Соли дасатиниба в кристаллической форме

Соли дасатиниба в кристаллической форме

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Дасатиниб, который также известен под названием BMS-354825, был описан в международной заявке WO 00/62778 и в патенте США 6,596,746. Дасатиниб, химически представляющий собой N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамид, имеет следующую структуру:

Дасатиниб представляет собой лекарственное средство, производимое компанией Bristol-Myers Squibb и продаваемое под торговым названием Sprycel® (которое содержит дасатиниба моногидрат в качестве действующего вещества). Дасатиниб представляет собой пероральный двойной ингибитор BCR/ABL и семейства тирозинкиназ Src, одобренный для применения на пациентах с хроническим миелогенным лейкозом (CML) после лечения иматинибом и острого лимфобластного лейкоза, осложненного филадельфийской хромосомой (Ph+ALL).

Настоящее изобретение в первую очередь касается кристаллического вещества, предпочтительно соли дасатиниба в кристаллической форме, содержащего соединение формулы 1 (см. выше), предпочтительно катион соединения 1, и второе фармацевтически приемлемое соединение, выбранное из группы, состоящей из глутаровой кислоты, никотиновой кислоты и сахарина, предпочтительно их аниона.

Изобретение также касается фармацевтических композиций, включающих указанное вещество или, предпочтительно, соль. Кроме того, настоящее изобретение касается также способов получения указанного вещества или, предпочтительно, соли. Изобретение касается также нескольких аспектов применения указанного вещества или, предпочтительно, соли, или фармацевтической композиции для лечения заболевания. Дополнительные подробности, а также другие аспекты настоящего изобретения будут описаны ниже в настоящем тексте.

Для дасатиниба известно почти 60 твердых форм: моногидрат, четыре безводные и несольватированные формы, которые описаны в патенте США US 7491725 B2, патентной заявке США US 2006/0004067 A1, патенте США US 7973045 B2 и международной заявке WO 2010/067374, и обозначены в указанных источниках как формы N-6, Т1Н1-7, В и I. Другие формы (такие как 52 сольвата) известны из международной заявки WO 2007/035874, патентной заявке США US 2006/0004067 A, международной заявке WO 2009/053854 A2, патента США US 8067423 B, международной заявки WO 2010/062715 и патента Китая CN 102030745. В частности, международная заявка WO 2010/062715 включает растворители диметиловый эфир изосорбида, N,N'-диметилэтиленмочевину и N,N'-диметил-N,N'-пропиленмочевину. Диметиловый эфир изосорбида используют в косметических и фармацевтических препаратах.

Некоторые соли дасатиниба в кристаллической форме были описаны в международной заявке WO 2007/035874.

Создание новых форм фармацевтически ценного соединения открывает возможности улучшения профиля рабочих характеристик фармацевтического продукта. Это расширяет спектр веществ, которые специалист по разработке препаратов имеет в своем распоряжении при разработке новой дозированной формы лекарственного средства с улучшенными характеристиками.

Такое соединение как дасатиниб может давать различные кристаллические формы, имеющие разные кристаллические структуры и физические характеристики, такие как температура плавления, диаграмма рентгеновской дифракции, ИК-спектр, Раман-спектр и твердотельный ЯМР-спектр. Одна кристаллическая форма может демонстрировать поведение при термическом воздействии, отличное от поведения другой кристаллической формы. Поведение при термическом воздействии можно проанализировать в лаборатории такими методами, как измерение температуры плавления в капилляре, термогравиметрический анализ (ТГА) и дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), а также можно определить содержание растворителя в кристаллической форме, которое применяется для различения полиморфных форм.

Имеется постоянная потребность разработки других твердых форм, в особенности кристаллических форм, N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазол-карбоксамида. Одной из причин является большая сложность полиморфного профиля указанного соединения и связанные с этим сложности получения отдельной и чистой кристаллической формы, содержащей дасатиниб. Другой целью является разработка твердых форм дасатиниба для оптимизации производства, препаратов, стабильности и биологической эффективности. Предпочтительно, новые твердые формы должны обладать преимуществами в плане растворимости, более низкой сложности их полиморфного профиля, в частности меньшей склонностью к образованию сольватов, и/или улучшенным поведением при фильтровании, сушке и кристаллизации.

В соответствии с первоочередной задачей настоящего изобретения, новые кристаллические формы практически не содержат остаточного растворителя.

Краткое описание изобретения

Изобретение описывает новые молекулярные кристаллические вещества, предпочтительно соли дасатиниба в кристаллической форме, содержащие соединение формулы 1 (INN: дасатиниб), предпочтительно катион соединения формулы 1,

и

второе соединение, выбранное из группы, состоящей из глутаровой кислоты, никотиновой кислоты и сахарина, предпочтительно их анион. Описаны также новые фармацевтические композиции, содержащие указанные вещества, и способы получения таких веществ, а также аспекты применения указанных веществ или композиций для лечения заболеваний.

Поскольку разница в значении pKa между дасатинибом и описанными кислотами (см. "второе соединение") довольно большая, вероятно образование солей. Поэтому молекулярные кристаллические вещества, описанные в настоящем тексте, содержат дасатиниб и второе соединение в составе одной кристаллической фазы (т.е. в форме молекулярного кристалла), и далее по тексту в основном именуются солями.

Вещество или, предпочтительно, соль предпочтительно выбирают из группы, состоящей из сахарината, например сахарината гидрата или сольвата сахарината с изопропропанолом, глутарата и никотината, где мольное соотношение дасатиниба и органической кислоты находится в диапазоне от 2:1 до 1:2, предпочтительно около 1:1.

Новые твердые формы по изобретению обладают особым преимуществом в плане улучшенной растворимости, уменьшенной гигроскопичности и, соответственно, улучшенной устойчивости при хранении, а также улучшенного поведения при получении, такого как кристаллизация и удаление примесей (см. ниже).

Подробное описание настоящего изобретения

Настоящее изобретение касается молекулярного кристаллического вещества, предпочтительно соли дасатиниба в кристаллической форме, которое состоит из или содержит соединение формулы 1 (INN: дасатиниб), предпочтительно катион соединения формулы 1,

и

второе соединение, выбранное из группы, состоящей из глутаровой кислоты, никотиновой кислоты и сахарина, предпочтительно его анион.

Как указано выше, вещество или, предпочтительно, соль по изобретению находится в кристаллической форме, т.е. вещество или, предпочтительно, соль предпочтительно практически не содержит аморфной формы дасатиниба или, соответственно, совсем не содержит аморфного дасатиниба.

Предпочтительно, вещество или, предпочтительно, соль выбирают из группы, состоящей из сахарината, предпочтительно сахарината гидрата или сольвата сахарината с изопропанолом, глутарата и никотината.

Предпочтительно, вещество или, предпочтительно, соль отличается тем, что мольное соотношение дасатиниба и органической кислоты находится в диапазоне от 2:1 до 1:2, предпочтительно около 1:1.

В предпочтительном варианте осуществления, вещество или, предпочтительно, соль по изобретению представляет собой глутарат и, соответственно, второе соединение представляет собой глутаровую кислоту. Предпочтительно, такая соль имеет диаграмму PXRD с по меньшей мере одним, предпочтительно больше или всеми характеристичными пиками (выраженными в 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранными из следующих пиков: 5.6, 5.8, 11.1, 15.8, 16.7, 23.3, 23.5 и 25.2°.

В другом предпочтительном варианте осуществления, вещество или, предпочтительно, соль по изобретению представляет собой никотинат, и, соответственно, второе соединение представляет собой никотиновую кислоту. Предпочтительно, такая соль имеет диаграмму PXRD с по меньшей мере одним, предпочтительно больше или всеми характеристичными пиками (выраженными в 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранными из следующих пиков: 5.9, 11.0, 14.7, 19.9, 24.3, 25.8 и 27.3°.

В еще более предпочтительном варианте осуществления, вещество или, предпочтительно, соль по изобретению представляет собой сахаринат, и, соответственно, второе соединение представляет собой сахарин. Предпочтительно, вещество или, предпочтительно, соль представляет собой сольват сахарината с изопропанолом и имеет диаграмму PXRD с по меньшей мере одним, предпочтительно больше или всеми характеристичными пиками (выраженными в 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранными из следующих пиков: 4.3, 8.0, 14.9, 20.8, 23.7 и 25.5°, или сахарината гидрат и имеет диаграмму PXRD с по меньшей мере одним, предпочтительно больше или всеми характеристичными пиками (выраженными в 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранными из следующих пиков: 15.1, 20.4, 21.6 и 24.4°, или выбранными из следующих пиков: 9.7, 13.4, 15.1, 20.4, 20.7, 21.6, 22.6, 23.5, 24.4 и 25.2°.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения вещества или, предпочтительно, соли по изобретению (описанные в настоящем тексте), включающий стадии:

а) получение соединения формулы 1 (INN: дасатиниб)

в подходящем растворителе или смеси растворителей

b) добавление глутаровой кислоты или никотиновой кислоты или, в особенности, сахарина в смесь со стадии a);

c) необязательно, упаривание композиции со стадии b);

d) кристаллизация;

e) необязательно, упаривание досуха или уравновешивание суспензии со стадии d);

и

f) выделение полученного осадка.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения вещества или, предпочтительно, соли по изобретению (описанные в настоящем тексте), включающий стадии:

a) получение соединения формулы 1, которое известно также как дасатиниб, в подходящем растворителе или смеси растворителей;

b) добавление сахарина в смесь со стадии a);

и, предпочтительно, нагрев полученной композиции примерно до 60°С;

c) необязательно, перемешивание композиции со стадии b) примерно при 60°С и/или концентрирование композиции со стадии b);

d) охлаждение композиции со стадии b) или c) примерно до 40°С); необязательно, внесение затравки в композицию; и, необязательно, перемешивание композиции примерно при 40°С в течение примерно 1 часа;

e) дальнейшее охлаждение композиции со стадии d) примерно до 20°С, и перемешивание примерно при 20°С;

f) выделение полученного осадка.

Когда указанные выше температуры указаны «примерно», это обычно указывает на некоторый диапазон температур вокруг приведенной температуры; так, "примерно 60°С" означает диапазон температур 50-80°С, в особенности 55-70°С; "примерно 40°С" означает диапазон температур 30-50°С, в особенности 35-45°С; "примерно 20°С" означает диапазон температур 0-30°С, в особенности 10-25°С. Период времени «примерно 1 час» означает диапазон 0.5-2 часа, в особенности 0.5-1.5 часов. Предпочтительная стадия внесения затравки обычно проводится путем добавления 0.1-10% (от общего веса дасатиниба в композиции), предпочтительно около 1% затравочных кристаллов целевого вещества или соли, которые были получены в ходе предыдущей кристаллизации того же вещества.

Кристаллическое вещество или соль по изобретению можно использовать в фармацевтических композициях аналогично другим, ранее известным, формам дасатиниба. Кроме того, описанное кристаллическое вещество или соль можно применять в качестве промежуточного продукта или исходного вещества для производства чистого действующего вещества (в особенности действующего вещества, скомбинированного с описанным вторым соединением, но со сниженной концентрации других нежелательных компонентов), например в форме кристаллической соли. В настоящем изобретении, таким образом, описан также способ очистки дасатиниба, который отличается стадией осаждения и/или выделения кристаллического вещества или, предпочтительно, кристаллической соли дасатиниба и глутаровой кислоты, никотиновой кислоты или, в особенности, сахарина, например как предусматривается стадиями d), e) и/или f) в описанном выше способе получения кристаллической композиции. В данном способе по настоящему изобретению, для этой цели предпочтительно используют сахарин в качестве солеобразователя для дасатиниба. Кристаллическое вещество или, предпочтительно, кристаллическая соль наиболее предпочтительно соответствует описанной выше композиции и приведенным далее примерам.

Способ очистки дасатиниба, представляющего собой соединение формулы 1, включает следующие стадии:

предоставление раствора или дисперсии, содержащей соединение формулы 1 и второе соединение, выбранное из группы, состоящей из глутаровой кислоты, никотиновой кислоты и сахарина, в подходящем растворителе, и выделение кристаллического вещества или соли, причем указанный способ предпочтительно осуществляют в соответствии со стадиями (a)-(f), описанными выше.

В предпочтительной форме выполнения указанного способа второе соединение представляет собой сахарин и мольное соотношение соединения формулы 1 и сахарина находится в диапазоне от 1:0.5 до 1:3, в особенности от 1:0.6 до 1:1.8.

Для использования в качестве лекарственного средства можно использовать полученный таким образом продукт; однако, при желании второе соединение можно снова без труда отделить с использованием известных в данной области методик разделения.

Примером является способ, включающий стадии:

a) получение соединения формулы 1 (также известно как дасатиниб) в подходящем растворителе или смеси растворителей;

b) добавление сахарина в смесь со стадии a);

c) нагревание композиции со стадии b) примерно до 60°С;

d) необязательно, перемешивание композиции со стадии c) примерно при 60°С

e) охлаждение композиции со стадии c) или d) примерно до 40°С);

f) необязательно, внесение затравки в композицию со стадии e);

g) необязательно, перемешивание композиции со стадии e) или f) примерно при 40°С в течение примерно 1 часа;

h) охлаждение композиции со стадии е), f) или g) примерно до 20°С

i) перемешивание композиции со стадии h) примерно при 20°С

j) выделение полученного осадка.

Предпочтительно, мольное соотношение соединения формулы 1 (на стадии a)) и второго соединения (глутаровой кислоты или никотиновой кислоты или сахарина) (на стадии b)) находится в диапазоне от 2:1 до 1:2, предпочтительно около 1:1.

На стадии b) обычно используют глутаровую кислоту или никотиновую кислоту или сахарин, в твердой форме или в виде раствора, обычно в воде, спирте, кетоне, ацетате или в смеси растворителей, предпочтительно в метаноле, изопропаноле или воде или в смеси перечисленных подходящих растворителей.

Предпочтительно, растворителем, используемым на стадии a), является вода или смешивающийся с водой органический растворитель, такой как спирт (например, метанол или, в особенности, этанол) или апротонный полярный органический растворитель, такой как ДМСО, ДМФА или NMP, или их смесь.

Более предпочтительно растворитель выбирают из группы, состоящей из С1-С4 спиртов, воды или их смеси.

Особенно предпочтительно использование метанола, этанола, изопропанола, воды или смеси подходящих растворителей.

Растворы или суспензии на стадиях a) и/или b) предпочтительно представляют собой концентрированные растворы.

В другом предпочтительном варианте осуществления, на стадии d), e) и/или f) добавляют подходящие затравочные кристаллы.

Концентрация дасатиниба на стадии а) может находиться в диапазоне от 0.1 до примерно 1000 мг/мл растворителей, предпочтительно от 5 до 300 мг/мл. Концентрация глутаровой кислоты или никотиновой кислоты или сахарина на стадии b) может находиться в диапазоне от 0.1 до примерно 500 мг/мл растворителей, предпочтительно от 5 до 200 мг/мл.

Описанный способ предпочтительно осуществляют в диапазоне температур от 15 до 120°С. В предпочтительном способе, стадии a), b) и/или c) осуществляют в диапазоне температур от 20 до 90°С. Предпочтительно, суспензию термически обрабатывают и затем охлаждают перед проведением стадии выделения.

Необязательно, растворитель из суспензии полностью упаривают перед выделением.

В предпочтительном способе, кристаллическую композицию выделяют отфильтровыванием кристаллов и сушкой, например в вакууме, токе инертного газа, или с использованием обоих этих методов, при комнатной температуре или при повышенной температуре примерно до 90°С.

Под температурой окружающей среды предпочтительно понимают комнатную температуру, предпочтительно составляющую от 20 до 30°С, и наиболее предпочтительно от 20 до 25°С.

Вещества или, предпочтительно, соли по настоящему изобретению обычно получают в виде тонкого порошка с типичным распределением размера частиц с медианным размером от 0.1 до 100 мкм, предпочтительно от 1 до 50 мкм, предпочтительно от 1 до 10 мкм. Указанный диапазон размера частиц гарантирует быстрое растворение, в то же время сохраняя благоприятную пригодность к обработке в процессе приготовления препаратов.

Вещества или, предпочтительно, соли по настоящему изобретению можно использовать в фармацевтических композициях таким же образом, как другие, ранее известные, формы дасатиниба. Кроме того, описанные в настоящем тексте вещества или соли можно использовать в качестве промежуточных продуктов или исходных веществ для производства чистого действующего вещества.

Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества вещество или, предпочтительно, соль по настоящему изобретению, предпочтительно соль, описанную выше как предпочтительная, и предпочтительно дополнительно содержащая один, два, три или больше фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей и/или других ингредиентов, в частности одно, два, три или больше фармацевтических вспомогательных веществ.

Количество вещества или, предпочтительно, соли в композиции зависит от типа препарата и целевого режима дозирования во время периода введения. Количество в каждом препарате для перорального введения может составлять от 0.1 до 300 мг, предпочтительно от 1.0 до 250 мг, в частности от 5.0 до 200 мг.

Препараты для перорального введения (как предпочтительные фармацевтические композиции по настоящему изобретению) могут представлять собой твердые препараты, такие как капсулы, таблетки, пилюли и пастилки, или жидкие суспензионные препараты.

Вещества или, предпочтительно, соли по настоящему изобретению можно использовать непосредственно в форме порошков, гранул, суспензий, или их можно комбинировать с другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами, путем смешивания компонентов и, необязательно, их тонкого измельчения, с последующим заполнением ими капсул, состоящих, например, из твердого или мягкого желатина, прессованием таблеток, пилюлей или пастилок, или суспендированием в суспензиях. После прессования на таблетки можно наносить покрытие.

Фармацевтически приемлемые ингредиенты хорошо известны для разных типов препаратов и могут представлять собой, например, связующие вещества, такие как природные или синтетические полимеры, вспомогательные вещества, разрыхлители, лубриканты, поверхностно-активные вещества, подсластители и другие ароматизирующие добавки, материалы покрытия, консерванты, красители, загустители, адъюванты, антимикробные агенты и носители, для разных типов препаратов.

Примерами связующих веществ являются трагакантовая камедь, смола акации, крахмал, желатин и биоразлагаемые полимеры, такие как гомо- или со-полиэфиры дикарбоновых кислот, алкиленгликолей, полиалкиленгликолей и/или алифатических гидроксикарбоновых кислот; гомо- или со-полиамиды дикарбоновых кислот, алкилендиаминов и/или алифатических аминокарбоновых кислот; соответствующие полиэфир-полиамидные сополимеры; полиангидриды, полиортоэфиры, полифосфазены и поликарбонаты. Биоразлагаемые полимеры могут быть линейными, разветвленными или сшитыми. Частными примерами являются полигликолевая кислота, полимолочная кислота и поли-d.l-лактид/гликолид. Другими примерами полимеров являются водорастворимые полимеры, такие как полиоксаалкилены (полиоксаэтилен, полиоксапропилен и их смешанные полимеры), полиакриламиды и гидроксиалкилированные полиакриламиды, полималеиновая кислота и ее сложные эфиры или амиды, полиакриловая кислота и ее сложные эфиры или амиды, поливиниловый спирт и его сложные или простые эфиры, поливинилимидазол, поливинилпирролидон и природные полимеры, такие как хитозан, каррагенан или гиалуроновая кислота.

Примерами вспомогательных веществ являются фосфаты, такие как дикальция фосфат.

Примерами разрыхлителей являются кроскармелоза натрия, кросповидон, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, натрия крахмал-гликолят или альгиновая кислота.

Поверхностно-активные вещества могут быть анионогенными, катионогенными, амфотерными или нейтральными. Примерами поверхностно-активных веществ являются лецитин, фосфолипиды, октил сульфат, децил сульфат, додецил сульфат, тетрадецил сульфат, гексадецил сульфат и октадецил сульфат, Na олеат или Na капрат, 1-ациламиноэтан-2-сульфоновые кислоты, такие как 1-октаноиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-деканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-додеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-тетрадеканоиламино-этан-2-сульфоновая кислота, 1-гексадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота и 1-октадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, и таурохолевая кислота и тауродеоксихолевая кислота, желчные кислоты и их соли, такие как холиевая кислота, деоксихолиевая кислота и натрия гликохолаты, капрат натрия или лаурат натрия, олеат натрия, лаурилсульфат натрия, цетилсульфат натрия, сульфированное касторовое масло и натрия диоктилсульфосукцинат, кокамидопропилбетаин и лаурилбетаин, жирные спирты, холестерины, моно- или дистеарат глицерина, моно- или диолеат глицерина и моно- или дипальмитат глицерина, и полиоксиэтилен стеарат.

Примерами подсластителей являются сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам.

Примерами ароматизаторов являются мята, винтергриновое масло или фруктовые ароматизаторы, такие как вишневый или апельсиновый ароматизатор.

Примерами материалов покрытия являются желатин, воск, шеллак, сахар или биоразлагаемые полимеры.

Примерами консервантов являются метил или пропилпарабены, сорбиновая кислота, хлорбутанол, фенол и тимеросал.

Примерами адъювантов являются отдушки.

Примерами загустителей являются синтетические полимеры, жирные кислоты и соли и сложные эфиры жирных кислот, и жирные спирты.

Примерами твердых носителей являются тальк, глина, микрокристаллическая целлюлоза, оксид кремния, оксид алюминия и т.п.

Препарат по настоящему изобретению может также содержать изотонические агенты, такие как сахара, буферные добавки или хлорид натрия.

Композиции по настоящему изобретению могут также вводиться в состав шипучих таблеток или порошков, которые могут растворяться в водной среде с получением растворов для питья.

Наиболее предпочтительным способом введения является пероральное введение. Дозировки могут представлять собой дозированные формы, и их можно готовить любым из способов, хорошо известных в области фармакологии.

Дозированные формы в виде капсул, разумеется, будут содержать твердую композицию внутри капсулы, которая может быть изготовлена из желатина или другого подходящего инкапсулирующего материала. На таблетки и порошки можно наносить покрытие. На таблетки и порошки можно наносить энтеросолюбильное покрытие. Порошковые формы с энтеросолюбильным покрытием могут иметь покрытия, содержащие фталевую кислоту-ацетат целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлоза-фталат, поливиниловый спирт-фталат, карбоксиметилэтилцеллюлозу, сополимер стирола и малеиновой кислоты, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, и подобные материалы, и, при необходимости, с ними можно применять подходящие пластификаторы и/или наполнители. Таблетка с нанесенным покрытием может иметь покрытие на поверхности таблетки или она может представлять собой таблетку, содержащую порошок или гранулы с энтеросолюбильным покрытием.

Вещества или, предпочтительно, соли по настоящему изобретению и содержащие их препараты или композиции, соответственно, можно также вводить в комбинации с другими терапевтическими агентами, эффективными для лечения определенного состояния и/или для обеспечения комбинированной терапии.

Вещества или, предпочтительно, соли по настоящему изобретению и фармацевтические композиции по настоящему изобретению подходят для эффективного лечения нарушений, связанных с необходимостью ингибирования тирозинкиназ семейства BCR/ABL и Src. Вещества или, предпочтительно, соли по настоящему изобретению и соответствующие фармацевтические композиции могут применяться для лечения хронической миелогенной лейкемии, а также распространенного рака предстательной железы.

Вещества или, предпочтительно, соли по настоящему изобретению и фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно также применять в терапевтическом методе достижения эффекта ингибирования AbI тирозинкиназы у млекопитающих, включающем введение млекопитающему, нуждающемуся в такой терапии.

Вещества или, предпочтительно, соли по настоящему изобретению могут применяться в качестве единственного компонента или как смеси с другими твердыми формами.

В свете вышесказанного, настоящее изобретение касается также веществ или, предпочтительно, солей по настоящему изобретению и фармацевтических композиций по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства, предпочтительно для применения в лечении рака, в частности хронической миелогенной лейкемии (CML) и/или острого лимфобластного лейкоза, осложненного филадельфийской хромосомой (Ph+ALL).

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно посредством отдельных примеров, иллюстрирующих настоящее изобретение. Далее по тексту, под комнатной температурой понимается температура в диапазоне 22-25°C, и проценты приведены по весу, если не указано иное.

Сокращения

ДСК	дифференциальная сканирующая калориметрия
ДСП	динамическая сорбция паров
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография
ДМСО	диметилсульфоксид
ЯМР	ядерный магнитный резонанс
TG-FTIR	термогравиметрия с Фурье-инфракрасной спектрометрией
отн.вл.	относительная влажность (воздуха, если не указано иное)
ТГА	термогравиметрия
об/об	объем/объем
PXRD	порошковая рентгеновская дифракция

Приборы

Порошковая рентгеновская дифракция

Измерения проводили на рентгеновском дифрактометре для порошков Bruker D8 Advance с CuKα излучением в геометрии отражения по Бреггу-Брентано. Точность значений 2θ находится в пределах ошибки ±0.1-0.2° и сравнимы с результатами других измерений, для которых применялись сопоставимый прибор и метод подготовки образцов. Относительные интенсивности пиков могут значительно варьироваться для разных образцов одной и той же кристаллической формы вследствие разных предпочтительных ориентаций кристаллов. Образцы готовили без специальной обработки, за исключением приложения небольшого давления для получения плоской поверхности. Обычно применяют держатели для образцов из монокристаллического кремния глубиной 0.1 мм, 0.5 мм или 1.0 мм. Напряжение и сила тока на лампе составляют 40 кВ и 40 мА, соответственно. Рентгеновский дифрактометр оснащен детектором LynxEye. Применяют различную щель расходимости с окном 3°. Размер шага составляет 0.02°2θ при времени шага 37 секунд. Образцы вращают во время измерения со скоростью 0.5 об/сек.

Термогравиметрия с инфракрасной спектрометрией (TG-FTIR):

Термогравиметрия с инфракрасной спектрометрией является хорошо известным методом, позволяющим отслеживать потерю массы у исследуемого образца при нагревании, с одновременной идентификацией летучих соединений методом инфракрасной спектроскопии. Благодаря этому, TG-FTIR является подходящим методом для идентификации сольватов или гидратов.

TG-FTIR проводили на приборе Netzsch Thermo-Microbalance TG 209, совмещенным с Bruker FT-IR спектрометром Vector 22 или IFS 28. Измерения проводят в алюминиевых тиглях с микроотверстием, в атмосфере азота и при скорости нагрева 10°С/мин в диапазоне 25-250°С.

¹Н-ЯМР: Спектры ¹Н-ЯМР записывали на спектрометре Bruker DPX 300. Растворитель: дейтеро-ДМСО.

Дифференциальная сканирующая калориметрия: ДСК проводили на приборе ТА Instruments DSC Q2000 с герметично закрывающимися золотыми тиглями для образцов. Скорость нагрева составляла 10°С в минуту.

Динамическая сорбция паров: ДСП проводили при 25°С на приборе SPS11-100n "Sorptions " производства Projekt Messtechnik, D-89077 Ulm (Германия). Образец весом около 25 мг помещали в алюминиевую чашку. Программа изменения влажности: 50% относительная влажность (отн.вл.) в течение 2 часов, от 50% отн.вл. до 95% отн.вл. (скорость изменения влажности 5% в час), 95% отн.вл. в течение 5 часов, от 95% отн.вл. до 50% отн.вл. (скорость изменения влажности 5% в час), 50% отн.вл. в течение 2 часов.

Высокоэффективная жидкостная хроматография: Анализ методом ВЭЖХ проводили на ВЭЖХ-хроматографе Agilent 1100, оснащенном детектором в УФ и видимой области. Использовали колонку Waters XTerra MS С18, 250×4.6 мм, 5 мкм (FK-CC14B). Данный метод представляет собой изократический метод с применением водного ацетата аммония/уксусной кислоты и метанола в соотношении 55/45. Скорость потока 1.0 мл в минуту, объем ввода пробы 20 микролитров, длина волны детектора 321 нм.

Растворители. Для всех экспериментов применяли растворители стандартной степени очистки.

Примеры

Пример 1 Получение кристаллического дасатиниба сахарината (гидрат)

126 мг дасатиниба (моногидратная форма) и 46 мг сахарина суспендировали в 5 мл воды. Суспензию нагревали до 70°С и перемешивали при 70°С в течение 45 минут. Полученную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и перемешивали 6 дней при комнатной температуре. Каждый день в ходе эксперимента смесь обрабатывали ультразвуком в течение примерно 1 минуты в обычной ультразвуковой бане. После шести дней перемешивания, полученную суспензию фильтровали, и осадок сушили на воздухе при комнатной температуре. После сушки при комнатной температуре, полученный твердый продукт анализировали методом порошковой рентгеновской дифракции и получали PXRD диаграмму, аналогичную представленной на Фиг. 1, имеющую пики со значениями, приведенными в Таблице 1. Продукт дополнительно сушили примерно при 60°С/30 мбар в течение 1 часа, и проводили анализ методами 1Н-ЯМР спектрометрии, TG-FTIR и порошковой рентгеновской дифракции. 1Н-ЯМР показал мольное соотношение дасатиниба и сахарина 1:1, и получали PXRD диаграмму, изображенную на Фиг. 1, имеющую пики со значениями, приведенными в Таблице 1. Анализ методом TG-FTIR показал потерю массы около 2.3%, что отнесено к потере воды, так что можно сделать вывод, что полученное твердое вещество представляет собой кристаллический гидрат.

Пример 2 Получение кристаллического дасатиниба сахарината (сольват с изопропанолом)

126 мг дасатиниба (моногидратная форма) и 46 мг сахарина суспендировали в 3 мл изопропанола. Суспензию нагревали до 70°С и перемешивали при 70°С в течение 45 минут. Полученную суспензию оставляли охлаждаться до комнатной температуры и перемешивали 16 часов при комнатной температуре, обрабатывали ультразвуком в течение примерно 1 минуты, снова перемешивали 3 часа при комнатной температуре. После фильтрования и сушки на воздухе при комнатной температуре, полученный твердый продукт анализировали методом PXRD, TG-FTIR и 1Н-ЯМР спектроскопии. 1Н-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дасатиниба и сахарина 1:1. Анализ методом TG-FTIR показал потерю массы около 15%, что отнесено к потере изопропанола, так что можно сделать вывод, что полученное твердое вещество представляет собой сольват с изопропанолом. Полученная PXRD диаграмма, показанная на Фиг. 2, имеет пики со значениями, приведенными в Таблице 2.

Пример 3 Получение кристаллического дасатиниба глутарата

127 мг дасатиниба (моногидратная форма) и 34 мг глутаровой кислоты растворяли в 10 мл метанола при 60°С и перемешивали 0.5 часа при 60°С. Растворитель упаривали в токе сухого азота при 60°С в течение примерно 2.5 часов, и высушенный образец выдерживали при 60°С в течение 1 часа. Полученный образец охлаждали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. 1Н-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дасатиниба и глутаровой кислоты около 1:1. Полученное твердое вещество дополнительно характеризовали методом порошковой рентгеновской дифракции. На полученной PXRD диаграмме, изображенной на Фиг. 3 имеются острые пики. Расположение пиков на PXRD диаграмме перечислено в Таблице 3.

Пример 4 Получение кристаллического дасатиниба никотината

127 мг дасатиниба (моногидратная форма) и 31 мг никотиновой кислоты растворяли в 10 мл метанола при 60°С и перемешивали 0.5 часа при 60°С. Растворитель упаривали в токе сухого азота при 60°С в течение примерно 2.5 часов, и высушенный образец выдерживали при 60°С в течение 1 часа. Полученный образец охлаждали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. 1Н-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дасатиниба и никотиновой кислоты 1:1. Полученное твердое вещество дополнительно характеризовали методом порошковой рентгеновской дифракции. На полученной PXRD диаграмме, изображенной на Фиг. 4, имеются острые пики. Расположение пиков на PXRD диаграмме перечислено в Таблице 4.

Пример 5 Получение кристаллического дасатиниба сахарината (гидрат)

30.34 г дасатиниба (моногидратная форма) и 11.43 г сахарина суспендировали в 800 мл смеси этанол/вода 30:70 об/об при комнатной температуре. Суспензию перемешивали лопастной мешалкой, нагревали до 60°С и перемешивали при 60°С до полного растворения. Затем раствор охлаждали до 40°С в течение примерно 1 часа и вносили затравку в виде обработанной ультразвуком суспензии, содержащей примерно 0.42 г кристаллической соли дасатиниба сахарината (моногидрат) в 6 мл смеси этанол/вода 30:70 об/об. Полученную легкую суспензию перемешивали при 40°С в течение 0.5 часа и охлаждали до 35°С в течение 1 часа. В суспензию снова вносили затравку в виде обработанной ультразвуком суспензии, содержащей примерно 0.43 г кристаллической соли дасатиниба сахарината (моногидрат) в 6 мл смеси этанол/вода 30:70 об/об, и охлаждали до 22°С при скорости охлаждения 5 K/час. Суспензию перемешивали при 22°С 16 часов и фильтровали. Суспензию легко перенести на фильтрующий аппарат, и она легко фильтруется. Полученный твердый продукт промывали 200 мл смеси этанол/вода 30:70 об/об. Полученный твердый продукт затем сушили на воздухе при комнатной температуре в течение примерно 20 минут, затем сушили в вакуумном шкафу при комнатной температуре / примерно 30 мбар в течение 15 минут, нагревали до