Никотиновая композиция

Никотиновая композиция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к ингалируемой композиции, включающей никотин, способу ее производства и искусственным сигаретам, содержащим ингалируемую композицию.

Курение табака - это вызывающий привыкание процесс, связанный с чувством удовольствия, вызванным никотином, и усиленный привычками и ритуалами курильщика. Комбинация данных свойств затрудняет отказ от курения, несмотря на многочисленные неблагоприятные воздействия угарного газа, смолы и других продуктов сгорания табака на здоровье. Опасными для здоровья являются побочные продукты табачного дыма, а не сам никотин.

На настоящий момент на рынке существует значительное число средств, помогающих отказаться от курения, таких как никотиновые пластыри, никотиновые жевательные резинки, никотиновые картриджи и никотиновые ингаляторы. Данные средства пытаются повысить уровень никотина в крови, обусловленного табачным дымом, без связанных с ним опасных побочных продуктов, тем не менее, они мало направлены на преодоление привычки к курению сигарет. Более того, детальный анализ результативности вышеупомянутых средств по борьбе с курением выявил широкие различия в эффектах с точки зрения скорости доставки, концентрации, сохранения эффекта и биологической доступности (Hukkanen et al., Pharmacol. Rev., 2005, 57, 79). Соответственно, так как данные средства не обеспечивают фармакокинетического профиля, сходного с профилем обычной сигареты, их применение в качестве никотинзаместительной терапии (NRT) или в качестве альтернативы «развлекательному курению» обычных сигарет сильно ограничено.

WO 2011/095781 описывает прибор, имитирующий курение, включающий фильтрующую коробку, содержащую никотиновую композицию и многоразовый ингалятор в форме сигареты. GB 1528391 описывает композицию, включающую никотин или никотиновую соль, растворитель для их растворения, ароматизатор и газ-вытеснитель.

WO 2006/004646 описывает ингалируемую никотиновую композицию, включающую свободное никотиновое основание с органической кислотой, гидрофторалкан (HFA) и, если требуется, еще один растворитель. Тем не менее, ни одна из данных композиций не предоставляет пользователю фармакокинетического профиля, сходного с профилем обычной сигареты. US 2009/005423 описывает применение никотиновой композиции, направленной на имитацию концентрации никотина в плазме, образующейся при курении обычной сигареты, а именно быстрого, явно выраженного пика в концентрации после применения композиции к слизистой оболочке полости рта. Тем не менее, пик, обеспечиваемый данной композицией, появляется в более короткий срок, а также разлагается быстрее, чем пик, обычно наблюдаемый в результате традиционного курения сигареты.

Настоящее изобретение стремится решить, по меньшей мере, некоторые задачи, связанные с известным уровнем техники или, по меньшей мере, обеспечить коммерчески приемлемое альтернативное решение этой задачи.

В первом аспекте настоящее изобретение обеспечивает ингалируемую композицию, включающую:

никотин или фармацевтически приемлемое производное или его соль;

газ-вытеснитель;

одноатомный спирт: и

гликоль и/или гликольэфир,

отличающуюся тем, что отношение одноатомного спирта к гликолю и/или гликольэфиру по массе равно 6:1 или 1:1.

Каждый аспект или вариант осуществления, как определено в данном документе, может быть совмещен с любым другим аспектом(ами) или вариантом(ами) осуществления, за исключением когда указано обратное. В частности, каждое свойство, отмеченное как предпочтительное или преимущественное, может быть совмещено с любым другом свойством или свойствами, отмеченными как предпочтительные или преимущественные. Понятие «диаметр», используемое в данном документе, относится к самому большому измерению капли. Диаметры капли, относящиеся к данному документу, могут быть измерены с использованием инструмента Malvern Spraytec.

Понятие «Dv 10», используемое в данном документе, относится к диаметру капли так, что не более 10% объема капель в композиции имеют более маленький диаметр. Понятие «Dv 50», используемое в данном документе, относится к диаметру капли так, что не более 50% объема капель в композиции имеют более маленький диаметр. Понятие «Dv 90», используемое в данном документе, относится к диаметру капли так, что не более 90% объема капель в композиции имеют более маленький диаметр. Значения Dv10, Dv50 и Dv90 могут быть определены с использованием инструмента Malvern Spraytec.

Понятие «свободное никотиновое основание», используемое в данном документе, относится к форме никотина, преобладающей при высоких значениях pH, например, при уровне pH выше 7.

Понятие «С_max», используемое в данном документе, относится к максимально измеренной концентрации соединения, в данном случае никотина, в кровотоке исследуемого объекта.

Понятие «t_max», используемое в данном документе, относится ко времени, требующемуся для достижения С_max при введении соединения.

При введении элементов раскрытия настоящего изобретения или его предпочтительного(ых) варианта(ов) осуществления, предполагается, что понятия «содержащий», «включающий» и «имеющий» являются собирающими и обозначают наличие дополнительных элементов, отличных от перечисленных элементов.

Композиция настоящего изобретения может быть доставлена к пользователю посредством пероральной ингаляции. Соответственно, она является эффективной при использовании в никотин никотинзаместительной терапии (NRT) или в качестве альтернативы «развлекательному курению» обычных сигарет, так как она имитирует некоторые привычки курильщика.

И в обычных, и в электронных сигаретах для того, чтобы никотин был доставлен пользователю посредством ингаляции, его нужно нагреть (что приводит к горению в случае обычной сигареты или парообразованию в случае электронной сигареты). Данное нагревание приводит к образованию опасных для здоровья побочных продуктов, таких как альдегиды, кетоны, нитрозамины и тяжелые металлы, которые затем также попадают к пользователю через ингаляцию. В отличие от описанных выше сигарет, композиция настоящего изобретения может быть доставлена пользователю посредством ингаляции без нагревания, что означает, что уровень опасных для здоровья частиц, попавших к пользователю, значительно снижен. Более того, отсутствие этапа нагревания является преимущественным, так как не возникает необходимости в источнике электроэнергии, такого как батарейки (в случае электронной сигареты) или средства зажигания, такого как спички (в случае обычной сигареты).

Гликоль и/или гликольэфир способствует растворению никотина или фармацевтически приемлемого производного или его соли в композиции. Это позволяет избежать выпадения никотина в осадок (или других добавок, таких как сахарин, если имеется) в композиции, что может вызвать раздражение при попадании к пользователю. В дополнение, наличие гликоля и/или гликольэфира уменьшает разложение никотина, происходящее с течением времени, и тем самым увеличивает длительную стабильность или срок годности при хранении композиции. Например, хроматографический анализ композиции в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения после шести месяцев хранения при 40°С и 75% относительной влажности может обнаружить следующее относительное содержание фракций примесей: анабазин не более 0,3% площади; анатабин не более 0,3% площади; β-никотирин не более 0,3% площади; котинин не более 0,3% площади; миосмин не более 0,3% площади; никотин н-оксид не более 0,3% площади; норникотин не более 0,3% площади. Данные ограничения примесей находятся в пределах спецификаций Европейской Фармакопеи для исходного материала никотина, что указывает на удовлетворительные характеристики разложения композиции в течение срока действия композиции. Несмотря на это, Европейскую Фармакопею не следует считать каким-либо образом ограничивающей допускаемые пределы примесей, заявленных в данном изобретении.

Одноатомный спирт имеет более низкую вязкость, чем гликоль или гликольэфир. Соответственно, композиция может образовывать капли меньшего диаметра по сравнению с композициями, в которых отсутствует одноатомный спирт. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что отношение одноатомного спирта к гликолю или гликольэфиру, указанное выше, приводит к образованию композиции с желаемой комбинацией длительной стабильности (например, композиция сохраняется в одной фазе, по меньшей мере, в течение недели при температуре 2-40°С) и маленького размера капель.

Преимущественно, когда никотиновая композиция, имеющая такое отношение однофункциональный спирт:гликоль или гликольэфир попадает к пользователю посредством обычного герметичного ингалятора с измерением дозы (pMDI), композиция доставляется в форме капель, некоторые из которых (такие как, например, по меньшей мере, 10% по объему) имеют диаметр менее 10 мкм, обычно менее 5 мкм. Обычно большинство (такие как, например, по меньшей мере, 50% по объему) капель имеют диаметр менее 5 мкм, обычно в основном все (такие как, например, по меньшей мере, 90% по объему или даже, по меньшей мере, 95% по объему) капли имеют диаметр менее 5 мкм. Преимущественно, при введении пользователю капли размером менее 10 мкм имеют тенденцию осаживаться скорее в легких, а не, например, в ротоглотке. Соответственно, по меньшей мере, некоторое количество (такие как, например, по меньшей мере, 10% по массе), обычно в основном весь (такие как, например, по меньшей мере, 90% по массе) никотин попадает в поток крови через легочный путь. Это означает, что при вдыхании композиции через рот она легче имитирует фармакокинетический профиль обычной сигареты по сравнению с никотиновыми композициями из известного уровня техники. Так как композицию можно вводить только посредством пероральной ингаляции, и она способна имитировать фармакокинетический профиль обычной сигареты, композиция является особенно эффективной для использования в никотинзаместительной терапии (NRT) или в качестве альтернативы «развлекательному курению» обычных сигарет.

Обычно, по меньшей мере, некоторые (такие как, по меньшей мере, 10% по объему) капли имеют размер от 0,5 до 3 мкм. Такие капли могут осаживаться глубоко в легком, и, следовательно, они в особенности склонны к попаданию в кровоток через легочный путь. Обычно, по меньшей мере, некоторые (такие как, по меньшей мере, 10% по объему) капли имеют диаметр от 0,4 до 0,5 мкм. Такие капли в особенности могут имитировать фармакокинетический профиль обычной сигареты, так как средний диаметр частиц в дыме обычной сигареты находится в пределах от 0,4 до 0,5 мкм.

В отличие от композиций известного уровня техники композиция в настоящем изобретении способна образовывать капли маленького диаметра без использования органических кислот. Соответственно, снижается уровень раздражения от композиций, ощущаемого пользователем.

Когда композиция из настоящего изобретения попадает к пользователю через одну из искусственных сигарет, описанных ниже, капли могут проявлять следующий профиль размера капель:

Dv 90 или менее 20 мкм, обычно менее 5 мкм, чаще всего менее 3 мкм, чаще всего даже менее 2,9 мкм, и/или

Dv 50 или менее 6 мкм, обычно менее 0,8 мкм, чаще всего менее 0,7 мкм, чаще всего даже менее 0,6 мкм, и/или

Dv 10 или менее 2 мкм, обычно менее 0,3 мкм, чаще всего менее 0,25 мкм, чаще всего даже менее 0,2 мкм.

Данный специфический профиль размера частиц похож на профиль размера частиц сигаретного дыма. Соответственно, фармакокинетический профиль доставленной композиции близко напоминает профиль обычной сигареты. В частности, доставка композиции пользователю приводит к образованию обширного пика с высокой концентрацией никотина и коротким t_max, т.е. временем от первой ингаляции до максимального уровня никотина в плазме. В результате композиция является высокоэффективной для использования в никотинзаместительной терапии (NRT) или в качестве альтернативы «развлекательному курению» обычных сигарет.

Подводя итоги, композиция из первого аспекта настоящего изобретения является, в числе прочего, стабильной, вызывает незначительное раздражение у пользователя, способна имитировать фармакокинетический профиль обычной сигареты, может быть доставлена пользователю посредством пероральной ингаляции и без нагревания и в результате приводит к попаданию в пользователя менее опасных для здоровья частиц по сравнению с обычной сигаретой или электронной сигаретой.

Может быть использован любой подходящий источник никотина. Например, никотин может быть свободным никотиновым основанием, никотиновым производным и/или никотиновой солью. В том случае, когда используют свободное никотиновое основание, его можно использовать в жидкой форме. В том случае, когда используют никотиновую соль, ее можно использовать в форме раствора. Приемлемые никотиновые соли включают соли, образованные от следующих кислот: уксусной, пропионовой, 1,2-масляной, метилмасляной, валериановой, лауриновой, пальмитиновой, винной, лимонной, яблочной, щавелевой, бензойной, альгиновой, хлористоводородной, платинохлористоводородной, кремневольфрамовой, пировиноградной, глутаминовой и аспарагиновой. Также можно использовать другие никотиновые соли, такие как никотин битартрат дегидрат. Также можно использовать смеси двух или более никотиновых солей. Никотиновые соли могут быть инкапсулированы в липосомы. Такая инкапсуляция может привести к дальнейшему увеличению концентрации никотина в композиции без выпадения никотина в осадок.

Как отмечалось выше, массовое отношение одноатомный спирт:гликоль или гликольэфир приводит к комбинации стабильности и желаемого профиля размера частиц. Предпочтительно массовое отношение одноатомный спирт:гликоль или гликольэфир находится в пределах от 5:1 до 1,5:1, предпочтительно 4:1 до 2:1, более предпочтительно 3:1 до 2,5:1, даже более предпочтительно 2,8:1.

Гликоль и/или гликольэфир можно выбрать из пропиленгликоля, полипропиленгликоля и полиэтиленгликоля (PEG) или комбинаций двух или более из них. Подходящие полиэтиленгликоли могут иметь молекулярную массу менее 20000 г/моль. Пример подходящего полиэтиленгликоля это PEG 400. Предпочтительно гликолем или гликольэфиром является пропиленгликоль. Пропиленгликоль обеспечивает композицию с особенно предпочтительным профилем размера частиц, а также обеспечивает улучшенную сольватацию вспомогательных веществ и уменьшает разложение вспомогательных веществ. Предпочтительно композиция содержит от 0,1 до 2% по массе пропиленгликоля, предпочтительно от 0,1 до 1% по массе, более предпочтительно от 0,2 до 0,5% по массе, даже более предпочтительно от 0,25 до 0,4% по массе, и даже еще более предпочтительно около 0,34% по массе на основе общей массы композиции.

Предпочтительно одноатомным спиртом является этанол. Этанол имеет особенно низкую вязкость по сравнению с гликолем или гликольэфиром и, следовательно, является особенно эффективным при обеспечении образования капель композиции маленького диаметра. В дополнение этанол является дешевым, относительно безвредным и легкодоступным растворителем. Предпочтительно композиция содержит от 0,5 до 1,5% по массе этанола, предпочтительно от 0,7 до 1,3% по массе, более предпочтительно от 0,9 до 1% по массе, даже более предпочтительно около 0,95% по массе на основе общей массы композиции.

Предпочтительно композиция далее содержит агонист рецептора горького вкуса человека TAS2R. Использование агониста рецептора горького вкуса человека TAS2R вызывает бронходилатацию, что приводит к уменьшению кашля, связанного с доставкой композиции. Соответственно, пользователь способен лучше переносить композицию, так как она вызывает очень незначительное раздражение.

Агонист рецептора горького вкуса человека TAS2R может быть природным соединением или синтетическим соединением. Примеры приемлемых природных соединений включают абсинтин, алоин, амарогентин, андрографолид, арборесцин, арглабин, артеморин, камфору, каскариллин, кницин, крисполид, этилпиразин, фалкариндиол, хелицин, изомеры хумулона, лимонин, носкарпин папаверин, партенолид, квассин, синигрин и тиамин. Примеры приемлемых синтетических соединений включают ацесульфам калия, бензоин, карисопродол, хлорокин, хромолин, дапсон, денатониум бензоат, диметил тиоформамид, дифенгидрамин, дивинилсульфоксид, фамотидин, сахарин, бензоат натрия и цикламат натрия.

Предпочтительно агонистом рецептора горького вкуса человека TAS2R является сахарин. Сахарин является особенно эффективным в качестве агониста рецептора горького вкуса человека TAS2R, может быть легко растворен в композиции, легкодоступен и обеспечивает композицию с желаемым вкусовым профилем. Предпочтительно отношение никотина или фармацевтически приемлемого производного никотина или его соли к сахарину по массе находится в пределах от 12:1 до 5,5:1, предпочтительно от 11:1 до 6:1, более предпочтительно от 10:1 до 7:1, даже предпочтительно от 9,5:1 до 8:1, даже более предпочтительно около 8,75:1. Более низкие уровни сахарина приводят к композиции с неприемлемой переносимостью. Более высокие уровни сахарина приводят к приемлемой переносимости, но нежелательны, так как это может приводить к образованию осадка сахарина в композиции, что может вызывать раздражение, когда композицию вводят пользователю, или закупорку, когда композицию вводят в искусственную сигарету. Такие отношения также обеспечивают композицию с оптимизированным вкусовым профилем.

Газ-вытеснитель может являться гидрофторуглеродом, предпочтительно гидрофторалканом, дажее более предпочтительно 1,1,2,2-тетрафторэтаном (HFA-134a) или 1,1,1,2,3,3-гептафторпропаном (HFC-227). Данные соединения являются особенно эффективными в качестве газов-вытеснителей и не имеют побочных эффектов на организм. Композиция может содержать, по меньшей мере, 60% по массе газа-вытеснителя, предпочтительно от 90 до 99,5% по массе, предпочтительно от 96 до 99% по массе, более предпочтительно от 98 до 99% по массе на основе общей массы композиции. Газ-вытеснитель предпочтительно является сжиженным.

Композиция может далее содержать ароматическую добавку. Никотин имеет горький длительный вкус, который часто вызывает ощущение жжения. Использование ароматической добавки может маскировать данный вкус. Подходящие ароматические добавки включают в себя ароматические добавки, которые обычно добавляют к табачной продукции. Примеры включают каротеноидные соединения, алкенолы, альдегиды, сложные эфиры и дельта-лактоновые вкусовые составляющие. Приемлемые каротеноидные соединения включают бета ионон, альфа ионон, бета-дамаскон, бета-дамаскенон, оксо-эдулан I, оксо-эдулан II, теаспирон, 4-оксо-бета-ионон, 3-оксо-альфа-ионон, дигидроактинодиолид, 4-оксоизофорон, сафранал, бета-циклоцитрал. Приемлемые алкенолы включают С4-С10 алкенолы, предпочтительно С5-С8 алкенолы. Специфические примеры включают цис-2-пентен-1-ол, цис-2-гексен-1-ол, транс-2-гексен-1-ол, транс-2-гексен-1-ол, цис-3-гексен-1-ол, транс-3-гексен-1-ол, транс-2-гептен-1-ол, цис-3-гептен-1-ол, транс-3-гептен-1-ол, цис-4-гептен-1-ол, транс-2-октен-1-ол, цис-3-октен-1-ол, цис-5-октен-1-ол, 1-октен-3-ол и 3-октен-2-ол. Приемлемые альдегиды включают бензальдегид, глюкозу и коричный альдегид. Приемлемые сложные эфиры включают аллил гексаноат, бензил ацетат, борнил ацетат, бутил бутират, этил бутират, этил гексаноат, этил циннамат, этил формиат, этил гептаноат, этил изовалериат, этил лактат, этил нонаноат, этил валерат, геранил ацетат, геранил бутират, изобутил ацетат, изобутил формиат, изоамил ацетат, изопропил ацетат, линалил ацетат, линалил бутират, линалил формиат, метил ацетат, метил антранилат, метил бензоат, метил бензил ацетат, метил бутират, метил циннамат, метил пентаноат, метил фенил ацетат, метил салицила (масло винтергрена), нонил каприлат, октил ацетат, октил бутират, амилацетат (пентил ацетат), пентил гексаноат, пентил пентаноат, пропил этаноат, пропил изобутират, терпенил бутират, этил формиат, этил ацетат, этил пропионат, этил бутират, этил валерат, этил гексаноат, этил гептаноат, этил октаноат, этил деканоат, этил додеканоат, этил миристат, этил пальмитат. Приемлемые дельта-лактоновые вкусовые составляющие включают дельта-гексалактон, дельта-окталактон, дельта-ноналактон, дельта-декалактон, дельта-ундекалактон, дельта-додекалактон, лактон массои, лактон жасмина и 6-пентил-альфа-пирон. Вкусовые составляющие могут служить для маскировки неприятного вкуса никотина.

Вкусовая добавка предпочтительно является ментолом и/или ванилином. Наличие ментола вместе с сахарином снижает раздражение, ощущаемое пользователем. Предпочтительно композиция содержит до 0,1% по массе ментола, предпочтительно от 0,01% по массе до 0,08% по массе, более предпочтительно от 0,02% по массе до 0,06% по массе, даже более предпочтительно от 0,03% по массе до 0,05% по массе, даже еще более предпочтительно около 0,04% по массе на основе общей массы композиции.

Композиция может содержать от 0,001% по массе до 0,045% по массе никотина или его фармацевтически приемлемое производное или его соль, предпочтительно от 0,01% по массе до 0,045% по массе, более предпочтительно от 0,015% до 0,04% по массе, даже более предпочтительно от 0,02% по массе до 0,035% по массе, даже еще более предпочтительно от 0,025% по массе до 0,03% по массе, самое предпочтительное около 0,028% по массе на основе общей массы композиции. Такая композиция обеспечивает эффекты сопоставимые со «слабой» никотиновой сигаретой.

Композиция может содержать от 0,04% по массе до 0,07% по массе никотина или его фармацевтически приемлемого производного или его соли, предпочтительно от 0,045% по массе до 0,065% по массе, более предпочтительно от 0,05% по массе до 0,06% по массе, даже более предпочтительно от 0,054% по массе до 0,058% по массе, даже еще более предпочтительно около 0,056% по массе на основе общей массы композиции. Такая композиция обеспечивает эффекты сопоставимые с никотиновой сигаретой «средней силы».

Композиция может содержать от 0,065% по массе до 0,1% по массе никотина или его фармацевтически приемлемого производного или его соли, предпочтительно от 0,07% по массе до 0,095% по массе, более предпочтительно от 0,075% по массе до 0,09% по массе, даже более предпочтительно от 0,08% по массе до 0,088% по массе, даже еще более предпочтительно около 0,084% по массе на основе общей массы композиции. Такая композиция обеспечивает эффекты сопоставимые с «крепкой» никотиновой сигаретой.

Особенно предпочтительная композиция содержит на основе общей массы композиции:

от 0,03 до 0,05% по массе ментола, предпочтительно около 0,04% по массе,

от 0,25 до 0,4% по массе пропиленгликоля, предпочтительно около 0,34% по массе,

от 0,9 до 1% по массе этанола, предпочтительно около 0,95% по массе,

сахарин и

либо:

(i) от 0,025% по массе до 0,03% по массе никотина или его фармацевтически пригодного производного или его соли, предпочтительно около 0,028% по массе, или

(ii) от 0,054% по массе до 0,058% по массе никотина или его фармацевтически пригодного производного или его соли, предпочтительно около 0,056% по массе, или

(iii) от 0,08% по массе до 0,088% по массе никотина или его фармацевтически пригодного производного или его соли, предпочтительно около 0,084% по массе,

в оптимальном соотношении с HFA-134а, где отношение никотина к сахарину по массе находится в пределах от 9,5:1 до 8:1, предпочтительно около 8,75:1. Такая композиция проявляет особенно предпочтительную комбинацию описанных выше преимуществ.

Предпочтительно общее количество растворителя, т.е. общее количество однофункционального спирта и гликоля и/или гликольэфира, составляет менее 35% по массе, предпочтительно менее 6% по массе, более предпочтительно от 0,1% по массе до 2,5% по массе на основе общей массы композиции. Снижение общего количества растворителя в композиции снижает ее вязкость, что означает, что она лучше образовывает капли желаемых размеров.

Предпочтительно композиция содержит менее 0,1% по массе никотиновой кислоты, более предпочтительно менее 0,005% по массе, даже более предпочтительно менее 0,001% по массе никотиновой кислоты на основе общей массы композиции. Более предпочтительно в основном композиция не содержит никотиновой кислоты. Наличие никотиновой кислоты может приводить к образованию осадка в композиции.

Композиции в первом аспекте могут «состоять из» компонентов, перечисленных выше. Композиции в первом аспекте могут «состоять из» компонентов, перечисленных выше, вместе с любыми неизбежными примесями.

Во втором аспекте настоящее изобретение обеспечивает герметичный контейнер, содержащий композицию из первого аспекта.

Герметичный контейнер из второго аспекта настоящего изобретения можно использовать для проникновения газового потока никотиновой композиции из первого аспекта в пользователя. Например, герметичный контейнер может быть снабжен средством для доставки содержимого контейнера в легкие пользователя. Данное средство может иметь форму кнопки, защелки или клапана, активируемого дыханием. Герметичный контейнер можно использовать для доставки пользователю неограниченной дозы никотина. Это может быть преимущественным по сравнению со способами NRT из известного уровня техники, такими как стандартные ингаляторы, назальные спреи, леденцы и пластыри, находящиеся в настоящее время на рынке, потому что это может обеспечить независимость в регулировании замещения никотина, так как пользователь может регулировать количество композиционного никотина, которое он или она хочет вдохнуть. В дополнение герметичный контейнер можно использовать в качестве альтернативы «развлекательному курению» обычных сигарет.

Герметичный контейнер настоящего изобретения можно использовать для проникновения композиции в пользователя без потребности в отдельном источнике электроэнергии. Например, композиция может быть выпущена без использования нагревания субстратов, горения материала или электрического тока с питанием от батареи. Как было описано выше, это может приводить к снижению уровня опасных для здоровья побочных продуктов, попавших в пользователя.

Герметичный контейнер из настоящего изобретения может принимать форму герметичного баллона, например, герметичного алюминиевого баллона. Баллон может быть пригодным для вторичного или многократного использования. Баллон может быть повторно наполнен по требованию посредством торгового автомата или из большего контейнера, содержащего желаемую композицию под большим градиентом давления. В одном варианте осуществления баллон является AW5052 алюминиевым баллоном.

Герметичный контейнер может быть искусственной сигаретой.

Герметичный контейнер может распылять композицию в виде смеси капель в виде аэрозоля. Предпочтительно, смесь имеет распределение размеров частиц сходное с распределением в сигаретном дыме. Смесь может иметь вид пара или дыма.

Герметичный контейнер может быть герметизирован под давлением от 3×10⁵ Па до 1,5×10⁷ Па, предпочтительно от 5×10⁵ Па до 2×10⁶ Па, более предпочтительно от 5,5×10⁵ Па до 1×10⁶ Па, даже более предпочтительно около 6×10⁵ Па.

Герметичный контейнер можно использовать для повторного заполнения искусственной сигареты, в частности, искусственной сигареты из третьего аспекта настоящего изобретения, описанного ниже.

Содержимое герметичного контейнера может включать от 16 до 18 мг никотина, предпочтительно около 17,18 мг никотина; от 7 до 9 мг ментола, предпочтительно около 8,176 мг ментола; от 1 до 3 мг сахарина, предпочтительно около 1,963 мг сахарина; от 68 до 72 пропиленгликоля, предпочтительно около 69,5 мг пропиленгликоля; от 190 до 200 мг этанола, предпочтительно около 194,2 мг этанола и от 18 до 22 мг HFA-134a, предпочтительно около 20,15 мг HFA-134a. В соответствии с другим вариантом содержимое герметичного контейнера может включать от 10 до 12 мг никотина, предпочтительно около 11,45 мг никотина; от 7 до 9 мг ментола, предпочтительно около 8,176 мг ментола; от 1,1 до 1,4 мг сахарина, предпочтительно около 1,288 мг сахарина; от 68 до 72 мг пропиленгликоля, предпочтительно около 69,5 мг пропиленгликоля; от 190 до 200 мг этанола, предпочтительно около 194,2 мг этанола, от 18 до 22 мг HFA-134a, предпочтительно около 20,16 мг HFA-134a. В соответствии с другим вариантом содержимое герметичного контейнера может включать от 5 до 7 мг никотина, предпочтительно около 5,73 мг никотина; от 7 до 9 мг ментола, предпочтительно около 8,176 мг ментола; от 0,5 до 0,8 мг сахарина, предпочтительно около 0,654 мг сахарина; от 68 до 72 мг пропиленгликоля, предпочтительно около 69,5 мг пропиленгликоля; от 190 до 200 мг этанола, предпочтительно около 194,2 мг этанола, от 18 до 22 мг HFA-134a, предпочтительно около 20,16 мг HFA-134a. В соответствии с другим вариантом содержимое герметичного контейнера может включать от 7 до 9 мг ментола, предпочтительно около 8,176 мг ментола; от 0,1 до 0,3 мг сахарина, предпочтительно около 0,204 мг сахарина; от 68 до 72 пропиленгликоля, предпочтительно около 69,5 мг пропиленгликоля; от 190 до 200 мг этанола, предпочтительно около 194,2 мг этанола, от 18 до 22 мг HFA-134a, предпочтительно около 20,17 мг HFA-134a.

Герметичный контейнер можно использовать для повторного заполнения искусственной сигареты. Такой контейнер для перезаправки может содержать от 0,6 до 0,7 мг никотина, предпочтительно около 0,672 мг никотина; от 0,2 до 0,4 мг ментола, предпочтительно около 0,32 мг ментола; от 0,07 до 0,09 мг сахарина, предпочтительно около 0,077 мг сахарина; от 2,5 до 2,9 мг пропиленгликоля, предпочтительно около 2,72 мг пропиленгликоля; от 7 до 9 мг этанола, предпочтительно около 7,6 мг этанола, и от 760 до 800 мг HFA-134a, предпочтительно около 788,6 мг HFA-134a. В соответствии с другим вариантом осуществления такой контейнер может содержать от 0,4 до 0,5 мг никотина, предпочтительно около 0,448 мг никотина; от 0,2 до 0,4 мг ментола, предпочтительно около 0,32 мг ментола; от 0,04 до 0,06 мг сахарина, предпочтительно около 0,051 мг сахарина; от 2,5 до 2,9 мг пропиленгликоля, предпочтительно около 2,72 мг пропиленгликоля; от 7 до 9 мг этанола, предпочтительно около 7,6 мг этанола, и от 760 до 800 мг HFA-134a, предпочтительно около 788,9 мг HFA-134a. В соответствии с другим вариантом осуществления каждое новое заполнение может содержать от 0,1 до 0,3 мг никотина, предпочтительно около 0,224 мг никотина; от 0,2 до 0,4 мг ментола, предпочтительно около 0,32 мг ментола; от 0,01 до 0,03 мг сахарина, предпочтительно около 0,026 мг сахарина; от 2,5 до 2,9 мг пропиленгликоля, предпочтительно около 2,72 мг пропиленгликоля; от 7 до 9 мг этанола, предпочтительно около 7,6 мг этанола, и от 760 до 800 мг HFA-134a, предпочтительно около 789,1 мг HFA-134a. В соответствии с другим вариантом осуществления такой контейнер может содержать от 0,2 до 0,4 мг ментола, предпочтительно около 0,32 мг ментола; от 0,007 до 0,009 мг сахарина, предпочтительно около 0,008 мг сахарина; от 2,5 до 2,9 мг пропиленгликоля, предпочтительно около 2,72 мг пропиленгликоля; от 7 до 9 мг этанола, предпочтительно около 7,6 мг этанола, и от 760 до 800 мг HFA-134a, предпочтительно около 789,4 мг HFA-134a.

Никотин в вариантах содержимого герметичного контейнера, описанных выше, конечно, может быть замещен на фармацевтически приемлемое производное или его соль.

В третьем аспекте настоящее изобретение предоставляет прибор, симулирующий сигарету, включающий:

футляр;

герметичный резервуар с ингалируемой композицией внутри футляра;

выпускное отверстие ингалируемой композиции из резервуара и футляра, выпускное отверстие сконфигурировано так, чтобы выбрасывать ингалируемую композицию из резервуара и футляра в форме капель, по меньшей мере, некоторые из капель, имеющие диаметр 10 мкм или менее;

выпускной клапан для контроля потока ингалируемой композиции через выпускное отверстие,

где ингалируемая композиция находится в соответствии с первым аспектом.

Например, выпускное отверстие может быть сконфигурировано так, чтобы выбрасывать ингалируемую композицию в форме капель, по меньшей мере, 1% по объему всех капель, имеющих диаметр 10 мкм или менее.

Предпочтительно большинство капель (таких как, например, по меньшей мере, 50% по объему) имеют диаметр 10 мкм или менее, более предпочтительно в основном все капли (такие как, например, по меньшей мере, 90% по объему) имеют диаметр 10 мкм или менее. Предпочтительно, по меньшей мере, некоторые капли (такие как, например, по меньшей мере, 1% по объему) имеют диаметр 5 мкм или менее, предпочтительно большинство капель (таких как, например, по меньшей мере, 50% по объему) имеют диаметр 5 мкм или менее, более предпочтительно в основном все капли (такие как, например, по меньшей мере, 90% по объему) имеют диаметр 5 мкм или менее.

Предпочтительно выпускным клапаном является клапан, активируемый дыханием.

Предпочтительно искусственная сигарета также содержит капиллярную пробку, которая проходит от близлежащего к выпускному клапану пространства до резервуара и заполняет, по меньшей мере, 50% объема резервуара, и сконфигурирована так, чтобы привлекать ингалируемую композицию по направлению к выпускному отверстию.

Предпочтительно искусственная сигарета имеет клапан, активируемый дыханием, и футляр имеет два конца - конец с выпускным отверстием и противоположный конец. Искусственная сигарета также содержит:

путь прохождения потока композиции для потока композиции из резервуара по пути прохождения потока и до конца футляра с выпускным отверстием;

подвижную диафрагму внутри футляра, определяющую путь прохождения потока воздуха из впускного отверстия для воздуха до выпускного отверстия для воздуха на конце футляра с выпускным отверстием;

перемещающийся клапан с диафрагмой, смещаемый силой смещения в положение, в котором он закрывает путь прохождения потока композиции;

где всасывание на конце с выпускным отверстием вызывает образование потока через путь прохождения потока воздуха и обеспечивает градиент давлений на клапане, тем самым поднимая клапан против силы смещения для открытия пути прохождения потока композиции; и

где сила смещения организована так, чтобы закрывать путь прохождения потока композиции, как только прекращается всасывание.

Предпочтительно искусственная сигарета имеет клапан, управляемый дыханием, и клапан, активируемый дыханием, являющийся недозирующим клапаном между выпускным отверстием и резервуаром, клапан, активируемый дыханием, включающий путь прохождения потока, проходящий от резервуара до конца с выпускным отверстием, по меньшей мере, некоторый участок пути прохождения потока, являющийся деформирующейся трубкой, и зажимной элемент, который пережимает трубку, когда к прибору не применяют всасывающую силу, и выпускает трубку, чтобы открыть путь прохождения потока, когда к выпускному отверстию применяют всасывание для обеспечения непрерывного потока из резервуара до выпускного отверстия. Данная искусственная сигарета именуется далее по тексту «искусственная сигарета с запорным клапаном».

Предпочтительно искусственная сигарета также содержит вторично заполняемый клапан в соединении с резервуаром, через который можно вторично заполнить резервуар. Искусственную сигарету можно повторно заполнить из контейнера в соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения.

Предпочтительно размер резервуара, давление внутри резервуара и размер выходного отверстия в самой узкой точке определены так, что когда выходной клапан полностью открыт, резервуар будет опорожнен менее чем через 30 секунд.

Предпочтительно искусственная сигарета сконфигурирована так, чтобы выбрасывать из нее капли композиции, из которых, по меньшей мере, 97% по объему капель имеют диаметр менее 10 мкм, предпочтительно, по меньшей мере, 98% по объему, более предпочтительно, по меньшей мере, 98,5% по объему, даже более предпочтительно, по меньшей мере, 99% по объему. Капли диаметра менее 10 мкм откладываются в легких, что означает, что обеспечивают фармакокинетический профиль, похожий на профиль обычной сигареты.

Предпочтительно искусственная сигарета сконфигурирована так, чтобы выбрасывать из нее капли композиции, имеющие следующий профиль размера:

Dv 90 или менее 20 мкм, предпочтительно менее 5 мкм, более предпочтительно менее 5 мкм, даже более предпочтительно менее 2,9 мкм, и/или

Dv 50 или менее 6 мкм, предпочтительно менее 0,8 мкм, более предпочтительно менее 0,7 мкм, даже более предпочтительно менее 0,6 мкм, и/или

Dv 10 или менее 2 мкм, предпочтительно менее 0,3 мкм, более предпочтительно менее 0,25 мкм, даже более предпочтительно менее 0,2 мкм.

Соответственно в одном варианте осуществления искусственная сигар