Массив микроструктур для доставки действующих агентов

Массив микроструктур для доставки действующих агентов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент США № 61/800543, поданной 15 марта 2013 г., которая в полном объеме включена в настоящую заявку посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящая заявка в основном относится к системе доставки, композиции и способу, предназначенным для трансдермального введения терапевтического агента, в которых применяется массив (матрица), состоящий из микроструктур, а также к связанным с этим вопросами.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Массив, состоящий из микроигл, был предложен в качестве средства для введения лекарственных препаратов через кожу в 1970-х годах. Микроиглы или массивы микроструктур, могут способствовать проникновению лекарственного средства через кожу или внутрь кожи человека и другие биологические мембраны в ситуациях, когда обычное трансдермальное введение не позволяет добиться желаемых результатов. Массивы микроструктур могут также применяться для получения образцов жидких сред, находящихся в тесном соседстве с биологической мембраной, таких как внутритканевая жидкость, которые затем тестируют на наличие биомаркеров.

В последние годы массивы микроструктур получали способом, который сделал финансово возможным их широкое применение. В патенте США № 6451240 раскрыты иллюстративные методики изготовления массива микроигл. Если такие массивы являются достаточно недорогими, их можно применять в качестве одноразовых устройств. Одноразовые устройства являются более предпочтительными по сравнению с многоразовыми, поскольку сохранность устройства не ставится под угрозу из-за предыдущего применения, отсутствует потенциальная необходимость в повторной стерилизации устройства после каждого применения и устраняется необходимость хранения устройства в определенных условиях. Кроме того, массивы микроигл имеют преимущества при применении в развивающихся странах, поскольку устраняется потребность в индивидуальных иглах и в охлаждении.

Несмотря на то, что в ранних работах по изготовлению массивов микроигл применялись кремний или металлы, полимерные массивы имеют значительные преимущества по сравнению с массивами, изготовленными из металлов или кремния. Способы изготовления полимерных массивов микроигл описаны в патенте США № 6451240, хотя описаны также массивы полученные главным образом из биоразрушаемых полимеров. Смотрите, например, патент США № 6945952 и опубликованные заявки на патент США №№ 2002/0082543 и 2005/0197308. Подробное описание изготовления иллюстративного массива микроигл, полученного из полигликолевой кислоты (PGA) имеется в Jung-Hwan Park et al., "Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics and transdermal drug delivery" J.of Controlled Release, 104:51-66 (2005). Доставка вакцин с применением массива микроигл описано, например, в патентной публикации США № 2009/0155330, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки. В этой публикации описаны также растворяющиеся массивы микровыступов.

Трансдермальная доставка терапевтических агентов с помощью микроигл является совсем новым технологическим достижением. Существует насущная потребность в усовершенствованных составах и массивах микроигл для эффективной доставки через кожу действующих агентов, в т.ч. низкомолекулярных лекарственных средств и крупных молекул, таких как белки и пептиды, обеспечивающих хорошую стабильность составов (включая сохранение эффективности действующих агентов) при производстве и хранении, а также при введении, чтобы с удобством доставлять терапевтически и/или иммуногенно-эффективное количество действующего агента без неудобства, затруднений или химической неустойчивости, связанных с традиционными методиками, основанными на применении жидких составов и игл.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Имеется в виду, что описанные и показанные ниже аспекты и варианты осуществления изобретения являются типовыми и иллюстративными, и никоим образом не предназначены для ограничения объема изобретения.

В первом аспекте, изобретение относится к массиву (матрице) микроструктур, включающему приблизительно плоское основание и множество микроструктур, где указанный массив содержит как минимум один действующий агент.

Более конкретно, изобретение относится к массиву микроструктур, включающему приблизительно плоское основание и множество растворяющихся микроструктур, где каждая микроструктура имеет точку присоединения к основанию и дистальный кончик для проникновения в кожу субъекта, где (i) множество микроструктур включает действующий агент в биосовместимом и водорастворимом связующем материале, где этот биосовместимый и водорастворимый связующий материал включает полисахаридный полимер и сахарный спирт и (ii) основание включает биосовместимый, нерастворимый в воде полимерный связующий материал (полимерную матрицу), где микроструктуры или по крайней мере их часть при проникновении в кожу субъекта подвергаются растворению, тем самым осуществляя доставку действующего агента.

В одном из вариантов осуществления массива микроструктур, полисахарид представляет собой глюкан или химически модифицированный глюкан.

В другом варианте осуществления, полисахарид представляет собой альфа-глюкан или химически модифицированный альфа-глюкан.

В еще более конкретном варианте осуществления, полисахарид представляет собой декстран или химически модифицированный крахмал, например, карбоксиметил (CM) крахмал или гидроксиалкил крахмал. Типовые примеры гидроксиалкил крахмалов включают гидроксиэтил крахмал (HES) или гидроксипропил крахмал (HPS). В еще одном варианте осуществления, химически модифицированный крахмал имеет степень замещения в диапазоне от примерно 0,80 до 0,40.

В варианте осуществления, включающем применение сахарного спирта, этот сахарный спирт выбран из группы, состоящей из глицерина, ксилита, маннита, сорбита, галактита, лактита, эритрита, глицерина и мальтита. В другом варианте осуществления, сахарный спирт представляет собой сорбит.

В конкретном и предпочтительном варианте осуществления массива микроструктур, полисахарид представляет собой декстрин, и сахарный спирт является сорбитом.

В еще одном конкретном и предпочтительном варианте осуществления массива микроструктур, полисахарид представляет собой гидроксиэтилкрахмал, и сахарный спирт является сорбитом.

В дополнительном варианте осуществления, биосовместимый и водорастворимый связующий материал дополнительно включает один или несколько эксципиентов или адъювантов. В родственном варианте осуществления, один или несколько эксципиентов представляют собой ПАВ.

В другом варианте осуществления, массив микроструктур по настоящему изобретению характеризуется применением биосовместимого и водорастворимого связующего материала, включающей действующий агент, который при растворении в водном буфере при концентрации действующего агента в диапазоне от примерно 0,1% до примерно 7 масс.%, дополнительно характеризуется устойчивостью действующего агента в течение как минимум 7 дней при 5°C. Т.е. жидкий состав, который при высушивании образует биосовместимый и водорастворимый связующий материал, содержащий действующий агент, демонстрирует указанную выше устойчивость в форме раствора с точки зрения стабильности действующего агента.

В более конкретном варианте осуществления твердого массива микроструктур, множество микроструктур включает примерно 1-15 масс.% (в твердом состоянии) действующего агента, примерно 40-75 масс.% (в твердом состоянии) полисахарида и примерно 25-40 масс.% (в твердом состоянии) сахарного спирта.

Во втором аспекте, изобретение относится к жидкому составу, подходящему для формирования множества растворяющихся микроструктур, где этот жидкий состав включает действующий агент, полисахарид и сахарный спирт в буферном растворе. В конкретном варианте осуществления, относящемуся к указанному аспекту, этот жидкий состав включает примерно 3-20 масс.% полисахарида, примерно 1-15 масс.% сахарного спирта и примерно 0,5-5 масс.% действующего агента.

В одном или нескольких вариантах осуществления, относящихся ко второму аспекту (т.е. жидкому составу, который при высушивании образует биосовместимый и водорастворимый связующий материал, содержащий действующий агент), полисахарид, сахарный спирт и дополнительные необязательные ингредиенты, соответствуют описанным выше, в вариантах осуществления, относящихся к первому аспекту.

В еще одном - третьем - аспекте, изобретение относится к жидкому составу, который описан выше, в высушенной форме.

В четвертом аспекте, изобретение относится к способу изготовления массива микроструктур. Указанный способ включает следующие стадии: (i) получение жидкого состава, включающего действующий агент, полисахарид и сахарный спирт в буфере, где этот жидкий состав включает примерно 3-20 масс.% полисахарида, примерно 1-15 масс.% сахарного спирта и примерно 0,05-5 масс.% действующего агента; (ii) введение жидкого состава по п.(i) в форму, содержащую большое количество полостей, имеющих форму желаемых микроструктур, и заполнение микроструктурных полостей с получением формы, заполненной составом, (iii) высушивание состава, заполняющего форму, (iv) помещение слоя подложки на форму с высушенным составом по п.(iii), в результате чего слой подложки образует основу, имеющую точку контакта с каждой из микроструктурных полостей для получения сформированного массива микроструктур и (v) извлечение из формы массива микроструктур, сформированного согласно п.(IV).

В варианте осуществления, относящемуся к сказанному выше, описанный способ дополнительно включает прикрепление поддерживающего субстрата к обратной стороне основы массива микроструктур. Типовые примеры подложек включают, например, воздухопроницаемый нетканый самоклеящийся материал и отверждаемый ультрафиолетом клейкий материал на пленке из поликарбоната.

В другом варианте осуществления, который относится к способу осуществления стадии, следующей за введением жидкого состава в форму, избыток этого жидкого состава удаляют с поверхности формы.

В пятом аспекте, изобретение относится к способу трансдермального введения действующего агента субъекту из числа млекопитающих, включающему внедрение в кожу этого субъекта матрицы микроструктур, обладающей характеристиками, описанными в настоящей заявке.

В варианте осуществления, связанном с указанным способом введения, матрица микроструктур включает приблизительно плоское основание и множество растворяющихся микроструктур, где каждая из микроструктур имеет точку прикрепления к основанию и дистальный кончик, который проникает в кожу субъекта. Множество микроструктур включает действующий агент в биосовместимом и водорастворимом связующем материале, где этот биосовместимый и водорастворимый связующий материал содержит полисахаридный полимер и сахарный спирт, и основа включает биосовместимый нерастворимый в воде полимерный связующий материал, причем упомянутые микроструктуры, после проникновения в кожу субъекта, подвергаются растворению, в результате которого осуществляется доставка действующего агента.

Дополнительные варианты осуществления микроструктур, их массивов, способов и т.п. по настоящему изобретению станут ясны из приведенного ниже описания, чертежей, примеров и формулы изобретения. Как можно понять из предыдущего и последующего описания, все без исключения элементы изобретения, описанные в данной заявке и все без исключения комбинации двух или нескольких таких элементов, входят в объем настоящего изобретения, при условии, что элементы, входящие в такую комбинацию, не являются несовместимыми друг с другом. Кроме того, любой элемент или комбинация элементов может быть конкретно исключена из любого варианта осуществления настоящего изобретения.

Дополнительные аспекты и преимущества настоящего изобретения изложены в приведенном ниже описании и формуле изобретения, в частности с учетом сопроводительных примеров и чертежей.

Фиг. 1 представляет собой схематическое изображение типового массива микроструктур по настоящему изобретению как до (с левой стороны), так и после наложения на кожу (с правой стороны). Микроструктуры способны проникать через защитный роговой слой кожи, способствуя доставке терапевтического агента, например, действующего агента состава. Показанный на фиг.1 массив микроструктур состоит из биоразрушаемых кончиков или микроструктурной части (обозначенных на фиг.1, как кончики, содержащие лекарственное средство) и слоя подложки (который в тексте заявки именуется также основой). Дистальная (концевая) часть микроструктур содержит высушенный действующий агент в водорастворимом и биосовместимом связующем материале. Слой подложки, который соединяет и поддерживает указанные микроструктуры, как правило, состоит из нерастворимого в воде и биосовместимого связующего материала. При введении в кожу, кончики, включающие действующий агент, растворяются и высвобождают действующий агент в кожу.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее по тексту будут более подробно описаны различные аспекты массива микроструктур, составов действующих агентов и связанных с ними способов и методик. Эти аспекты, однако, могут воплощаться в большом числе различных форм и их не следует истолковывать как ограничения вариантов осуществления, изложенных в настоящей заявке; наоборот, эти варианты осуществления приведены с тем, чтобы данное описание было обстоятельным и законченным, и полностью доносило информацию об объеме изобретения до специалиста в данной области техники.

При практической реализации настоящего изобретения должны применяться, если не указано иное, стандартные способы химии, биохимии и фармакологии, в пределах, известных специалисту в данной области техники. Такие способы полностью раскрыты в литературе. См., например, A.L.Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., последнее издание); Morrison and Boyd, Organic Chemistry (Allyn and Bacon, Inc., последнее издание); J.March, Advanced Organic Chemistry (McGraw Hill, последнее издание); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, Ed., 20^th Ed; Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, J. Griffith Hardman, L.L. Limbird, A.Gilman, 10^th Ed.

Если в описании приведен диапазон значений той или иной величины, имеется в виду, что описание охватывает все значения, расположенные меду верхней и нижней границами указанного диапазона и любые другие указанные или промежуточные значения в приведенном диапазоне. Например, если заявлен диапазон от 1 мкм до 8 мкм, имеется в виду, что в явном виде раскрыты также значения 2 мкм, 3 мкм, 4 мкм, 5 мкм, 6 мкм и 7 мкм, а также диапазоны значений равных или превышающих 1 мкм, и диапазоны значений, меньших или равных 8 мкм.

Определения

В настоящем описании, форма единственного числа, соответствующая артиклям "a", "an" и "the" включает упоминание формы множественного числа, если контекст явно не указывает на противоположное. Так, например, упоминание "полимера" включает единственный полимер, а также два или несколько одинаковых или различных полимеров, и упоминание "эксципиента" включает единственный эксципиент, а также два или несколько одинаковых или различных эксципиентов, и т.п.

В описании и формуле настоящего изобретения будет применяться приведенная ниже терминология, соответствующая следующим определениям.

Термин "биоразрушаемый" относится к природным или синтетическим материалам, которые разрушаются под действием ферментов, без участия ферментов или обоими этими путями с образованием биосовместимых и/или токсикологически безопасных побочных продуктов, которые могут быть выведены нормальными метаболическими путями.

Термин "гидрофобный полимер" в настоящем описании относится к полимерам, которые нерастворимы или плохо растворимы в водных растворителях. Термин "гидрофильный полимер" в настоящем описании относится к полимерам, которые растворимы или в основном растворимы в водных растворителях.

Термины "микровыступ", "микровыпуклость", "микроструктуры" или "микроиглы" в настоящей заявке являются взаимозаменяемыми и используются для указания на элементы, предназначенные для проникновения или протыкания как минимум части рогового слоя или других биологических мембран. Например, иллюстративные микроструктуры могут включать, помимо описанных в настоящей заявке, микролезвия, которые описаны в патенте США № 6219574, заостренные микроиглы, которые описаны в патенте США № 6 652 478, а также микровыступы, которые описаны в Патентной Публикации США № U.S. 2008/0269685 и U.S. 2009/0155330.

Термины "необязательный" или "необязательно" означают, что указанное после них обстоятельство может иметь или не иметь место, т.е. данный термин включает случаи, когда обстоятельство имеет место, а также случаи, когда обстоятельство не имеет места.

Термины "практически полностью" или "в основном" означают почти полностью или целиком, например, 90% или более от некоторого данного количества.

Термин "трансдермальный" относится к доставке агента в и/или через кожу для местной и/или системной терапии. Те же принципы изобретения применимы к введению через другие биологические мембраны, например, ткани, выстилающие внутреннюю полость рта, желудочно-кишечный тракт, гематоэнцефалический барьер, или другие ткани тела или органов, или биологические мембраны, которые раскрываются или становятся доступными при хирургических операциях или во время таких процедур, как лапароскопия или эндоскопия.

Материал, который является "водорастворимым" можно определить, как растворимый или практически полностью растворимый в водных растворителях, в результате чего этот материал растворяется в или под кожей или другой мембраной, которая имеет в основном водную природу.

Общий обзор

Настоящее изобретение направлено, по крайней мере частично, на обнаружение предпочтительной комбинации компонентов для применения в получении биосовместимого и водорастворимого связующего материала, включающего действующий агент, например, для применения в массиве микроструктур, предназначенного для трансдермального введения действующего агента. Более конкретно, авторы изобретения разработали комбинацию полисахаридного полимера и сахарного спирта для формирования биосовместимого и водорастворимого связующего материала, содержащего действующий агент, в высушенной форме. Сахарный спирт, например, сорбит в составах по настоящему изобретению имеет двойную функцию. Более конкретно, сахарный спирт как стабилизирует компонент, являющийся действующим агентом (например, белок, пептид, полинуклеотид, низкомолекулярное лекарственное средство и т.д.), в т.ч. в высушенном состоянии, так и пластифицирует полисахаридный компонент. Комбинация полисахарида и сахарного спирта, в случае применения для формирования биосовместимого и водорастворимого связующего материала при получении массива микроструктур и, в частности, для применения в самих микроструктурах, позволяет получить усовершенствованную матрицу, которая не только стабилизирует действующий агент, как в жидкой, так и в высушенной форме (с точки зрения сохранения химической структуры и эффективности действующего агента), но также позволяет получить массив микроструктур, имеющий хорошие механические свойства и хорошую стабильность при хранении. Наконец, как показано на примере типовых составов и массивов микроструктур по настоящему изобретению, эта комбинация, как правило, может быть эффективной для трансдермального введения действующего агента с достижением терапевтического эффекта, который как минимум эквивалентен эффекту, полученному при внутримышечной инъекции. Изложенные выше, основные принципы будут более подробно описаны в следующих разделах.

Массивы микроструктур

Состав массива микроструктур

Основные особенности массива микроструктур, подходящего для применения в составах и способах по настоящему изобретению подробно описаны в патентной публикации США № 2008/0269685, патентной публикации США № 2009/0155330, патентной публикации США № 2011/0006458 и патентной публикации США № 2011/0276028, полное содержание которых в явном виде включено в настоящую заявку посредством ссылки. Предпочтительно, массив микроструктур включает приблизительно плоскую основу, к которой прикреплено множество растворяющихся микроструктур, каждая из которых имеет точку прикрепления к основе и дистальный кончик, который способен проникать в кожу субъекта. Смотрите, например, фиг. 1.

Как правило, по крайней мере часть микроструктур сформирована из биоразрушаемого, биоразлагаемого, биоабсорбируемого и/или биосовместимого полимерного связующего материала, предпочтительно, биосовместимого и водорастворимого связующего материала. Биосовместимые, биоразрушаемые, биоабсорбируемые и/или биоразлагаемые полимеры, подходящие для применения в качестве связующего материала, включают поли(молочную кислоту) (PLA), поли(гликолевую кислоту) (PGA), поли(молочную кислоту-гликолевую кислоту) (PLGAs), полиангидриды, полиортоэфиры, поли простые эфиры-сложные эфиры, поликапролактоны (PCL), полиэфирамиды, поли(масляную кислоту), поли(валериановую кислоту), поливинилпирролидон (PVP), поливиниловый спирт (PVA), полиэтиленгликоль (PEG, ПЭГ), блок-сополимеры PEG-PLA, PEG-PLA-PEG, PLA-PEG-PLA, PEG-PLGA, PEG-PLGA-PEG, PLGA-PEG-PLGA, PEG-PCL, PEG-PCL-PEG, PCL-PEG-PCL, сополимеры этиленгликоль-пропиленгликоль-этиленгликоль (PEG-PPG-PEG, торговые наименования Pluronic® или Poloxamer® ), декстран, гидроксиэтилкрахмалы, такие как гетакрахмал, тетракрахмал или пентакрахмал, целлюлозу, гидроксипропил целлюлозу (HPC), натрий карбоксиметилцеллюлозу (Na CMC), термочувствительную HPMC (гидроксипропил метил целлюлозу), полифосфазен, гидроксиэтилцеллюлозу (HEC), другие полисахариды, полиспирты, желатин, альгинат, хитозан, гиалуроновую кислоту и ее производные, коллаген и его производные, полиуретаны, а также сополимеры и смеси перечисленных полимеров.

Предпочтительно, как минимум часть микроструктур включает биосовместимый и водорастворимый связующий материал, содержащий один или несколько гидрофильных водорастворимых полимеров. В одном или нескольких вариантах осуществления, вся совокупность микроструктур включает биосовместимый и водорастворимый связующий материал. Предпочтительные гидрофильные водорастворимые полимеры включают полисахариды, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, сополимеры этиленгликоля и пропиленгликоля (например, Pluronics®), блок-сополимеры PLGA и PEG и т.п. Особенно предпочтительными полимерами являются полисахариды. Полисахаридами, предпочтительными для применения в составах для получения микроструктур по настоящему изобретению, являются глюканы, т.е. полисахариды, состоящие из мономерных звеньев D-глюкозы, соединенных гликозидными связями. Глюкан может представлять собой альфа-глюкан, такой как декстран, гликоген, пуллулан, крахмал и их химически модифицированные варианты. В качестве альтернативы, глюкан может представлять собой бета-глюкан, например, целлюлозу, курдлан, ламинарин, хризоламинарин, плевран, зимозан и т.п., а также их химически модифицированные варианты, где водорастворимые полисахариды являются особенно предпочтительными. В отношении сказанного выше, хотя возможно любое число химических модификаций, чаще всего химически модифицированный полисахарид представляет собой гидроксиалкил-модифицированный или карбоксиметил (CM) модифицированный сахарид. Гидроксиалкил-модифицированные полисахариды включают полисахариды, замещенные гидроксиметильными, гидроксиэтильными или гидроксипропильными группами, где степень замещения обычно находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 0,8 или предпочтительно от примерно 0,4 до 0,80. Т.е. степень замещения можно выбрать из примерно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7 и 0,8, или из любого диапазона, заключенного между любыми двумя из указанных выше значений. Предпочтительными полисахаридами являются декстран и химически модифицированный крахмал, такой как карбоксиметил крахмал и гидроксиалкил крахмал (например, гидроксиэтил крахмал). Коммерчески доступный гидроксиэтил крахмал, подходящий для применения в составах по настоящему изобретению и массивах микроструктур включает гетакрахмал (мольная степень замещения составляет примерно 0,75) и тетракрахмал (мольная степень замещения составляет примерно 0,4). В одном из вариантов осуществления, биосовместимый и водорастворимый связующий материал включает в качестве единственного полимерного компонента описанный выше полисахарид. В другом варианте осуществления, биосовместимый и водорастворимый связующий материал включает в качестве единственного полимерного компонента полисахарид, которые представляет собой либо декстран, либо гидроксиэтил крахмал.

Как правило, биосовместимый и водорастворимый связующий материал в высушенном состоянии включает примерно 35-80 масс. % полимера, например, полисахарида, или примерно 40-75 масс. % полимера, например, полисахарида, или 45-70 масс. % полимера, например, полисахарида. Например, биосовместимый и водорастворимый связующий материал в высушенном состоянии может включать примерно 35-80 масс. % полисахарида (например, 35 масс.%, 40 масс.%, 45 масс.%, 50 масс.%, 55 масс.%, 60 масс.%, 65 масс.%, 70 масс.%, 75 масс.% или даже 80 масс.%, или любое значение в диапазоне между любыми двумя указанными величинами) или примерно 40-75 масс. % полисахарида, или примерно 40-70 масс. % полисахарида, где полисахарид выбран из декстрана и химически модифицированного крахмала, например, карбоксиметил крахмала и гидроксиалкил крахмала (например, гидроксиэтил крахмала). В родственном описанному выше варианте осуществления, указанный полисахарид является единственным полимерным компонентом биосовместимого и водорастворимого связующего материала.

В соответствующих жидких составах, т.е. составах из которых получают слой массива микроструктур, массовая процентная доля полимера, например, полисахарида, как правило находится в диапазоне примерно 2-30 масс. % (например, 2 масс.%, 3 масс.%, 4 масс.%, 5 масс.%, 6 масс.%, 7 масс.%, 8 масс.%, 9 масс.%, 10 масс.%, 11 масс.%, 12 масс.%, 13 масс.%, 14 масс.%, 15 масс.%, 16 масс.%, 17 масс.%, 18 масс.%, 19 масс.%, 20 масс.%, 21 масс.%, 22 масс.%, 23 масс.%, 24 масс.%, 25 масс.%, 26 масс.%, 27 масс.%, 28 масс.%, 29 масс.% или 30 масс.%, или величиной в поддиапазоне, находящемся между любыми двумя приведенными значениями), или предпочтительно примерно 3-20 масс. % или даже 4-18 масс. %, в зависимости от природы компонентов жидкого состава.

Как правило, массив микровыступов включает один или несколько сахаров, где способность к биоразрушению или растворимость массива микровыступов облегчается за счет включения в его состав одного или нескольких сахаров. Типовые примеры сахаров включают декстрозу, фруктозу, галактозу, мальтозу, мальтулозу, изо-мальтулозу, маннозу, лактозу, лактулозу, сахарозу и трегалозу. Предпочтительными являются сахарные спирты, например, лактит, мальтит, сорбит, маннит, глицерин, ксилит, галактит и эритрит. Кроме того, в массивах микроигл могут с успехом применяться циклодекстрины, например, α, β и γ циклодекстрины, например, гидроксипропил-β-циклодекстрин и метил-β-циклодекстрин. Особенно предпочтительными являются сахарные спирты, предпочтительно ациклические многоатомные линейные сахарные спирты, которые при смешивании с описанным выше полисахаридом, являются, по-видимому, особенно эффективными как для стабилизации действующего агента (например, нуклеиновой кислоты, нуклеотида, пептида и белка или фрагмента белка) в высушенном состоянии, так и для улучшения механических свойств микровыступов, за счет того, что они действуют на полисахаридный полимерный компонент подобно пластификаторам. С этой точки зрения одним из особенно предпочтительных сахарных спиртов является сорбит.

Как правило, биосовместимый и водорастворимый связующий компонент в высушенном состоянии содержит примерно 20-60 масс. % сахарного спирта, например, линейного сахарного спирта, такого как сорбит, или предпочтительно примерно 25-50 масс. % сахарного спирта, или даже примерно 25-40 масс. % сахарного спирта. В соответствующих жидких составах, т.е. применяющихся для получения слоя массива микроструктур, массовое процентное содержание сахарного спирта находится в пределах от примерно 0,5 до примерно 20 масс. %, предпочтительно примерно 1-15 масс. % или даже примерно 1-12 масс. %.

Способность массива микроструктур к биоразрушению может также облегчаться за счет введения набухающих в воде полимеров, например, поперечно-сшитого PVP, натрий крахмал гликолята, поперечно-сшитой полиакриловой кислоты, натрий кросс-кармеллозы, целлюлоз, природных или синтетических смол, полисахаридов или альгинатов.

В многослойном массиве микроструктур, сахара и дополнительные полимеры, которые облегчают биоразрушение, в некоторых вариантах осуществления могут находиться только в слое или слоях, которые охватывают микровыступы. Предпочтительной комбинацией компонентов для слоя микровыступов (т.е. множества микроструктур) является комбинация полисахарида и сахарного спирта. Примеры включают декстран и сахарный спирт, например, сорбит; или гидроксиэтил крахмал и сахарный спирт, например, сорбит. В одном или нескольких вариантах осуществления, массив микроструктур включает действующий агент в биосовместимом и водорастворимом связующем материале, где этот биосовместимый и водорастворимый связующий материал включает полисахарид и сахарный спирт, где полисахарид является единственным полимерным компонентом, и сахарный спирт является единственным сахарным или модифицированным сахарным компонентом (за исключением любого действующего компонента, который может быть отнесен к числу полимерных компонентов или сахарных спиртов). Однако биосовместимый и водорастворимый связующий материал при необходимости может включать дополнительные добавки, например, одно или несколько ПАВ или хелатообразующих агентов, или других добавок. В некоторых случаях, включение ПАВ может иметь положительное значение для изменения поверхностного натяжения и уменьшения гидрофобных взаимодействий действующего агента в жидком составе. Как правило, такие добавки присутствуют в биосовместимом и водорастворимом связующем материале в незначительных количествах, например, менее чем примерно 20 массовых процентов от массы твердого состава. Иллюстративные диапазоны содержания таких добавок в твердых составах составляют от примерно 0,05 масс.% до примерно 20 масс.%, или от примерно 0,5% до примерно 18%, или от примерно 0,05 масс.% до примерно 15 масс.%, в зависимости от природы добавки и действующего компонента. Типовые добавки (которые более подробно будут описаны ниже), включают адъюванты, ПАВ, например, полисорбаты, такие как полисорбат 20, и хелатообразующие агенты, например, EDTA.

Молекулярная масса применяемого полимера(ов) может находиться в самых разных диапазонах. Как правило, применяемые полимеры являются полидисперсными, так что их молекулярные массы в действительности являются среднемассовыми молекулярными массами. Например, полимеры в настоящем изобретении могут иметь молекулярные массы как минимум примерно 1 кДа, как минимум примерно 5 кДа, как минимум примерно 10 кДа, как минимум примерно 20 кДа, как минимум примерно 30 кДа, как минимум примерно 50 кДа или как минимум примерно 100 килоДальтон, или более. В случае биоразрушаемых микроструктур может быть желательно иметь биоразрушаемую часть (части), включающую один или несколько полимеров, имеющих более низкую молекулярную массу, зависящую от выбранного полимера. Зависимость прочности от молекулярной массы у полимеров является обратно пропорциональной, т.е. обычно полимеры с более низкими молекулярными массами демонстрируют более низкую прочность и склонны демонстрировать более высокую биоразрушаемость, вследствие чего более вероятно их разрушение из-за более низкой механической прочности. В одном из вариантов осуществления как минимум дистальный слой включает по крайней мере один полимер с низкой молекулярной массой, например, менее примерно 100 кДа. В другом варианте осуществления, по крайней мере дистальный слой включает полимер с молекулярной массой менее примерно 80 кДа.

Типовые примеры составов охватывают композиции, в которых биосовместимый и водорастворимый связующий материал растворяющихся микроструктур включает описанный выше полимер со средней молекулярной массой, попадающей в один из следующих диапазонов: примерно 1-1000 кДа, примерно 5-800 кДа или примерно 15-700 кДа. Например, для полисахаридов, например, декстрана, иллюстративные средние молекулярные массы включают 1 кДа, 40 кДа, 60 кДа и 70 кДа. Для гидроксиэтилкрахмала или HES иллюстративная средняя молекулярная масса составляет примерно 600 000 кДа, где молекулярная масса гидроксиэтилкрахмала как правило находится в пределах от примерно 20 кДа до примерно 2500 кДа. Один из типовых диапазонов молекулярных масс для гидроксиэтилкрахмала составляет от примерно 450 кДа до примерно 800 кДа. Иллюстративные полисахариды для получения биосовместимого и водорастворимого связующего материала включают декстран 40, декстран 60, декстран 70, тетракрахмал и гетакрахмал.

Имеется в виду, что в настоящей заявке термин "составы микроструктур" охватывает составы как в высушенной форме, например, сами микроструктуры, и в жидкой форме, например, для получения микроструктур. Как правило, жидкие составы включают описанные выше компоненты в водном растворе или буфере. Типовые примеры буферов включают фосфатный буферный солевой раствор и гистидин.

Дистальный (внешний) слой (т.е. слой микроструктур или микроигл) может включать один или несколько полимеров, имеющих низкую молекулярную массу, тогда как проксимальный слой и/или подложка или основа могут включать полимеры с более высокой молекулярной массой. Полимеры для дистальной и/или проксимальной частей можно выбрать, исходя, по крайней мере в какой-то степени из молекулярной массы полимеров, для облегчения отделения или отсоединения по крайней мере части микроструктур при введении.

Как правило, число микроструктур, входящих в массив, составляет как минимум примерно 50, предпочтительно, как минимум примерно 100, как минимум примерно 500, как минимум примерно 1000, как минимум примерно 1400, как минимум примерно 1600 или как минимум примерно 2000. Например, число микроструктур в массиве может находиться в пределах от примерно 1000 до примерно 4000, или от примерно 2000 до примерно 4000, или от примерно 2000 до примерно 3500, или от примерно 2200 до примерно 3200. Поверхностная плотность микроструктур с учетом их незначительного размера, может не быть особенно высокой, но, например, число микроструктур на см² может составлять как минимум примерно 50, как минимум примерно 250, как минимум примерно 500, как минимум примерно 1000, как минимум примерно 2000 или как минимум примерно 3000.

Хотя сам массив может иметь любую из целого ряда форм, как правило, ему придают такой размер, чтобы его диаметр составлял от примерно 5 миллиметров до примерно 25 миллиметров, или от примерно 7 до примерно 20 миллиметров, или от примерно 8 до примерно 16 миллиметров. Типовые значения диаметров включают 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 и 25 миллиметров.

Размер микроигл и других выступающих структур зависит от технологии производства и от конкретного назначения. Однако, как правило, можно ожидать, что высота микроструктур и других микровыступов, применяемых на практике, составляет как минимум от примерно 20 до примерно 1000 микронов, более предпочтительно, от примерно 50 до примерно 750 микронов и наиболее предпочтительно от примерно 100 до примерно 500 микронов. В конкретных, но не ограничивающих вариантах осуществления, микроструктуры имеют высоту не менее примерно 100 мкм, не менее примерно 150 мкм, не менее примерно 200 мкм, не менее примерно 250 мкм или не менее примерно 300 мкм. Как правило, предпочтительно также, чтобы микровыступы имели высоту не более примерно 1 мм, не более примерно 500 мкм, не более примерно 300 мкм или, в некоторых случаях, не более примерно 200 мкм или 150 мкм. Как правило, микровыступы являются достаточно длинными, чтобы проникать хотя бы частично через роговой слой кожи на определенном подходящем участке введения субъекту, например, субъекту из числа млекопитающих, например, на бедре, в районе тазобедренного сустава, руке или туловище. Микровыступы могут имет