4-алкинилимидазольное производное и лекарственное средство, включающее такое производное в качестве активного ингредиента

4-алкинилимидазольное производное и лекарственное средство, включающее такое производное в качестве активного ингредиента

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

[0001] Настоящее изобретение относится к новым 4-алкинилимидазольным производным и фармацевтическим средствам, включающим их в качестве активного ингредиента. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим антагонистическим действием на простагландиновый E2 (PGE2) рецептор EP4.

Предпосылки создания изобретения

[0002] Простагландины (PG) представляют собой ряд физиологически активных веществ, имеющих структуру простаноевой кислоты. Являясь членом этого класса, простагландин E2 (PGE2) образуется из арахидоновой кислоты в результате четырехстадийной реакции синтеза, называемой каскадом арахидоновой кислоты, и известно, что он обладает рядом различных действий, включая инициирующее боль действие, воспалительный ответ, клеточно-защитное действие, маточное сокращение, стимуляцию перистальтики пищеварительного тракта, антигипнотическое действие, подавляющее секрецию желудочной кислоты действие, гипотензивное действие, ангиогенное действие, диуретическое действие и т.п. Традиционно, в качестве терапевтических средств для заболеваний, связанных с такими PG, широко применялись нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВЛС), которые подавляют продукцию простагландинов путем ингибирования циклооксигеназы (COX), которая представляет собой одну из синтаз, участвующих в каскаде арахидоновой кислоты; НСПВЛС, однако, представляют проблему, поскольку из-за ингибирования ими находящейся выше стадии каскада арахидоновой кислоты возникают различные побочные эффекты, включая желудочно-кишечные расстройства, в качестве осложнений. В свете таких побочных эффектов, необходимы лекарственные средства, которые ингибируют связывание PGE2 с PGE2 рецепторами.

[0003] PGE2 рецепторы существуют в четырех подтипах, EP1, EP2, EP3 и EP4, которые широко распределены в различных тканях.

[0004] Действия PGE2, как опосредованные EP4 рецептором, вовлечены в воспалительные ответы (включая иммунный воспалительный ответ), например, релаксацию гладких мышц, инициацию боли, дифференциацию лимфоцитов, увеличение или пролиферацию мезангиальных клеток, секрецию желудочно-кишечной слизи. Следовательно, лекарственные средства, являющиеся антагонистами EP4 рецептора, считаются перспективными в качестве противовоспалительных и/или анальгетических лекарственных средств для заболеваний, связанных с рецептор EP4-опосредованными действиями PGE2 (таких как, например, воспалительные заболевания и заболевания, которые включают различные типы боли). Кроме того, недавно было сообщение о том, что действие PGE2, опосредованное рецептором EP4, на поверхностях дендритных клеток или T клеток вызывает активацию Th1 клеток или Th17 клеток; активированные Th1 или Th17 клетки вызывают деструкцию тканей и индуцируют воспаление, в конечном счете, приводя к рассеянному склерозу и другим различным иммунным заболеваниям; следовательно, лекарственные средства, являющиеся антагонистами EP4 рецептора, также привлекают внимание исследователей в качестве терапевтических средств для лечения таких иммунных заболеваний (Непатентные документы 1 и 2). В этой связи, было подтверждено, что множество антагонистов EP4 рецепторов, имеющих разные скелеты, действительно являются эффективными в EAE (экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит) моделях, которые представляют собой животные модели для иммунных заболеваний, типичным примером которых является рассеянный склероз (Непатентные документы 2 и 3).

[0005] Таким образом, соединения, которые являются антагонистическими против EP4 рецептор-опосредованных действий PGE2, являются перспективными в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, включающих различные воспаления, включая острые и хронические, а также иммунные воспаления, и ранее были проведены различные исследования антагонистических в отношении EP4 рецептора лекарственных средств.

[0006] Антагонистические к EP4 рецептору лекарственные средства, известные на сегодняшний день, включают, например, соединения, представленные следующей формулой (Патентные документы 1, 2 и 3):

[0007] [Формула 1]

(где кольцо A представляет собой фенил или пиридил; подробности см. в документах, указанных выше).

[0008] В качестве антагонистов EP4 рецепторов, также известны соединения, представленные следующей формулой (Патентный документ 4):

[0009] [Формула 2]

(значения символов в формуле см. в документе, указанном выше).

[0010] В качестве антагонистов EP4 рецепторов, также известны соединения, представленные следующей формулой (Патентный документ 5):

[0011] [Формула 3]

(значения символов в формуле см. в документе, указанном выше).

[0012] В качестве антагонистов EP4 рецепторов, также известны соединения, представленные следующей формулой (Патентный документ 6):

[0013] [Формула 4]

(значения символов в формуле см. в документе, указанном выше).

[0014] В качестве антагонистов EP4 рецепторов, также известны соединения, представленные следующей формулой (Патентный документ 7):

[0015] [Формула 5]

(см. значения символов в формулах в документе, указанном выше).

[0016] В качестве антагонистов EP4 рецепторов, также известны соединения, представленные следующей формулой (Патентный документ 8):

[0017] [Формула 6]

(значения символов в формуле см. в документе, указанном выше).

[0018] В качестве антагонистов EP4 рецепторов, также известны соединения, представленные следующей формулой (Патентный документ 9):

[0019] [Формула 7]

(где кольцо D представляет собой группу, представленную формулой:

[0020] [Формула 8]

дополнительную информацию см. в документе, указанном выше).

[0021] В качестве антагонистов EP4 рецепторов, также известны соединения, представленные следующей формулой (Патентный документ 10):

[0022] [Формула 9]

(значения символов в формуле см. в документе, указанном выше).

[0023] В качестве антагонистов EP4 рецепторов, также известны соединения, представленные следующей формулой (Патентный документ 11):

[0024] [Формула 10]

(значения символов в формуле см. в документе, указанном выше).

[0025] Ни один из этих документов предшествующего уровня техники не раскрывает и не предлагает 4-алкинилимидазольные производные.

ПЕРЕЧЕНЬ ЦИТИРУЕМЫХ ДОКУМЕНТОВ

ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

[0026] Патентный документ 1: WO2005/021508

Патентный документ 2: WO2005/105732

Патентный документ 3: WO2005/105733

Патентный документ 4: WO2007/121578

Патентный документ 5: WO2007/143825

Патентный документ 6: WO2008/104055

Патентный документ 7: WO2008/017164

Патентный документ 8: WO2009/005076

Патентный документ 9: WO2009/139373

Патентный документ 10: WO2012/039972

Патентный документ 11: WO2012/103071

НЕПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

[0027] Непатентный документ 1: Sakata D, et al, J Pharmacol Sci, 112, 1-5, 2010

Непатентный документ 2: Yao C, et al, Nature Medicine, 15, 633-640, 2009

Непатентный документ 3: Kenzo Muramoto, “The regulation of immune response by a novel synthetic compound E6201 and EP4 antagonists and their pharmacological effects” in the Repository of Kumamoto University, Issue date:2011-01-04, (http://hdl.handle.net/2298/22144)

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническая задача

[0028] Одной целью настоящего изобретения является обеспечение новых соединений, которые обладают антагонистическим действием в отношении EP4 рецептора и которые являются полезными для лечения различных заболеваний, которые возникают из-за EP4 рецептор-опосредованных действий PGE2, или солей таких соединений.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтических средств, которые включают эти новые соединения или их соли в качестве активного ингредиента.

Решение задачи

[0029] Авторы настоящего изобретения провели глубокие исследования с целью решения указанных выше проблем, и в результате было обнаружено, что соединения, представленные следующей общей формулой (I), которые содержат алкинил в 4-положении имидазола, обладают превосходным антагонистическим действием в отношении EP4 рецептора; настоящее изобретение было создано на основании этого открытия.

[0030] Настоящее изобретение описано подробно ниже. В представленном ниже описании 4-алкинилимидазольные производные, представленные общей формулой (I), или их фармакологически приемлемые соли имеют общее название “4-алкинилимидазольные производные по настоящему изобретению”.

[0031] Варианты осуществления настоящего изобретения представлены ниже.

(1) 4-Алкинилимидазольное производное, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

[0032] [Формула 11]

[где кольцо A представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

кольцо B представляет собой циклоалкил, арил или гетероарил;

m представляет собой целое число, имеющее любое значение из 0~2;

n представляет собой целое число, имеющее любое значение из 1~3;

R¹ представляет собой атом водорода, C₁~C₄ алкильную группу, C₁~C₄ алкокси группу, атом галогена или C₁~C₄ галогеналкильную группу;

R² и R³, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или C₁~C₄ алкильную группу, или, взятые вместе с атомом углерода, с которым R² и R³ являются смежными, могут образовывать C₃~C₆ углеродное кольцо;

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой атом водорода или C₁~C₄ алкильную группу, или, взятые вместе с атомом углерода, с которым R⁴ и R⁵ являются смежными, могут образовывать C₃~C₆ углеродное кольцо, и R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют собой атом водорода, C₁~C₄ алкильную группу, C₁~C₄ алкокси группу, C₁~C₄ гидроксиалкильную группу, карбоксильную группу, циано группу, атом галогена, C₁~C₄ галогеналкильную группу или C₁~C₄ галогеналкокси группу;

X представляет собой -OR⁸, -NR⁹R¹⁰ или атом галогена;

R⁸ представляет собой атом водорода, C₁~C₄ алкильную группу или C₁~C₄ галогеналкильную группу;

R⁹ и R¹⁰, каждый независимо, представляют собой атом водорода или C₁~C₄ алкильную группу, или, взятые вместе с атомом азота, с которым R⁹ и R¹⁰ являются смежными, могут образовывать азотсодержащий гетероцикл, Y представляет собой простую связь, атом кислорода или атом серы; и

E представляет собой -CO₂H, -CO₂P или биоизостеру карбоксильной группы;

-CO₂P представляет собой фармацевтически приемлемое сложноэфирное пролекарство].

(2) 4-Алкинилимидазольное производное в соответствии с пунктом (1) или его фармацевтически приемлемая соль, где в представленной выше общей формуле (I) X представляет собой -OR⁸ (R⁸ имеет значение, определенное в пункте (1)), и m имеет значение 0.

(3) 4-Алкинилимидазольное производное в соответствии с пунктом (1) или (2) или его фармацевтически приемлемая соль, где в представленной выше общей формуле (I) R² и R³ оба представляют собой метильную группу.

(4) 4-Алкинилимидазольное производное в соответствии с любым из пунктов (1)~(3) или его фармацевтически приемлемая соль, где в представленной выше общей формуле (I) R¹ представляет собой метильную группу, этильную группу, циклопропильную группу, атом хлора, дифторметильную группу или трифторметильную группу.

(5) 4-Алкинилимидазольное производное в соответствии с пунктом (4) или его фармацевтически приемлемая соль, где в представленной выше общей формуле (I) R¹ представляет собой атом хлора.

(6) 4-Алкинилимидазольное производное в соответствии с любым из пунктов (1)~(5) или его фармацевтически приемлемая соль, где в представленной выше формуле (I) кольцо A представляет собой циклогексил, замещенный группой E в 4-положении, или фенил, замещенный группой E в 4-положении (где E имеет значение, определенное в пункте (1)).

(7) 4-Алкинилимидазольное производное в соответствии с любым из пунктов (1)~(6) или его фармацевтически приемлемая соль, где в представленной выше формуле (I) E представляет собой -CO₂H или тетразолил.

(8) 4-Алкинилимидазольное производное в соответствии с любым из пунктов (1)~(7) или его фармацевтически приемлемая соль, где в представленной выше формуле (I) кольцо B представляет собой фенил, n имеет значение 1, и Y представляет собой простую связь.

(9) 4-Алкинилимидазольное производное в соответствии с пунктом (8) или его фармацевтически приемлемая соль, где в представленной выше формуле (I), кольцо B представляет собой фенил, замещенный группой R⁶ в 4-положении, R⁷ представляет собой атом водорода, и R⁶ представляет собой любую группу, выбранную из C₁~C₄ алкильной группы, C₁~C₄ алкокси группы, циано группы, атома галогена, C₁~C₄ галогеналкильной группы и C₁~C₄ галогеналкокси группа.

(10) 4-Алкинилимидазольное производное в соответствии с пунктом (1) или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение, представленной приведенной выше формулой (I), представляет собой любое из следующих:

[0033]

[Формула 12]

(11) 4-Алкинилимидазольное производное в соответствии с пунктом (1) или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение, представленной приведенной выше формулой (I), представляет собой:

[0034] [Формула 13]

(12) Фармацевтическое средство, включающее 4-алкинилимидазольное производное в соответствии с любым из пунктов (1)~(11) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

(13) Антагонист EP4 рецептора, включающий 4-алкинилимидазольное производное в соответствии с любым из пунктов (1)~(11) или его фармацевтически приемлемую соль.

(14) Фармацевтическое средство в соответствии с пунктом (12), которое используют для лечения заболевания, связанного с EP4 рецептор-опосредованным действием PGE2.

(15) Фармацевтическое средство в соответствии с пунктом (14), где заболевание представляет собой воспалительное заболевание или воспалительную боль.

(16) Фармацевтическое средство в соответствии с пунктом (14) или (15), где заболевание представляет собой по меньшей мере одно заболевание, выбранное из группы, состоящей из артритной боли, суставного ревматизма, остеоартрита, люмбаго, плечелопаточного периартрита, цервико-омо-брахиального синдрома, тендинита и тендовагинита.

(17) Фармацевтическое средство в соответствии с любым из пунктов (14)~(16), где лечение является противовоспалительным и/или болеутоляющим.

(18) Фармацевтическое средство в соответствии с пунктом (14), где заболевание представляет собой иммунное заболевание, в которое вовлечены Th1 клетки и/или Th17 клетки.

(19) Фармацевтическое средство в соответствии с пунктом (14) или (18), где заболевание представляет собой по меньшей мере одно заболевание, выбранное из группы, состоящей из рассеянного склероза, язвенного колита, болезни Крона, атопического дерматита, псориаза и контактного дерматита.

(20) Фармацевтическое средство в соответствии с пунктом (19), где заболевание представляет собой рассеянный склероз.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0035] 4-Алкинилимидазольные производные по настоящему изобретению обладают превосходным антагонистическим действием в отношении EP4 рецепторов, как специально описано в Примерах испытаний, представленных ниже. Следовательно, 4-алкинилимидазольные производные по настоящему изобретению являются полезными в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, опосредованных EP4 рецептором, например, в качестве противовоспалительных и/или анальгетических лекарственных средств для лечения воспалительных заболеваний или заболеваний, которые вызывают различные типы боли.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0036] Далее представлено подробное описание 4-алкинилимидазольных производных по настоящему изобретению. Следующее описание терминологии в некоторых случаях основано на репрезентативных вариантах осуществления и конкретных примерах настоящего изобретения, которые, однако, ни в коем случае не ограничивают эти варианты осуществления и конкретные примеры. Также следует отметить, что области числовых значений, указанные в настоящей заявке с использованием символа “~” означают, что значения, стоящие перед и после “~”, включены как нижний и верхний пределы, соответственно.

[0037] 4-Алкинилимидазольные производные по настоящему изобретению

Сначала представлено объяснение, касающееся отдельных заместителей в представленной выше общей формуле (I). Символ “C₁~C₄”, используемый в объяснении каждого заместителя, означает, что количество атомов углерода находится в пределах 1~4.

[0038] “C₁~C₄ алкильная группа” означает линейную, разветвленную или циклическую C₁~C₄ алкильную группу, и конкретные примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, циклопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, втор-бутильную группу, циклобутильную группу, циклопропилметильную группу и т.п.

[0039] “C₁~C₄ гидроксиалкильная группа” представляет собой такую алкильную группу, где один или несколько атомов водорода в указанной выше “C₁~C₄ алкильной группе” замещены гидроксильной группой, и конкретные примеры включают гидроксиметильную группу, гидроксиэтильную группу и т.п.

[0040] “C₁~C₄ галогеналкильная группа” представляет собой такую алкильную группу, где один или несколько атомов водорода в указанной выше “C₁~C₄ алкильной группе” замещены атомом галогена или атомами галогенов, и конкретные примеры включают монофторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу и т.п.

[0041] “Атом галогена” означает атом фтора, атом хлора, a атом брома или атом иода.

[0042] “C₁~C₄ алкокси группа” означает алкокси группу, алкильная часть которой имеет такое же значение, как определено для указанной выше “C₁~C₄ алкильной группы”, и в качестве примеров можно указать метокси группу, этокси группу, н-пропокси группу, изопропокси группу, н-бутокси группу, изобутокси группу, трет-бутокси группу, втор-бутокси группу, циклопропилметилокси группу и т.п.

[0043] “C₁~C₄ галогеналкокси группа” означает галогеналкокси группу, галогеналкильная часть которой имеет такое же значение, как определено для указанной выше “C₁~C₄ галогеналкильной группы”, и в качестве примеров можно указать дифторметокси группу, трифторметокси группу и т.п.

[0044] “Циклоалкил” из “необязательно замещенного циклоалкила” в виде кольца A и “циклоалкил” в виде кольца B относятся к циклическому насыщенному углеводородному кольцу, предпочтительно C₄~C₈ циклическому насыщенному углеводородному кольцу, и в качестве примеров можно указать циклопентил, циклогексил и т.п. Циклоалкил из “необязательно замещенного циклоалкила” в виде кольца A предпочтительно представляет собой циклогексил, в этом случае заместитель E предпочтительно используется для замещения в 4-положении, и его конфигурация может быть транс или цис, при этом транс конфигурация является особенно предпочтительной.

[0045] Термин “необязательно замещенный” в указанном выше “необязательно замещенном циклоалкиле” означает, что, помимо заместителя E, циклоалкил может быть замещен заместителями, включающими гидроксильную группу, атом галогена, циано группу, трифторметильную группу, C₁~C₄ алкильную группу, C₁~C₄ алкокси группу, карбоксильную группу и т.п. По меньшей мере один из этих заместителей может присутствовать во всех возможных положениях. Когда присутствуют несколько заместителей, они могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Здесь, термины “атом галогена”, “C₁~C₄ алкильная группа” и “C₁~C₄ алкокси группа” имеют такие же значения, которые определены выше.

[0046] “Арил” в “необязательно замещенном ариле” в виде кольца A и “арил” в виде кольца B относятся к ароматическому углеводородному кольцу, предпочтительно C₆~C₁₀ ароматическому углеводородному кольцу, и в качестве примеров можно указать фенил, нафтил и т.п. Фенил является более предпочтительным.

[0047] Термин “необязательно замещенный” в указанном выше “необязательно замещенном ариле” означает, что, помимо заместителя E, арил может быть замещен заместителями, включающими гидроксильную группу, атом галогена, циано группу, трифторметильную группу, C₁~C₄ алкильную группу, C₁~C₄ алкокси группу, карбоксильную группу и т.п. По меньшей мере один из этих заместителей может присутствовать во всех возможных положениях. Когда присутствуют несколько заместителей, они могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Здесь, термины “атом галогена”, “C₁~C₄ алкильная группа” и “C₁~C₄ алкокси группа” имеют такие же значения, которые определены выше.

[0048] “Гетероарил” в “необязательно замещенном гетероариле” в виде кольца A и “гетероарил” в виде кольца B представляют собой 5~8-членное моноциклическое ненасыщенное гетерокольцо, содержащее 1~4 гетероатома, в качестве образующих кольцо атомов, который выбраны из атома кислорода, атома серы и атома азота, или бициклическое ненасыщенное гетерокольцо, которое образовано из указанного выше моноциклического ненасыщенного гетерокольца, конденсированного, например, с бензольным кольцом. Здесь, ненасыщенное гетерокольцо относится к гетерокольцу, содержащему по меньшей мере одну ненасыщенную связь в кольце. Конкретные примеры такого гетероарила включают пирролил, пиразолил, имидазолил, пиридил, дигидропиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиенил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, имидазопиридил, хиноксалинил, бензопиримидинил, хиназолинил, бензотиазолил, бензоксазолили т.д.; из них предпочтительными являются пиридил, тиенил и индолил.

[0049] Термин “необязательно замещенный” в указанном выше “необязательно замещенном гетероариле” означает, что, помимо заместителя E, гетероарил может быть замещен заместителями, включающими гидроксильную группу, атом галогена, циано группу, трифторметильную группу, C₁~C₄ алкильную группу, C₁~C₄ алкокси группу, карбоксильную группу и т.п. По меньшей мере один из этих заместителей может присутствовать во всех возможных положениях. Когда присутствуют несколько заместителей, они могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Здесь, термины “атом галогена”, “C₁~C₄ алкильная группа” и “C₁~C₄ алкокси группа” имеют такие же значения, которые определены выше.

[0050] “C₃~C₆ углеродное кольцо”, образованное R⁴ и R⁵, взятыми вместе с атомом углерода, с которым они являются смежными, означает C₃~C₆ циклическое насыщенное углеводородное кольцо, и конкретные примеры включают циклопропановое кольцо, циклобутановое кольцо, циклопентановое кольцо и циклогексановое кольцо.

[0051] “Азот-содержащее гетерокольцо”, образованное R⁹ и R¹⁰, взятыми вместе с атомом азота, с которым они являются смежными, означает 3~8-членное моноциклическое насыщенное гетерокольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота в качестве образующего кольцо атома, и конкретные примеры включают азетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо и т.п.

[0052] Термин “биоизостера карбоксильной группы” означает атом или атомную группу, обладающую эквивалентными биологическими свойствами с карбоксильной группой, которая имеет электронную или пространственную конфигурацию, сопоставимую с -CO₂H, и которая способна высвобождать кислотные протоны таким же образом. Примеры включают гидроксамовую кислоту (-CO-NH-OH), сульфонамид (-NH-SO₂-C₁~C₆ алкил), ацилцианамид (-CO-NH-CN), ацилсульфонамид (-CO-NH-SO₂-C₁~C₆ алкил, -SO₂-NH-CO-C₁~C₆ алкил) или тетразолил, оксадиазолонил, оксадиазолтионил, оксатиадиазолил, тиадиазолонил, триазолтионил, гидроксиизоксазолил и т.п., и предпочтительным является тетразолил или оксадиазолонил.

[0053] В случае, когда присутствует асимметричный углерод в соединениях, представленных общей формулой (I), все их рацематы, их диастереоизомеры и их индивидуальные оптически активные формы охватываются настоящим изобретением.

[0054] В случае, когда соединения, представленные общей формулой (I), образуют гидраты или сольваты, они также охватываются настоящим изобретением.

[0055] Фармацевтически приемлемые соли 4-алкинилимидазольных производных, представленных общей формулой (I), конкретно не ограничиваются, при условии, что они являются фармацевтически приемлемыми, и они включают, например, соли с неорганическими основаниями, соли с органическими основаниями, соли с органическими кислотами, соли с неорганическими кислотами, и соли с аминокислотами. Примеры солей с неорганическими основаниями включают соли щелочных металлов и соли щелочноземельных металлов и т.п., такие как литиевая соль, натриевая соль, калиевая соль, кальциевая соль, магниевая соль и т.п. Примеры солей с органическими основаниями включают соль триэтиламина, соль пиридина, соль этаноламина, соль циклогексиламина, соль дициклогексиламина, соль дибензилэтаноламина и т.п. Примеры солей с органическими кислотами включают формиат, ацетат, тартрат, малеат, сукцинат, лактат, малат, аскорбат, оксалат, гликолят, фенилацетат, метансульфонат, бензолсульфонат и т.п. Примеры солей с неорганическими кислотами включают гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфамат, нитрат и т.п., и примеры солей с аминокислотами включают соль глицин, соль аланина, соль аргинина, глутамат, аспартат и т.п.

[0056] Из 4-алкинилимидазольных производных по настоящему изобретению, те производные, в которых заместитель E в представленной выше общей формуле (I) представляет собой -CO₂P, служат в качестве фармакологически приемлемых этерифицированных карбоновокислотных пролекарств (которые далее в настоящей заявке указаны как “сложноэфирные пролекарства”). В контексте настоящей заявки, фармакологически приемлемые сложноэфирные пролекарства относятся к таким, которые, когда они подвергаются in vivo гидролизу, высвобождают спирт в свободной форме, присутствие которого допустимо во вводимой дозе этих пролекарств. Примеры фармакологически приемлемых сложноэфирных пролекарств для 4-алкинилимидазольных производных по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, сложноэфирные пролекарства на основе алкиловых сложных эфиров, таких как этиловый эфир, и двойные сложные эфиры, такие как проксетиловый эфир, медоксомиловый эфир, и т.п.

[0057] Предпочтительные варианты осуществления 4-алкинилимидазольных производных по настоящему изобретению описаны ниже в общей формуле (I).

[0058] Предпочтительным примером кольца A является необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный фенил, при этом циклогексил или фенил являются более предпочтительными.

[0059] Предпочтительным примером группы, представленной ниже:

[Формула 14]

является циклогексил, замещенный группой E в 4-положении, или фенил, замещенный группой E в 4-положении. Здесь, E имеет значение, определенное выше, и более предпочтительно представляет собой -CO₂H или тетразолил.

[0060] Предпочтительным примером R¹ является метильная группа, этильная группа, циклопропильная группа, атом хлора, дифторметильная группа или трифторметильная группа, при этом атом хлора является более предпочтительным.

[0061] Предпочтительным примером кольца B является фенил.

[0062] Предпочтительным примером группы, представленной ниже:

[Формула 15]

является фенил, замещенный R⁶ в 4-положении, при этом R⁷ представляет собой атом водорода, в этом случае R⁶ представляет собой любую группу, выбранную из C₁~C₄ алкильной группы, C₁~C₄ алкокси группы, циано группы, атома галогена, C₁~C₄ галогеналкильной группы и C₁~C₄ галогеналкокси группы.

[0063] И n предпочтительно имеет значение 1, при этом Y предпочтительно представляет собой простую связь.

[0064] Предпочтительный вариант осуществления описан ниже:

[0065] [Формула 16]

[0066] X предпочтительно представляет собой -OR⁸ (R⁸ имеет значение, определенное выше). R⁸ предпочтительно представляет собой атом водорода или метильную группу, более предпочтительно метильную группу.

[0067] Предпочтительным случаем для R² и R³ является такой, когда они оба представляют собой C₁~C₄ алкильную группу, или когда R² и R³, взятые вместе с атомом углерода, с которым они являются смежными, могут образовывать C₃~C₆ углеродное кольцо, и более предпочтительно, они оба представляют собой метильную группу.

[0068] И m предпочтительно имеет значение ноль.

[0069] Способы получения 4-алкинилимидазольных производных по настоящему изобретению

Хотя соединения, представленные приведенной выше общей формулой (I), могут быть получены различными способами, примеры способов получения описаны ниже.

[0070] Конкретные примеры “защитной группы”, которую можно использовать в следующих способах получения, включают трет-бутильную группу, бензильную группу, о-метилбензильную группу, п-нитробензильную группу, п-метоксибензильную группу, о-хлорбензильную группу, 2,4-дихлорбензильную группу, п-бромбензильную группу, аллильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу, о-метилбензилоксикарбонильную группу, п-нитробензилоксикарбонильную группу, п-метоксибензилоксикарбонильную группу, о-хлорбензилоксикарбонильную группу, 2,4-дихлорбензилоксикарбонильную группу, п-бромбензилоксикарбонильную группу, аллилоксикарбонильную группу, трет-бутилдиметилсилильную группу, трет-бутилдифенилсилильную группу, триэтилсилильную группу, триметилсилильную группу, триизопропилсилильную группу, метоксиметильную группу, тетрагидропиранильную группу, защитные группы для карбонильной группы (например, защитные группы на основе этандиола, пропандиола, меркаптоэтанола, меркаптопропанола, этандитиола, пропандитиола и т.п.) и т.д.

[0071] Из соединений, представленных общей формулой (I), соединения (I-1), в которых заместитель E представляет собой -CO₂H, можно получить способом, представленным на следующей схеме реакций 1 (стадия 1 - стадия 7).

[0072] <Схема реакций 1>

[Формула 17]

[где A, B, m, n, R¹~R⁷, X и Y имеют значения, определенные в представленной выше общей формуле (I); R^a представляет собой гидроксильную группу или атом галогена, R^b представляет собой алкильную группу, содержащую 1~15 атомов углерода, и Hal представляет собой атом галогена.]

[0073] (Стадия 1)

Сложноэфирное производное 1H-имидазол-5-карбоновой кислоты, представленное общей формулой (II), и спирт, представленный общей формулой (III) (R^a представляет собой гидроксильную группу), обрабатывают сложноэфирным производным азодикарбоновой кислоты, таким как этилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат, и фосфиновым производным, таким как трифенилфосфин или три-н-бутилфосфин, в подходящем нейтральном растворителе (например, тетрагидрофуран, толуол или смесь таких растворителей), таким образом, можно получить соответствующее соединение, представленное общей формулой (IV). В случае использования галогенида, представленного общей формулой (III) (R^a представляет собой атом галогена), соединение, представленное общей формулой (II), и основание подвергают воздействию указанного выше галогенида, таким образом, можно получить соответствующее соединение, представленное общей формулой (IV). Примеры указанного выше основания включают, но не ограничиваются этим: гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция и т.п.; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.; гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п.; и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п. Растворители, которые можно использовать, конкретно не ограничиваются, если они являются инертными растворителями, и они включают, например: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; кетоны, такие как ацетон и т.п.; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п.; апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п. Температура реакции конкретно не ограничивается и предпочтительно может находиться в пределах 0°C~60°C. Время реакции предпочтительно находится в пределах 1 час~24 часа.

[0074] (Стадия 2)

В 2-положение имидазольного кольца в соединении, представленном общей формулой (IV), может быть введен атом хлора, атом брома или атом иода способом, хорошо известным среднему специалисту в данной области, при этом может быть получено соответствующее соединение, представленное общей формулой (V). Например, соединение, представленное общей формулой (IV), может быть преобразовано в хлорид, представленный общей формулой (V), путем воздействия на N-хлорсукцинимид в N,N-диметилформамиде. Растворители, которые можно использовать, конкретно не ограничиваются, если они являются инертными растворителями, и они включают, например: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п.; апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п. Температура реакции конкретно не ограничивается и предпочтительно может находиться в пределах примерно от комнатной температуры до ~80°C. Время реакции предпочтительно находится в пределах 1 час~24 часа.

[0075] Соединение, представленное общей формулой (V), полученное на этой стадии 2, можно подвергнуть взаимодействию с различными типичными органическими металлическими соединениями, которые хорошо известны среднему специалисту в данной области (например, производные алкилбороновой кислоты), или соединениями, содержащими атом водорода, который может быть замещен (например, метанол), в присутствии основания либо отдельно, либо в сочетании с палладиевым катализатором, при этом галогеновый заместитель, который был введен в R¹, может быть преобразован в C₁~C₄ алкильную группу, C₁~C₄ алкокси группу, монофторметильную группу, дифторметильную группу или трифторметильную группу. Эту реакцию можно осуществить после завершения стадии 2, или ее можно осуществить, в зависимости от обстоятельств, после последующей стадии, при условии, что она не повлияет на последующую стадию. Например, соединение, представленное общей формулой (V), можно подвергнуть взаимодействию с производным алкилбороновой кислоты,