcus. Появление метициллин-устойчивых изолятов золотистого стафилококка (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA) в существенной степени препятствовало применению метициллина и других β-лактамным противомикробных препаратов, которые не инактивируются β-лактамазой. Устойчивые к метициллину изоляты, как было показано, содержат ген устойчивости mecA или mecC, который кодирует мутантную форму пенициллин-связывающих белков, или ПСБ, и обуславливает устойчивость к пенициллину, а также его аналогам, а также другим β-лактамным противомикробным агентам, в том числе большинству цефалоспоринов и карбапенемов. Проблема MRSA часто встречается в больницах, где бактериальные изоляты MRSA передаются пациентам, например, «больничные» MRSA (hospital-acquired MRSA, HA-MRSA), которые часто сохраняются в больницах за счет загрязнения оборудования и заражения персонала. К сожалению, пациенты с ослабленным иммунитетом, имеющие раны или другие травмы, предрасположены к беспрепятственному заражению MRSA, а также инфицированию другими видами стафилококков. В связи с этим многие больничные учреждения были вынуждены реализовывать меры против MRSA для снижения заболеваемостью HA-MRSA инфекциями. Более поздней проблемой стало появление штаммов MRSA за пределами больниц, называемых «бытовыми» изолятами MRSA (community-acquired, CA-MRSA). Эти штаммы зачастую даже более опасны, чем штаммы HA-MRSA, и они могут вызвать некротический фасциит. Совсем недавно были описаны штаммы, ассоциированные с домашним скотом (livestock-associated MRSA, LA-MRSA) (например, имеющие тип последовательности [ST] 398 в Европе и к ST9 в Азии), вызывающие острые инфекции у свиней, домашней птицы, крупного рогатого скота (в том числе молочного скота) и других видов сельскохозяйственных животных.

В дополнение к MRSA, устойчивость к метициллину также наблюдается у других видов стафилококков. Например, известно, что многие штаммы непатогенных коагулазонегативных видов стафилококка (MR-CNS) и Staphylococcus pseudintermedius (MRSP) являются метициллин-устойчивыми. К другим устойчивым видам с различными механизмами устойчивости относятся грамотрицательные MDR Pseudomonas aeruginosa и MDR Escherichia coli и виды Enterobacter, а также грамположительные устойчивые к ванкомицину Enterococcci (VRE) и устойчивые к пенициллину и макролиду виды Streptococcus.

Мастит у коров

Примером заболевания животных, ограничивающего производство, которое требует лечения и предотвращения с применением антибиотиков является мастит у коров. Мастит является наиболее частой причиной применения антибиотиков у сельскохозяйственных животных и обуславливает значительные расходы молочной промышленности для устранения инфекции и предотвращения новых случаев интрамаммарной инфекции. Мастит поражает одну или более из четырех четвертей молочной железы коровы или вымени и может отрицательно повлиять на здоровье пострадавших коров. Возбудители попадают в молочную железу через канал соска, когда сфинктер соска расслабляется после доения. В Австралии и в других местах, к наиболее распространенным возбудителям мастита относятся Streptococcus uberis, Staphylococcus aureus, коагулазонегативные стафилококки, Streptococcus dysgalactiae и Streptococcus agalactiae. Мастит, вызванный MRSA, является причиной потери продуктивности молочного скота, которая потенциально может распространиться по всему миру за счет того, что некоторые штаммы, выявленные у молочного скота (например, ST398), способны заражать и вызывать заболевания у человека. Незначительное число продуктов, доступных в настоящее время для лечения мастита у молочного скота, является эффективным против MRSA, и в течение более 20 лет не было разработано и зарегистрировано новых противобактериальных агентов, что обуславливает острую необходимость в новых лекарствах и системах интрамаммарной доставки для улучшения микробиологических и клинических исходов заболеваний. Причиной большинства случаев неэффективного лечения мастита в прошлом является неудовлетворенная потребность в проверенных системах интрамаммарной доставки, системах, которые являются безопасными для животного и надежно и воспроизводимо эффективными против распространенных возбудителей мастита.

Введение препаратов для лечения мастита обычно осуществляют в двух разных стадиях лактационного цикла коровы: стадия сухостойной коровы (dry cow, DC) и дойной или лактирующей коровы (lactating cow, LC). Терапию дойных коров применяют, когда коровы дают молоко, а терапию сухостойных коров применяют после окончания периода лактации. Терапию сухостойных коров применяют для лечения инфекций, накопленных на стадии лактации, чтобы предотвратить их перенос на следующий период лактации, и уменьшить число новых инфекционных заболеваний в течение сухостойного периода. Лечение мастита часто осуществляют через канал соска вымени путем интрамаммарной инъекции или инфузии.

Терапия сухостойных коров

Лечение сухостойных коров может осуществляться с помощью противомикробных инфузий или введения герметика для сосков. Для предотвращения новых инфекции во время сухостойного периода природный механизм защиты коров включает формирование пробки из природного кератина, закрывающей сосок. Кератиновая пробка создает эффективный барьер, препятствующий проникновению бактерий из канала соска во время сухостойного периода. У большинства коров образование кератиновой пробки происходит постепенно в течение первых двух недель после последнего доения и начала сухостойного периода. У некоторых коров кератиновая пробка не образуется, что делает их предрасположенными к заражению инфекциями во время сухостойного периода. На способность запечатывания канала соска серьезное влияние может также оказывать травматическое повреждение конца соска.

Один из подходов при лечении мастита у коров представляет собой интрамаммарную инфузию противомикробного препарата в канал соска и цистерну соска. Этот стандартный способ описан в учебнике Роджера Блоуейя и Питера Эдмондсона (Roger Blowey and Peter Edmondson) (2010) Mastitis control in dairy herds (второе издание), в частности, в разделе "Treatment and Dry Cow Therapy", CAB International, Wallingford, United Kingdom, 2010, на страницах 196-197. Противомикробные препараты вводят с помощью шприца, который частично вставлен в канал соска, а антибиотик вводят, массируя сосок, внутрь и через цистерну железы.

Задержка или полная невозможность естественного образования кератиновой пробки во время сухостойного периода создает для коровы риск возникновения новых инфекций, вызывающих мастит. Одним из способов дополнительной природной защиты соска, а также обеспечения эффективного запечатывания канала в течение сухостойный период, является применение внутреннего герметика для сосков. Применение внутреннего герметика для сосков была описана в середине 1970-х годов, Meaney, W.J. "Dry period teat seal." Vet Rec. 99(2) (1976) 30.

Заявителю известны два типа герметика для сосков для снижения риска инфекций сухостойного периода: наружный пленочный герметик, который обеспечивает гибкую защитную пленку на конце соска на срок до 7 дней, и внутренний герметик, запечатывающий канал соска. Наружный герметик уже не находит широкого применения, хотя его можно применять в конце сухостойного периода при отсутствии введения внутреннего герметика. Внутренний герметик является самым эффективным и наиболее часто используемым. Чаще всего основой внутреннего герметика для сосков является соль висмута, которую вводят в канал соска в период сухостоя. Такой герметик не имеет антибактериальных свойств и, следовательно, большое значение имеет соблюдение строгой гигиены во время введения. Однако включение противомикробных веществ в состав внутреннего герметика для сосков может способствовать лечению существующих инфекции и повысить вероятность предотвращения новых инфекций. Для эффективного лечения сухостойных коров необходимы интрамаммарные препараты, которые обеспечивают устойчивую и эффективную интрамаммарную концентрацию антибактериальных агентов во время всего сухостойного периода. Например, сохранение нерастворимых солей пенициллина (в частности, клоксациллина бензатина) в составе препарата в виде геля из моностеарата алюминия и разбавленных в минеральном масле (например, см. "Smith, A., F.К. Neave, et al. (1967) Journal of Dairy Research 34(01): 47-57").

Терапия дойных коров

В составе препаратов для лактирующих коров должны быть сбалансированы два противоположных друг другу фактора. Препарат должен обеспечивать эффективные концентрации антибактериального вещества в пределах молочной железы, где присутствуют инфицирующие агенты (т.е. в месте инфекции) настолько, насколько это возможно, даже в условиях продолжения доения дважды в день или более часто, при сведении к минимуму периода, в течение которого молоко отбраковывается в связи с сохранением неприемлемых концентраций остатков вещества в молоке после введения последней инфузии. В целом, препараты для применения у лактирующих коров обеспечивают высокие концентрации в течение нескольких часов или дней, и входят в состав препаратов на водной или масляной основе (минеральное или растительное масло) с быстрым высвобождением.

Появление устойчивости к антибиотикам усиливает потребность в альтернативных соединениях, способных ингибировать штаммы бактерий со множественной устойчивостью, такие как MRSA и MRSP.

Полиэфирные ионофоры

Карбоксильные полиэфиры, также известные как полиэфирные антибиотики или полиэфирные ионофоры, образуют электрически нейтральные комплексы с одновалентными или двухвалентными катионами, катализируя электрически неактивный обмен катионов или протонов в различных биологических мембранах. Было показано, что эти соединения в высокой степени перспективны для борьбы с устойчивыми к лекарственным средствам инфекциями, вызванными бактериями и простейшими, однако их применение строго ограничено их высокой токсичностью. Механизм действия этих молекул связан с тем, что они делают клеточные или внутриклеточные мембраны проницаемыми для катионов, которые в норме асимметрично распределены по биологическим мембранам, тем самым, образуя резкие концентрационные градиенты. Примеры простых ионофоров включают лазалоцид, монензин, наразин, салиномицин, семдурамицин, мадурамицин и лаидломицин.

Однако острая токсичность этих соединений, связанная с их лизирующей активностью в отношении эритроцитов и сердечной токсичностью, эффективно предотвратила их применение in vivo. Основным препятствием для применения полиэфирных ионофоров в качестве лекарственных средств для контроля заболеваний человека является их токсичность. Например, как сообщают Naujokat и Steinhart (2012, J Biomed Biotechnol 950658), значительная токсичность салиномицина была обнаружена в отношении человека. Так, в результате случайного вдыхания и проглатывания примерно 1 мг/кг салиномицина у 35-летнего мужчины наблюдался тяжелый острый и хронический токсический эффект, сильная тошнота, а также светобоязнь, слабость ног, тахикардия и повышение артериального давления и хроническое повышение уровня креатинкиназы (день 2 - день 35), миоглобинурия, слабость конечностей, боли в мышцах и слабый рабдомиолиза. Европейским ведомством по безопасности пищевых продуктов в последнее время были опубликованы данные по оценке риска и установлена допустимая суточная доза (ADI) салиномицина для человека - 5 мкг/кг, поскольку ежедневное потребление более 500 мкг/кг салиномицина у собак приводит к нейротоксическим эффектам, таким как потеря миелина и дегенерация аксонов (Naujokat and Steinhart, 2012, см. выше). В другом примере, Liu (1982, Polyether Antibiotics. Naturally Occurring Acid lonophores. Volume 1. Biology. J.W. Westley. New York, Marcel Dekker Inc: 43-102) сообщает, что высокая пероральная и парентеральная токсичность полиэфирных ионофоров является вероятной причиной отсутствия данных о противомикробной активности полиэфирных ионофоров in vivo.

Единственным к настоящему времени применением полиэфирных ионофоров, о котором известно заявителю, является их применение в качестве пероральных агентов в ветеринарии для борьбы с кокцидиозом и для стимулирования роста.

Кроме того, не для всех полиэфирных ионофоров была показана значимая активность против грамположительных бактерий, таких как Staphylococcus aureus, и большинство из них не обладает активностью широкого спектра действия в отношении грамотрицательных бактерий. В связи со значительной токсичностью в отношении млекопитающих, как сообщают Naujokat и Steinhart (2012, см. выше), салиномицин использовался только как кокцидиостат и стимулятор роста поголовья скота, но не рассматривался в качестве подходящего кандидата для разработки лекарств для человека.

Сохраняется потребность в альтернативных противомикробных препаратах в лечении инфекций, вызываемых бактериями со множественной устойчивостью, такими как MRSA и MRSP. Однако, по сообщениям Американского общества инфекционистов и Европейского центра по контролю и профилактике заболеваний, в разработке находится лишь небольшое количество новых лекарственных препаратов с перспективными результатами, превышающими существующие способы лечения, и еще меньше из них предназначено для направленного лечения стафилококков (Gilbert и др., 2010, Clinical Infectious Diseases, 50(8): 1081-1083).

Задачей настоящего изобретения является устранение некоторых или всех недостатков предшествующего уровня техники.

Обсуждение предшествующего уровня техники, изложенное выше, предназначено для облегчения понимания всего настоящего изобретения. Обсуждение не подразумевает признание или принятие того, что любой из упомянутых источников является или являлся частью общедоступных сведений на дату приоритета заявки.

Краткое описание изобретения

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, предложен способ лечения мастита у субъекта, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества полиэфирного ионофора или его терапевтически приемлемую соль, в молочную железу субъекта.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предложен способ предотвращения мастита у субъекта, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества полиэфирного ионофора или его терапевтически приемлемую соль, в молочную железу субъекта.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложено применение полиэфирного ионофора, или его терапевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения мастита у субъекта.

Введение может представлять собой интрамаммарное введение, например, путем интрамаммарной инъекции или инфузии через канал соска.

Дополнительные признаки изобретения предусматривают полиэфирный ионофор или его терапевтически приемлемую соль, выбранный из группы, включающей момензин (также известный как А-3823А), наразин А (также известный как А-28086А), наразин В (также известный как А-28086В), наразин D (также известный как A-28086D), лазалоцид, салиномицин, и мадурамицин, альбориксин (также известный как S-14750A, СР-38986), лаидломицин (также известный как АВ-78), леноремицин (также известный как А-130А, Ro21-6150), А-130В, 130С-А, дианемицин (также известный как А-150 (М5-16183), А-204А, А-204В, лономицин (также известный а А-218), деоксилаидломицин (также известный как А-712), кальцимицин (также известный как А-23187), септамицин (также известный как BL-580α и А-28695А), А28695 В, К-41А (также известный как А-32887), септамицин (также известный как BL-580α^b), BL-580β, BL-580δ, BL-580Z, карриомицин, кальмицин^b (также известный как А-23187), катиономицин, хлорноборитомицин А (также известный как X-14766А), этеромицин (также известный как СР-38295, С 20-12, Т-40517), дезокси-салиномицин (также известный как SY-1), дезокси-эпи-салиномицина (SY-2), дезокси-наразин, дезокси эпи-наразин, дианемикон^b (также известный как М5-16183,-150), эмерицид (также известный как лономицин А и DE 3938), дуамицин (также известный как нигерицин, хеликсин С и азаломицин М), гридориксин, иономицин, К-41В, лазалоцид А (X-537А), лазалоцид В, лазалоцид С, лазалоцид D, лазалоцид Е, изо-лазалоцид, леузерамицин, ломомицин В, ломомицин С, лизоцеллин, М-139603, монензин В, монензин С, монензин D, муталомицин, ноборитомицин А, ноборитомицин В, RP 30504, RP 37454, салиномицин, салиномицин All, SY-4, SY-5, SY-8, тетрономицин, ТМ-531В, ТМ-531С, X-206, X-14547A, X-14667A, Х-14667В, X-14868A, X-14868B, Х-14868С, X-14868D, 5057, 6016.

Предпочтительно, полиэфирный ионофор выбран из группы, включающей салиномицин; лазалоцид; наразин; мадурамицин; монензин, лаидломицин и семдурамицин.

Субъект может представлять собой корову, овцу, козу, другой вид жвачных животных из группы верблюдовых или лошадиных (в том числе лошадь, ослицу и зебру). Субъект может представлять собой человека.

Полиэфир ионофор вводят в молочную железу (две или четыре из которых образуют вымя у жвачных животных, или в грудь человека) субъекта в дозе, выбранной из группы, включающей от 5 мг до 2000 мг на железу, предпочтительно от 20 мг до 900 мг на железу, более предпочтительно от 40 до 600 мг на железу, наиболее предпочтительно от 50 мг до 500 мг на железу. Например, полиэфирный ионофор вводят в молочную железу субъекта в дозе, выбранной из группы, включающей 50 мг на железу, 60 мг на железу, 70 мг на железу, 80 мг на железу, 90 мг на железу, 100 мг на железу, 110 мг на железу, 120 мг на железу, 130 мг на железу, 140 мг на железу, 150 мг на железу, 160 мг на железу, 170 мг на железу, 180 мг на железу, 190 мг на железу, 200 мг на железу, 210 мг на железу, 220 мг на железу, 230 мг на железу, 240 мг на железу, 250 мг на железу, 260 мг на железу, 270 мг на железу, 280 мг на железу, 290 мг на железу, 300 мг на железу, 310 мг на железу, 320 мг на железу, 330 мг на железу, 340 мг на железу, 350 мг на железу, 360 мг на железу, 370 мг на железу, 380 мг на железу, 390 мг на железу, 400 мг на железу, 410 мг на железу, 420 мг на железу, 430 мг на железу, 440 мг на железу, 450 мг на железу, 460 мг на железу, 470 мг на железу, 480 мг на железу, 490 мг на железу и 500 мг на железу.

В одном варианте реализации изобретения полиэфирный ионофор вводят субъекту в диапазоне доз, выбранном из группы, включающей: от 20 мг на канал соска до 900 мг на канал соска; и от 50 мг на канал соска до 600 мг на канал соска.

В одном варианте реализации изобретения полиэфирный ионофор вводят в каждую молочную железу через канал соска. Например, полиэфирный ионофор вводят через канал соска с применением устройства для интрамаммарного введения, такого как шприц. Это является предпочтительным путем в лечении мастита у жвачных животных, таких как коровы, а у также верблюдов и лошадей. В другом варианте полиэфирный ионофор вводят субъекту путем местного нанесения на поверхность молочной железы, или в виде инъекций через кожу субъекта непосредственно в молочную железу или через молочные протоки. Например, при лечении мастита у человека ионофор вводят посредством местного нанесения на поверхность молочной железы или путем инфузии в молочные протоки.

В одном варианте реализации изобретения полиэфирный ионофор вводят субъекту с применением режима дозирования, выбранного из группы, включающей: три раза в день; два раза в день; один раз в день; каждый второй день; один раз в неделю; один раз в две недели, один раз в месяц, один раз в сухостойный период, или два раза в сухостойный период. Предпочтительно, полиэфирный ионофор вводят через канал соска в каждую инфицированную четверть или половину молочной железы субъекта (например, вымени), сразу же после доения (или сцеживания молока для кормления потомства). Например, если субъекта доят дважды в день, полиэфирный ионофор вводят сразу же после каждого доения. В предпочтительном варианте полиэфирный ионофор вводят субъекту в период лактации два раза в день, сразу после каждого доения в течение 2 дней, 3 дней, 7 дней, 14 дней, 21 дней и одного месяца, или до исчезновения признаков мастита; или, в случае применения к рогатому скоту, коровам при наступлении сухостойного периода в конце лактации, или телкам до первого отела.

В одном варианте реализации изобретения полиэфирный ионофор вводят субъекту в общей дозе на канал соска (у жвачных животных) или на грудь (у людей), выбранной из группы, включающей: от 1 мг до 1000 мг; от 10 мг до 500 мг; от 10 мг до 400 мг; от 10 мг до 300 мг; от 10 мг до 200 мг; от 10 мг до 100 мг; и от 50 мг до 100 мг. Предпочтительно, полиэфирный ионофор вводят субъекту в общем количестве на дозу 150 мг, 300 мг или 600 мг.

В одном варианте реализации изобретения полиэфирный ионофор вводят в вымя или грудь субъекта. В одном примере полиэфирный ионофор вводят в каждую четверть или половину вымени субъекта. В одном примере полиэфирный ионофор вводят субъекту в количестве общей дозы на четверть вымени (или на половину вымени или груди, в зависимости от анатомических различий между видами животных), выбранной из группы, включающей: от 1 мг до 1000 мг; от 10 мг до 500 мг; от 10 мг до 400 мг; от 10 мг до 300 мг; от 10 мг до 200 мг; от 10 мг до 100 мг; от 50 мг до 100 мг. Более предпочтительно, доза на четверть вымени составляет 75 мг, 150 мг, 300 мг или 600 мг. В одном варианте реализации доза на четверть вымени (или половину вымени, или груди), выбрана из группы, включающей: 1 мг, 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг, 350 мг, 360 мг, 370 мг, 380 мг, 390 мг, 400 мг, 410 мг, 420 мг, 430 мг, 440 мг, 450 мг, 460 мг, 470 мг, 480 мг, 490 мг, 500 мг, 510 мг, 520 мг, 530 мг, 540 мг, 550 мг, 560 мг, 570 мг, 580 мг, 590 мг, 600 мг. В одном примере, общая доза на вымя (или четыре четверти или две половины) или на обе груди, выбрана из указанных доз, умноженных на количество молочных желез.

В одном варианте реализации концентрация остаточного ионофора в молоке субъекта после введения находится в диапазоне, выбранном из группы, включающей: от 1 до 200 мг/л после 12 часов; от 0,1 до 5 мг/л после 24 часов; от 0,01 до 2 мг/л после 48 часов; от 0,0001 до 1 мг/л после 72 часов. Предпочтительно, концентрация выбрана из группы, включающей: менее 200 мг/л после 12 часов; менее 5 мг/л после 24 часов; менее 1 мг/л после 48 часов и менее 0,5 мг/л после 72 часов. В качестве альтернативы, концентрация выбрана из группы, включающей: менее 10 мг/л после 12 часов; менее 1 мг/л после 24 часов; менее 1 мг/л после 48 часов и менее 0,01 мг/л через 72 часов. В качестве альтернативы, концентрация выбрана из группы, включающей: менее 1 мг/л после 12 часов; менее 0,1 мг/л через 24 часа; менее 0,01 мг/л через 48 часов и менее 0,001 мг/л после 72 часов. В качестве альтернативы, концентрация выбрана из группы, включающей: менее 0,1 мг/л после 12 часов; менее 0,01 мг/л через 24 часов; менее 0,001 мг/л после 48 часов и менее 0,0001 мг/л после 72 часов.

Микроорганизм может быть как прокариотическим, так и эукариотическим. Предпочтительно, микроорганизм, вызывающий мастит, представляет собой бактериальный агент, выбранный из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, виды Staphylococcus spp, Streptocccus spp, Bacillus spp, Enterococcus spp, Listeria spp, Mycoplasma spp, и анаэробные бактерии. Бактериальный агент может быть выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus simulans, Staphylococcus felis, Staphylococcus xylosus, Staphylococcus chromogenes, Staphylococcus warneri, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus caprae, Staphylococcus cohnii subsp. cohnii, Staphylococcus cohnii subsp. urealyticus, Staphylococcus capitis subsp.capitis, Staphylococcus capitis subsp. urealyticus, Staphylococcus hyicus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus pseudintermedius, Staphylococcus delphini, Staphylococcus schleiferi subsp. coagulans, Staphylococcus aureus subsp. anaerobius, Streptococcus uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus bovis, Streptococcus equi subsp. Zooepidemicus, Streptococcus equinus, Bacillus melaninogenicus, Bacillus pumilus, Bacillus licheniformis, Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Bacillus anthracis, Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Enterococcus durans, Listeria monocytogenes, Clostridium perfringens, Actinomyces bovis, Propionibacterium acnes, Propionibacterium granulosum, Eubacterium, Peptococcus indolicus, Peptostreptococcus anaerobius и Mycoplasma bovis.

Более предпочтительно, бактериальный агент выбран из группы, включающей Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae и Propionibacterium acnes.

Наиболее предпочтительно, бактериальный агент представляет собой чувствительный к антибиотикам штамм или устойчивый к антибиотикам штамм. Примеры штаммов, устойчивых к антибиотикам, включают MRSA и устойчивые к тетрациклину Streptococcus spp. В предпочтительном варианте реализации бактериальная агент представляет собой MRSA.

В одном варианте реализации бактериальный агент выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, коагулазонегативные стафилококки (КНС). Примеры коагулазонегативных стафилококков (КНС), включают Staphylococcus epidermidis (изолирован из мастита коров), Staphylococcus simulans (изолирован из мастита коров или кошачьего дерматита), Staphylococcus felis (изолирован из кошачьего дерматита), Staphylococcus xylosus (изолирован из мастита коров или коровьего дерматита), Staphylococcus chromogenes (изолирован из мастита коров или козьего дерматита), Staphylococcus warneri (изолирован из инфицированных коз), Staphylococcus haemolyticus (изолирован из инфицированных коз), Staphylococcus sciuri (изолирован из свиного экссудативного эпидерматита), Staphylococcus saprophytics (изолирован из инфицированных коз), Staphylococcus hominis (изолирован из инфицированных свиней), Staphylococcus саргае (изолирован из инфицированных коз), Staphylococcus Staphylococcus cohnii subsp. cohnii (изолирован из инфицированных коз), Staphylococcus cohnii subsp. urealyticus (изолирован из инфицированных коз), Staphylococcus capitis subsp. capitis (изолирован из мастита коров), Staphylococcus capitis subsp. urealyticus (изолирован из мастита коров) и Staphylococcus hyicus (изолирован из свиного экссудативного эпидерматита и инфицированных коров).

В другом варианте реализации бактериальный агент выбран из коагулазо-позитивных стафилококков. Например, бактериальный агент может быть выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Staphylococcus aureus (выделенный из инфицированных людей, лошадей, собак и кошек, коровьего и овечьего мастита, и дерматитов многих видов и послеоперационных раневых инфекций), Staphylococcus pseudintermedius (пиодермия собак, инфекции собак и кошек), Staphylococcus delphini (гнойные поражения кожи дельфина), Staphylococcus schleiferi subsp. coagulans (наружный отит собак, инфекции собак и кошек) и Staphylococcus aureus subsp. anaerobius (лимфаденит овец). В наиболее предпочтительном варианте бактериальный агент представляет собой Staphylococcus aureus, который может быть получен из различных линий, адаптирован ко многим хозяевам, в том числе ассоциированный с домашним скотом MRSA, относящийся к типу последовательности ST9 (ST) или клональному комплексу 398 (clonal complex, СС);, ассоциированный с различными сообществами людей CA-MRSA, и ассоциированный с больницами HA-MRSA.

В другом варианте реализации бактериальный агент относится к роду Streptococcus. Например, бактериальный агент может быть выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Streptococcus uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus bovis, Streptococcus equi subsp. zooepidemicus и Streptococcus equinus. Бактерии могут быть изолированы из мастита коров.

В другом варианте реализации бактериальный агент относится к роду Bacillus. Например, бактериальный агент может быть выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Streptococcus uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus bovis, Streptococcus equi subsp. zooepidemicus и Streptococcus equinus. Бактерии могут быть изолированы из мастита коров.

В другом варианте реализации бактериальный агент относится к роду Enterococcus. Например, бактериальный агент может быть выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis и Enterococcus durans. Бактерии могут быть изолированы из мастита коров.

В другом варианте реализации бактериальный агент относится к роду Listeria. Например, бактериальный агент может представлять собой Listeria monocytogenes. Бактерии могут быть изолированы из мастита коров.

В другом варианте реализации изобретения бактериальный агент является анаэробным. Например, бактериальный агент может быть выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Clostridium perfringens, Actinomyces bovis, Propionibacterium acnes, Propionibacterium granulosum, Eubacterium, Peptococcus indolicus и Peptostreptococcus anaerobius. Бактерии могут быть изолированы из мастита коров.

В другом варианте реализации микроорганизм относится к роду Mycoplasma. Например, микроорганизм может представлять собой Mycoplasma bovis. Бактериальный агент может быть изолирован из мастита коров.

В предпочтительном варианте реализации изобретения микроорганизм представляет собой Mycoplasma bovis. В наиболее предпочтительном варианте микроорганизм является MRSA.

Следует понимать, что полиэфирный ионофоры, описанные в настоящей заявке, как правило, эффективны против грамположительных бактерий и ряда анаэробных бактерий, а также грибов. Чувствительность микроорганизма к полиэфирным ионофорам описанных в настоящей заявке варьирует, в зависимости от индивидуального штамма, но в целом, грамположительные кокки и бациллы, а также некоторые анаэробы, такие как Clostridium, Eubacterium, Propionibacterium, Mycobacterium, and Streptomyces являются восприимчивыми к полиэфирным ионофорам, описанным в настоящей заявке. Грибы и дрожжи, такие как Sclerotinia sclerotiorum, Monila laxa, Phomopsis mali, Botrytis cineria, Trichthecium roseum и Verticillium albo-atrummay также могут проявлять чувствительность к полиэфирным ионофорам, описанным в настоящей заявке.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложена фармацевтическая интрамаммарная противомикробная композиция, содержащая терапевтически эффективное количество полиэфирного ионофора, или его терапевтически приемлемую соль. Интрамаммарные противомикробные композиции ветеринарного назначения настоящего изобретения также могут применяться при лечении мастита у человека.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложена интрамаммарная противомикробная композиция ветеринарного назначения, содержащая терапевтически эффективное количество полиэфирного ионофора, или его терапевтически приемлемую соль.

Интрамаммарная противомикробная композиция ветеринарного назначения согласно настоящему изобретению может применяться при лечении мастита у коров.

Противомикробная композиция согласно настоящему изобретению может быть составлена для лечения мастита сухостойных коров или для лечения мастита у дойных коров. Состав для лечения мастита сухостойных коров может дополнительно включать вспомогательные вещества, способствующие гелеобразованию или иным образом способствующие затвердеванию состава и запечатывая канала соска. Составы для лечения мастита у дойных коров могут дополнительно содержать вспомогательные вещества, способствующие быстрому высвобождению, например, таким образом, что препарат не задерживается в молочной железе дойной коровы.

В одном варианте реализации интрамаммарная противомикробная композиция включает примеси, при этом количество примесей в процентах от общей массы композиции, выбрано из группы, включающей: менее 20% примесей (от общего веса композиции); менее 15% примесей; менее 10% примесей; менее 8% примесей; менее 5% примесей; менее 4% примесей; менее 3% примесей; менее 2% примесей; менее 1% примеси: менее 0,5% примесей; менее 0,1% примесей. В одном варианте реализации интрамаммарная противомикробная композиция включает микробные примеси или вторичные метаболиты, при этом количество микробных примесей в процентах от общей массы композиции выбрано из группы, включающей: менее 5%; менее 4%; менее 3%; менее 2%; менее 1%; менее 0,5%; менее 0,1%; менее 0,01%; менее 0,001%. В одном варианте реализации интрамаммарная противомикробная композиция стерильна и хранится в герметичном стерильном контейнере. В одном варианте реализации интрамаммарная противомикробная композиция не содержит детектируемого количества микробного загрязнения.

Композиция согласно настоящему изобретению может содержать дополнительный противомикробный агент. Дополнительный противомикробный агент может представлять собой противогрибковый агент.

В одном варианте реализации противогрибковый агент выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Эхинокандины (Анидулафунгин, Каспофунгина, Микафунгин), Полиены (Амфотерицин В, Кандицидин, Филипин, Фунгихромин, Хачимицин, Гамицин, Люцензомицин, Мепартрицин, Натамицин, Нистатин, Пецилоцин, Перимицин, Гризеофульвин, Олигомицины, Пирролнитрин, Сикканин и Виридин. Противогрибковое средство может быть синтетическим соединением, выбранным из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Аллиламины (бутенафин, Нафтифин, Тербинафин) Имидазолы (Бифоназол, Бутоконазол, Хлормидазол, Клоконазол, Клотримазол, Эконазол, Фентиконазол, Флутримазол, Изоконазол, Кетоконазол, Ланоконазол, Миконазол, Нетриконазол, Омоконазол, Оксиконазол нитрат, Сертаконазол, Сулконазол, Тиоконазол), Тиокарбаматы (Лиранафтат, Толциктат, Толиндат, Толнафтат), Триазолы (Флуконазол, Изавуконазол, Итраконазол, Позаконазол, Равуконазол, Саперконазол, Терконазол, Вориконазол), Акризорцин, Аморолфин, Бромсалицилхлоранилид, Буклозамил, Кальция пропионат, Хлорфенезин, Циклопирокс, Клоксиквин, Копараффинат, Экзаламид, Флуцитозин, Галопрогин, Гексетидин, Лофлукарбан, Нифуратель, Калия йодид, Пропионовую кислоту, Пиритион, Салициланилид, Натрия пропионат, Сулбентин, Тенонитрозол, Триацетин, Ундециленовую кислоту и Цинка пропионат.

В другом варианте противогрибковый агент выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Аморолфин, Амфотерицин В, Анидулафунгин, Бифоназол, Бромхлорсалициланилид, Бутенафина гидрохлорид, Бутоконазола нитрат, Каспофунгина ацетат, Хлормидазола гидрохлорид, Хлорфенезин, Циклопирокс, Климбазол, Клотримазол, Клоксиквин, Кроконазола гидрохлорид, Эберконазола нитрат, Эконазол, Энилконазол, Фентиконазола нитрат, Флуконазол, Флуцитозин, Флутримазол, Фосфлуконазол, Гризеофульвин, Изоконазол, Итраконазол, Кет