Содержащие заместители бензольные соединения

Содержащие заместители бензольные соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет и преимущества на основании предварительной заявки США №61/714140, поданной 15 октября 2012 года, №61/714145, поданной 15 октября 2012 года, №61/780703, поданной 13 марта 2013 года, и №61/786277, поданной 14 марта 2013 года. Полное содержание каждой из данных предварительных заявок включено в настоящий документ посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В настоящее время существует необходимость в разработке новых агентов в качестве ингибиторов активности EZH2, которые можно применять для лечения EZH2-опосредуемого нарушения (например, рака).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один из аспектов настоящего изобретения относится к содержащему заместители бензольному соединению, выбранному из

и их фармацевтически приемлемых солей.

Например, указанное соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.

Например, соединение представляет собой

Например, соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.

Например, соединение представляет собой

Например, соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.

Например, соединение представляет собой

Согласно настоящему изобретению также предложены фармацевтические композиции, содержащие один или более фармацевтически приемлемых носителей и одно или более соединений, описанных в настоящем документе.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения или предотвращения EZH2-опосредуемого нарушения. Указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящем документе. EZH2-опосредуемое нарушение представляет собой заболевание, нарушение или состояние, которое по меньшей мере отчасти опосредуется активностью EZH2. В одном из вариантов реализации EZH2-опосредуемое нарушение связано с повышенной активностью EZH2. В одном из вариантов реализации EZH2-опосредуемое нарушение представляет собой рак. EZH2-опосредуемый рак может представлять собой лимфому, лейкоз или меланому, например, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ДКВЛ), неходжкинскую лимфому (НХЛ), фолликулярную лимфому, хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), острый миелоидный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, недифференцированный лейкоз или миелодиспластические синдромы (МДС). В одном из вариантов реализации EZH2-опосредуемый рак может представлять собой злокачественную рабдоидную опухоль или опухоль с дефицитом INI1. Гистологический диагноз злокачественной рабдоидной опухоли зависит от идентификации характерных рабдоидных клеток (крупные клетки с эксцентрично расположенными ядрами и обильной эозинофильной цитоплазмой) и иммуногистохимии с антителами к виментину, кератину и эпителиальному мембранному антигену. В большинстве злокачественных рабдоидных опухолей ген SMARCB1/INI1, расположенный в сегменте хромосомы 22q11.2, инактивирован, вследствие делеций и/или мутаций. В одном из вариантов реализации злокачественные рабдоидные опухоли могут представлять собой опухоль с дефицитом INI1.

Если не указано иное, любое описание способа лечения включает применение соединений для обеспечения такого лечения или профилактики, как указано в настоящем описании, а также применение соединений для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения такого состояния. Указанное лечение включает лечение животных, являющихся человеком или не являющихся человеком, включая грызунов, и других моделей заболеваний.

Более того, соединения или способы, описанные в настоящем документе, можно применять для исследования (например, исследования эпигенетических ферментов) и для других нетерапевтических целей.

В некоторых вариантах реализации предпочтительные соединения, описанные в настоящем документе, обладают желаемыми фармакологическими и/или фармакокинетическими свойствами, например, имеют низкие скорости клиренса и/или ограниченный риск нежелательных взаимодействий лекарственных средств в комбинированной терапии, оцениваемый, например, по зависимому от времени и обратимому ингибированию ферментов системы цитохрома P-450.

Если не определено иное, все технические и научные термины, употребляемые в настоящем описании, имеют такое значение, которое обычно понятно специалисту в области техники, к которой относится настоящее изобретение. В настоящем описании формы единственного числа также включают множества объектов, если в контексте явным образом не указано иное. Несмотря на то, что при практическом применении или тестировании настоящего изобретения можно использовать способы и вещества, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем документе, ниже описаны подходящие способы и вещества. Содержание всех публикаций, заявок на патент, патентов и других источников, упомянутых в настоящем документе, включено посредством ссылки. Источники, указанные в настоящем описании, не признаются уровнем техники по отношению к заявленному изобретению. В случае противоречия настоящее описание, включая определения, будет иметь преимущественную силу. Кроме того, вещества, способы и примеры приведены только в качестве иллюстрации и не являются ограничивающими. В случае противоречия между химическими структурами и названиями соединений, описанных в настоящем документе, химические структуры будут иметь преимущественную силу.

Другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны, исходя из следующего подробного описания и формулы изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг. 1 представляет собой график, демонстрирующий противоопухолевое действие перорально вводимого соединения 1 или соединения А в отношении ксенотрансплантата лимфомы KARPAS-422 у мышей. Данные представляют собой среднее значение ± SD (n = 10).

Фиг. 2 представляет собой график, демонстрирующий влияние соединения 1 или соединения А на массу тела мыши. Данные представляют собой среднее значение ± SD (n = 10).

Фиг. 3 представляет собой график, демонстрирующий концентрацию соединения 1 в опухоли в 7 день или 28 день после лечения или концентрацию соединения А в опухоли в 7 день после лечения. На данной фигуре «А»-«G» обозначают 7 дней после введения соединения 1 в дозах, составляющих 62,5, 83,3, 125, 166,7, 250, 333,3 и 500 мг/кг соответственно; «Н» и «I» обозначают 7 дней после введения соединения А в дозах, составляющих 125 и 250 мг/кг соответственно; и «J»-«L» обозначают 28 дней после введения соединения 1 в дозах, составляющих 62,5, 125 и 250 мг/кг соответственно.

Фиг. 4 представляет собой график, демонстрирующий концентрацию соединения 1 или соединения А в плазме крови в 7 день или 28 день после лечения. Верхняя пунктирная линия показывает наименьшую цитотоксическую концентрацию (LCC) соединения А с поправкой на связывание с белками плазмы крови (PPB), а нижняя пунктирная линия показывает LCC соединения 1 с поправкой на PPB.

Фиг. 5 представляет собой график, демонстрирующий глобальное метилирование H3K27me3 в опухолях KARPAS-422 у мышей, которых лечили соединением 1 или соединением А в течение 7 дней. На данной фигуре «А» обозначает лечение носителем; «В»-«Н» обозначают лечение соединением 1 в дозах, составляющих 62,5, 83,3, 125, 166,7, 250, 333,3 и 500 мг/кг соответственно; и «I» и «J» обозначают лечение соединением А в дозах, составляющих 125 и 250 мг/кг соответственно.

Фиг. 6 представляет собой график, демонстрирующий глобальное метилирование H3K27me3 в опухолях KARPAS-422 у мышей, которых лечили соединением 1 в течение 28 дней.

Фиг. 7 представляет собой график, демонстрирующий глобальное метилирование H3K27me3 в костном мозге мышей с ксенотрансплантатными опухолями KARPAS-422, которых лечили соединением 1 или соединением А в течение 7 дней. На данной фигуре «А» обозначает лечение носителем; «В»-«Н» обозначают лечение соединением 1 в дозах, составляющих 62,5, 83,3, 125, 166,7, 250, 333,3 и 500 мг/кг соответственно; и «I» и «J» обозначают лечение соединением А в дозах, составляющих 125 и 250 мг/кг соответственно.

Фиг. 8 представляет собой график, демонстрирующий глобальное метилирование H3K27me3 в костном мозге мышей с ксенотрансплантатными опухолями KARPAS-422, которых лечили соединением 1 в течение 28 дней. На данной фигуре «А» обозначает лечение носителем; «В»-«Е» обозначают лечение соединением 1 в дозах, составляющих 62,5, 125, 250 и 500 мг/кг соответственно; и «F» обозначает лечение соединением А в дозе, составляющей 250 мг/кг.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно настоящему изобретению предложены новые содержащие заместители бензольные соединения, способы синтеза для получения указанных соединений, содержащие их фармацевтические композиции и различные способы применения указанных соединений.

Типичные соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, перечисленные в таблице 1.

В настоящем описании структурная формула соединения в некоторых случаях для удобства представляет собой определенный изомер, но настоящее изобретение может включать все изомеры, такие как геометрические изомеры, оптические изомеры на основе асимметричного атома углерода, стереоизомеры, таутомеры, энантиомеры, ротамеры, диастереомеры, рацематы и т.п., при этом понятно, что не все изомеры могут обладать одинаковым уровнем активности. Кроме того, для соединений, представленных формулой, может быть характерен кристаллический полиморфизм. Следует отметить, что любая кристаллическая форма, смесь кристаллических форм или ее ангидрид или гидрат включены в объем настоящего изобретения.

Термин «изомерия» означает соединения, которые имеют одинаковые молекулярные формулы, но отличаются последовательностью связывания атомов или расположением атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются расположением атомов в пространстве, называются «стереоизомерами». Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называются «диастереоизомерами», и стереоизомеры, которые являются неналагающимися зеркальными отображениями друг друга, называются «энантиомерами» или иногда оптическими изомерами. Смесь, содержащая равные количества отдельных энантиомерных форм с противоположной хиральностью, называется «рацемической смесью».

Термин «геометрический изомер» означает диастереомеры, существование которых обусловлено затрудненным вращением вокруг двойных связей или циклоалкильного линкера (например, 1,3-циклобутил). Данные конфигурации различаются в названиях приставками «цис» и «транс», или Z и Е, которые указывают на то, что группы находятся по одну сторону или по разные стороны от двойной связи в молекуле в соответствии с правилами Кана-Ингольда-Прелога (Cahn-Ingold-Prelog).

Следует понимать, что соединения согласно настоящему изобретению могут быть изображены в виде стереоизомеров. Следует также понимать, что, когда соединения имеют стереоизомерные формы, все стереоизомерные формы включены в объем настоящего изобретения, при этом понятно, что не все стереоизомеры могут обладать одинаковым уровнем активности.

Кроме того, структуры и другие соединения, рассмотренные согласно настоящему изобретению, включают все их атропоизомеры, при этом понятно, что не все атропоизомеры могут обладать одинаковым уровнем активности. «Атропоизомеры» представляют собой тип стереоизомера, в котором атомы двух изомеров по-разному расположены в пространстве. Существование атропоизомеров обусловлено ограниченным вращением, вызванным затруднением вращения крупных групп вокруг центральной связи. Такие атропоизомеры, как правило, существуют в виде смеси, однако благодаря последним достижениям в области методов хроматографии в отдельных случаях стало возможным разделение смесей двух атропоизомеров.

«Таутомер» представляет собой один из двух или более структурных изомеров, которые существуют в равновесии, и легко превращается из одной изомерной формы в другую. Данное превращение приводит к формальному переносу атома водорода, сопровождающемуся переходом соседних сопряженных двойных связей. Таутомеры существуют в виде смеси набора таутомеров в растворе. В растворах, где возможна таутомеризация, будет достигаться химическое равновесие таутомеров. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, включая температуру, растворитель и рН. Понятие таутомеров, которые являются взаимопревращаемыми в результате таутомеризации, называется таутомерией.

Из различных возможных типов таутомерии обычно наблюдают два. В случае кето-енольной таутомерии происходит одновременный сдвиг электронов и атома водорода. Кольчато-цепная таутомерия является результатом реакции альдегидной группы (-CHO) в цепной молекуле сахара с одной из гидроксильных групп (-OH) в той же молекуле с образованием циклической (кольцевой) формы, демонстрируемой глюкозой.

В настоящем описании любой случай следует рассматривать как .

Распространенными таутомерными парами являются: кетон-енол, амид-нитрил, лактам-лактим, таутомерия амид-имидокислота в гетероциклических кольцах (например, в нуклеотидных основаниях, таких как гуанин, тимин и цитозин), имин-енамин и енамин-енамин. Примером кето-енольного равновесия является равновесие между пиридин-2(1Н)-онами и соответствующими пиридин-2-олами, как показано ниже.

Следует понимать, что соединения согласно настоящему изобретению могут быть изображены в виде различных таутомеров. Следует также понимать, что, когда соединения имеют таутомерные формы, все таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения, и название соединений не исключает какую-либо таутомерную форму. Очевидно, что некоторые таутомеры могут обладать более высоким уровнем активности, чем другие.

Термин «кристаллические полиморфы», «полиморфы» или «кристаллические формы» означает кристаллические структуры, в которые соединение (или его соль или сольват) может кристаллизоваться с различной кристаллической упаковкой при одном и том же элементном составе. Разные кристаллические формы обычно имеют разные рентгеновские дифрактограммы, инфракрасные спектры, температуры плавления, плотность, твердость, форму кристаллов, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Растворитель для перекристаллизации, скорость кристаллизации, температура хранения и другие факторы могут вызывать преобладание одной кристаллической формы. Кристаллические полиморфы соединений могут быть получены путем кристаллизации в различных условиях.

Соединения согласно настоящему изобретению включают сами соединения, такие как соединения любой из формул, описанных в настоящем документе. Соединения согласно настоящему изобретению могут также включать их соли и их сольваты при необходимости. Соль, например, может быть образована между анионом и положительно заряженной группой (например, амино) в содержащем заместители бензольном соединении. Подходящие анионы включают хлорид, бромид, йодид, сульфат, бисульфат, сульфамат, нитрат, фосфат, цитрат, метансульфонат, трифторацетат, глутамат, глюкуронат, глутарат, малат, малеат, сукцинат, фумарат, тартрат, тозилат, салицилат, лактат, нафталинсульфонат и ацетат (например, трифторацетат). Термин «фармацевтически приемлемый анион» относится к аниону, подходящему для образования фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, соль также может быть образована между катионом и отрицательно заряженной группой (например, карбоксилатом) в содержащем заместители бензольном соединении. Подходящие катионы включают ион натрия, ион калия, ион магния, ион кальция и катион аммония, такой как ион тетраметиламмония. Содержащие заместители бензольные соединения также включают соли, содержащие четвертичные атомы азота.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению, например, соли указанных соединений, могут существовать либо в гидратированной, либо в негидратированной (безводной) форме, либо в виде сольватов с молекулами другого растворителя. Неограничивающие примеры гидратов включают моногидраты, дигидраты и т.д. Неограничивающие примеры сольватов включают этанольные сольваты, ацетоновые сольваты и т.д.

Термин «сольват» означает формы присоединения растворителя, которые содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения склонны удерживать фиксированное молярное соотношение молекул растворителя в твердом кристаллическом состоянии, таким образом образуя сольват. Если растворителем является вода, то образуемый сольват представляет собой гидрат; и если растворителем является спирт, то образуемый сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются путем комбинации одной или более молекул воды с одной молекулой вещества, в котором вода сохраняет свое молекулярное состояние в виде Н₂О.

В настоящем описании термин «аналог» относится к химическому соединению, которое является структурно схожим с другим соединением, но несколько отличается по составу (как в случае замены одного атома атомом другого элемента или в случае присутствия конкретной функциональной группы, или замены одной функциональной группы другой функциональной группой). Таким образом, аналог представляет собой соединение, схожее или сопоставимое по функции и внешнему виду, но не по структуре или происхождению, с исходным соединением.

В настоящем описании термин «производное» относится к соединениям, которые имеют общую базовую структуру и содержат в качестве заместителей различные группы, описанные в настоящем документе. Например, все соединения в таблице 1 представляют собой содержащие заместители бензольные соединения и содержат общую базовую основу.

Термин «биоизостер» относится к соединению, которое образуется в результате замены атома или группы атомов другим схожим в широком смысле атомом или группой атомов. Задачей биоизостерической замены является получение нового соединения, обладающего биологическими свойствами, схожими с исходным соединением. Биоизостерическая замена может быть на физико-химической или топологической основе. Примеры биоизостеров карбоновых кислот включают, но не ограничиваются ими, ацилсульфонимиды, тетразолы, сульфонаты и фосфонаты. См., например, Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996.

Настоящее изобретение включает все изотопы атомов, встречающихся в соединениях согласно настоящему изобретению. Изотопы включают такие атомы, которые имеют одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий, а изотопы углерода включают С-13 и С-14.

Согласно настоящему изобретению предложены способы синтеза соединений, описанных в настоящем документе. Согласно настоящему изобретению также предложены подробно рассмотренные способы синтеза различных описанных соединений согласно настоящему изобретению в соответствии со схемами, представленными в разделе «Примеры».

На всем протяжении настоящего описания в случае, когда композиции описаны как имеющие, включающие или содержащие конкретные компоненты, предполагается, что композиции также состоят или по существу состоят из перечисленных компонентов. Подобным образом, в случае, когда методы или способы описаны как имеющие, включающие или содержащие конкретные этапы способа, указанные способы также состоят или по существу состоят из перечисленных этапов способов. Кроме того, следует понимать, что порядок этапов или порядок выполнения определенных действий не имеет значения, если настоящее изобретение остается реализуемым. Более того, два или более этапов или действий можно осуществлять одновременно.

Способы синтеза согласно настоящему изобретению могут допускать широкий спектр функциональных групп, поэтому можно использовать различные содержащие заместители исходные вещества. Указанные способы, в целом, позволяют получить желаемое конечное соединение в конце или под конец общего способа, хотя в некоторых случаях может быть желательным дальнейшее превращение соединения в его фармацевтически приемлемую соль.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены различными способами с использованием коммерчески доступных исходных веществ, соединений, известных в литературе, или из легко получаемых промежуточных соединений путем использования стандартных способов и процедур синтеза, которые либо известны специалисту в данной области техники, либо будут очевидны специалисту в данной области техники в свете идей, описанных в настоящем документе. Стандартные способы и процедуры синтеза для получения органических молекул и трансформаций и манипуляций с функциональными группами можно найти в соответствующей научной литературе или в стандартных руководствах в данной области. Несмотря на отсутствие ограничений каким-либо одним или несколькими источниками, классические руководства, такие как Smith, M.B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5^th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); и L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки, являются полезными и общепризнанными эталонными руководствами по органическому синтезу, известными специалисту в данной области техники. Следующее описание способов синтеза предназначено для иллюстрации, а не для ограничения, общих процедур для получения соединений согласно настоящему изобретению.

Для специалиста в данной области техники очевидно, что для некоторых групп может быть необходима защита от условий реакций путем использования защитных групп. Защитные группы можно также использовать для различия схожих функциональных групп в молекулах. Перечень защитных групп и способы введения и удаления данных групп можно найти в Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999.

Предпочтительные защитные группы включают, но не ограничиваются ими:

Для гидроксильной группы: TBS, бензил, ТНР, Ac

Для карбоновых кислот: сложный бензиловый эфир, сложный метиловый эфир, сложный этиловый эфир, сложный аллиловый эфир

Для аминов: Cbz, BOC, DMB

Для диолов: Ac (×2) TBS (×2) или взятые вместе ацетониды

Для тиолов: Ac

Для бензимидазолов: SEM, бензил, PMB, DMB

Для альдегидов: диалкилацетали, такие как диметоксиацеталь или диэтилацетил.

В схемах реакций, описанных в настоящем документе, может быть получено несколько стереоизомеров. Когда не указан конкретный стереоизомер, следует понимать все возможные стереоизомеры, которые могут быть получены в результате реакции. Для специалиста в данной области техники очевидно, что реакции могут быть оптимизированы для получения предпочтительно одного изомера, или могут быть разработаны новые схемы для получения одного изомера. Если получают смеси, для разделения изомеров могут быть использованы такие методы, как препаративная тонкослойная хроматография, препаративная ВЭЖХ, препаративная хиральная ВЭЖХ или препаративная сверхкритическая жидкостная хроматография (SFC).

На всем протяжении настоящего описания используются следующие сокращения, которые определены ниже:

Ac	ацетил
AcOH	уксусная кислота
водн.	водный
BID или b.i.d.	bis in die (два раза в сутки)
BOC	трет-бутоксикарбонил
Cbz	бензилоксикарбонил
CDCl3	дейтерированный хлороформ
CH2Cl2	дихлорметан
ДХМ	дихлорметан
DMB	2,4-диметоксибензил
ДМФА	N,N-диметилформамид
ДМСО	Диметилсульфоксид
EA или EtOAc	этилацетат
EDC или EDCI	N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид
ESI-	электрораспыление, режим определения отрицательных ионов
ESI+	электрораспыление, режим определения положительных ионов
EtOH	этанол
ч	часы
H2O	вода
HOBt	1-гидроксибензотриазол
HCl	хлористый водород или хлористоводородная кислота
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография
K2CO3	карбонат калия
ЖХ/МС или ЖХ-МС	жидкостная хроматография-масс-спектрометрия

М	молярный
MeCN	ацетонитрил
мин.	минуты
Na2CO3	карбонат натрия
Na2SO4	сульфат натрия
NaHCO3	бикарбонат натрия
NaHMDs	гексаметилдисилазид натрия
NaOH	гидроксид натрия
ЯМР	ядерный магнитный резонанс
Pd(OH)2	дигидроксид палладия
PMB	пара-метоксибензил
p.o. per os	(пероральное введение)
ppm	частей на миллион
преп. ВЭЖХ	препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография
PYBOP	(бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфат
Кт или КТ	комнатная температура
МТБЭ	метил-трет-бутиловый эфир
ТФУ	трифторуксусная кислота
ТГФ	тетрагидрофуран
THP	тетрагидропиран.

Соединения согласно настоящему изобретению можно удобным образом получать различными способами, известными специалисту в данной области техники. Соединения согласно настоящему изобретению c любой формулой, описанной в настоящем документе, могут быть получены в соответствии с процедурами, проиллюстрированными в приведенных ниже примерах, из коммерчески доступных исходных веществ или исходных веществ, которые могут быть получены с использованием процедур, описанных в литературе.

Специалисту в данной области техники следует отметить, что в случае последовательностей реакций и схем синтеза, описанных в настоящем документе, порядок некоторых этапов может быть изменен, например, введение и удаление защитных групп.

Соединения согласно настоящему изобретению ингибируют гистонметилтрансферазную активность EZH2 или его мутанта, и, соответственно, в соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения некоторые соединения, описанные в настоящем документе, являются кандидатами для лечения или предотвращения некоторых состояний и заболеваний, при которых EZH2 играет роль. Согласно настоящему изобретению предложены способы лечения состояний и заболеваний, на течение которых можно влиять путем модуляции статуса метилирования гистонов или других белков, при этом указанный статус метилирования опосредуется по меньшей мере отчасти активностью EZH2. Модуляция статуса метилирования гистонов может в свою очередь влиять на уровень экспрессии целевых генов, активируемых путем метилирования, и/или целевых генов, подавляемых путем метилирования. Указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, полиморфа, сольвата или стереоизомера.

Если не указано иное, любое описание способа лечения включает применение соединений для обеспечения такого лечения или профилактики, как указано в настоящем описании, а также применение соединений для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения такого состояния. Указанное лечение включает лечение животных, относящихся к человеку или не относящихся к человеку, включая грызунов, и других моделей заболеваний.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу модулирования активности EZH2, каталитической субъединицы комплекса PRC2, которая катализирует моно - триметилирование лизина 27 в гистоне Н3 (Н3-K27), у нуждающегося в этом субъекта. Например, указанный способ включает этап введения субъекту, страдающему раком, экспрессирующим мутантный EZH2, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, при этом указанное соединение (соединения) ингибирует гистонметилтрансферазную активность EZH2, осуществляя тем самым лечение рака.

Например, EZH2-опосредуемый рак выбран из группы, состоящей из фолликулярной лимфомы и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (ДКВЛ) подтипа, представляющего собой лимфому из В-клеток герминативного центра (germinal center B cell-like subtype, GCB). Например, рак представляет собой лимфому, лейкоз или меланому. Предпочтительно, лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому (НХЛ), фолликулярную лимфому или диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому. В качестве альтернативы, лейкоз представляет собой хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), острый миелоидный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз или недифференцированный лейкоз.

Например, EZH2-опосредуемое предраковое состояние представляет собой миелодиспластические синдромы (МДС, ранее известные как предлейкоз).

Например, EZH2-опосредуемый рак представляет собой гематологическую злокачественную опухоль.

Соединение (соединения) согласно настоящему изобретению ингибирует гистонметилтрансферазную активность EZH2 или его мутанта, и, соответственно, согласно настоящему изобретению также предложены способы лечения состояний и заболеваний, на течение которых можно влиять путем модуляции статуса метилирования гистонов или других белков, при этом указанный статус метилирования опосредуется по меньшей мере отчасти активностью EZH2. В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения некоторые соединения, описанные в настоящем документе, являются кандидатами для лечения или предотвращения некоторых состояний и заболеваний. Модуляция статуса метилирования гистонов может в свою очередь влиять на уровень экспрессии целевых генов, активируемых путем метилирования, и/или целевых генов, подавляемых путем метилирования. Указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.

В настоящем описании термины «субъект» и «нуждающийся в этом субъект» являются взаимозаменяемыми и оба из них относятся к субъекту, страдающему нарушением, при котором EZH2-опосредуемое метилирование белка играет роль, или субъекту, подвергающемуся повышенному риску развития такого нарушения относительно населения в целом. Термин «субъект» включает млекопитающее. Указанное млекопитающее может представлять собой, например, человека или соответствующее млекопитающее, не являющееся человеком, такое как примат, мышь, крыса, собака, кошка, корова, лошадь, коза, верблюд, овца или свинья. Субъект может также представлять собой птицу или домашнюю птицу. В одном из вариантов реализации млекопитающее представляет собой человека. Нуждающийся в этом субъект может представлять собой субъект, у которого ранее был диагностирован или установлен рак или предраковое состояние. Нуждающийся в этом субъект может также представлять собой субъект, имеющий рак или предраковое состояние (например, страдающий ими). В качестве альтернативы, нуждающийся в этом субъект может представлять собой субъект, подвергающийся повышенному риску развития такого нарушения относительно населения в целом (т.е. субъект, который предрасположен к развитию такого нарушения относительно населения в целом). Нуждающийся в этом субъект может страдать предраковым состоянием. Нуждающийся в этом субъект может страдать неподдающимся лечению или резистентным раком (т.е. раком, который не отвечает или еще не ответил на лечение). Субъект может быть невосприимчив в начале лечения или может стать невосприимчивым во время лечения. В некоторых вариантах реализации нуждающийся в этом субъект демонстрирует рецидив рака после ремиссии в процессе последней терапии. В некоторых вариантах реализации нуждающийся в этом субъект получил и на него не подействовали все известные эффективные виды терапии для лечения рака. В некоторых вариантах реализации, нуждающийся в этом субъект, получил по меньшей мере одну предшествующую терапию. В предпочтительном варианте реализации субъект страдает раком или раковым состоянием. Например, рак представляет собой лимфому, лейкоз, меланому или рабдомиосаркому. Предпочтительно, лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому, фолликулярную лимфому или диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому. В качестве альтернативы, лейкоз представляет собой хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ). Предраковое состояние представляет собой миелодиспластические синдромы (МДС, ранее известные, как предлейкоз).

В настоящем описании термин «лечение» или «лечить» описывает оказание помощи и уход за пациентом с целью борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением, и включает введение соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, полиморфа или сольвата для облегчения симптомов или осложнений заболевания, состояния или нарушения, или для устранения указанного заболевания, состояния или нарушения. Термин «лечить» может также включать обработку клетки in vitro или лечение модели у животного.

Соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, полиморф или сольват можно или также можно применять для предотвращения соответствующего заболевания, состояния или нарушения, или применять для идентификации подходящих кандидатов для данных целей. В настоящем описании термин «предотвращение», «предотвращать» или «защита от» описывает уменьшение или устранение появления симптомов или осложнений такого заболевания, состояния или нарушения.

Существуют данные о том, что точечные мутации гена EZH2 в одном аминокислотном остатке (например, Y641, A677 и A687) EZH2 с