Индуцирующие апоптоз средства для лечения злокачественной опухоли и иммунологических и аутоиммунных заболеваний

Индуцирующие апоптоз средства для лечения злокачественной опухоли и иммунологических и аутоиммунных заболеваний

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2, композициям, содержащим эти соединения, и способам лечения заболеваний с использованием этих соединений.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ

Семейство белков Bcl-2 является ключевым регулятором зависимого от митохондрий апоптоза в ядросодержащих клетках и включает как антиапоптотических (Bcl-x_L, Bcl-2, Bcl-w, A1, Mcl-1), так и проапоптотических (Bak, Bax, Bid, Bim, Bad, Bik, Bmf, Noxa, Puma) представителей. Как правило, экспрессия белка Bcl-2 связана со многими физиологическими функциями, включая ингибирование апоптоза в организме, в некоторых случаях приводящего к пролиферации клеток, зависимых от ингибирования Bcl-2. Таким образом, ингибирование белка Bcl-2 может снижать клеточную пролиферацию, что приводит к улучшению результатов, связанных с лечением и профилактикой злокачественной опухоли.

Антиапоптотические белки Bcl-2 ассоциированы с рядом заболеваний. Белки Bcl-2 могут быть вовлечены в рак мочевого пузыря, злокачественную опухоль головного мозга, рак молочной железы, злокачественную опухоль костного мозга, рак шейки матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, колоректальный рак, рак пищевода, гепатоцеллюлярный рак, фолликулярную лимфому, лимфолейкоз T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланому, миелогенный лейкоз, миелому, злокачественную опухоль полости рта, рак яичника, немелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легких, злокачественную опухоль селезенки и т.п. Кроме того, Bcl-2 может быть вовлечен в иммунологические и аутоиммунные заболевания, а также артрит. Сверхэкспрессия белков Bcl-2 коррелирует с устойчивостью к химиотерапии, клиническим исходом, прогрессированием заболевания, общим прогнозом или их сочетанием при различных злокачественных опухолях и нарушениях иммунной системы.

Существует нерешенная потребность на терапевтическом уровне технике в соединениях, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям и их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые являются пригодными в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2. Соединения включают:

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1R)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(5s,8s)-1-оксаспиро[4,5]дек-8-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(5r,8r)-1-оксаспиро[4,5]дек-8-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксаспиро[4,5]дек-8-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-ил)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокси-3-метилбутил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дек-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1R,5S,6s)-3-оксабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-гидроксиоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

метил-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилат;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)гидразинил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4R)-оксепан-4-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4S)-оксепан-4-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-тиопиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(оксетан-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-гидрокси-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3,3-дифторциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[({1-[(трифторметил)сульфонил]пиперидин-4-ил}метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R,4r,6S)-2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(4S)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(4R)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,6R)-6-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидрофуран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-6,6-диметил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-фтор-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-метокси-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-3-цианоциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-3-цианоциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5S)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлор-3-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-этилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксепан-6-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-циклопропилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(3,4-дихлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид и

4-[4-({2-[4-(дифторметил)фенил]-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид.

Другой вариант осуществления относится к композиции для лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или злокачественной опухоли селезенки, где указанная композиция содержит эксципиент и терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению.

Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или злокачественной опухоли селезенки у нуждающегося в лечении индивидуума, где указанный способ включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланома, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или злокачественной опухоли селезенки у нуждающегося в лечении индивидуума, где указанный способ включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.

Другой вариант осуществления относится к композиции для лечения системной красной волчанки, волчаночного нефрита или синдрома Шегрена, где указанная композиция содержит эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

Другой вариант осуществления относится к способу лечения системной красной волчанки, волчаночного нефрита или синдрома Шегрена у нуждающегося в лечении индивидуума, где указанный способ включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Другой вариант осуществления относится к способу лечения системной красной волчанки, волчаночного нефрита или синдрома Шегрена у нуждающегося в лечении индивидуума, где указанный способ включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если не определено иное в настоящем описании, научные и технические термины, используемые по отношению к настоящему изобретению, имеют значения, которые являются обычно понятными специалистам в данной области. Значение и объем терминов должны быть ясны, однако, в случае любой скрытой неясности, определения, предоставленные в настоящем описании, обладают приоритетом по сравнению с определением из словаря или внешнего источника. В этой заявке использование "или" означает "и/или", если не указано иное. Кроме того, использование термина "включая", а также других форм, таких как "включает" и "включенный", не является ограничивающим. В отношении использования слов "содержат" или "содержит" или "содержащий" в этой патентной заявке (включая формулу изобретения) заявители отмечают, что если из контекста не следует иное, то эти слова используют ев основании и четкого понимания, что их следует интерпретировать включительно, а не исключительно, и, что заявители предполагают, что каждое из этих слов следует интерпретировать таким образом при толковании этой патентной заявки, включая формулу изобретения ниже. Для переменной, которая встречается более одного раза в любом заместителе или в соединении по изобретению или любых других формулах в настоящем описании, ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в каждом другом случае. Комбинации заместителей являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Стабильные соединения представляют собой соединения, которые можно выделять из реакционной смеси с пригодной степенью чистоты.

Термины "лечить", "лечащий" и "лечение" относятся к способу облегчения или подавления заболевания и/или сопровождающих его симптомов.

Термины "оказывать профилактическое действие", "профилактический" и "профилактика" относится к способу профилактики начала заболевания и/или сопровождающих его симптомов или предотвращению у индивидуума возникновения заболевания. Как используют в настоящем описании, "оказывать профилактическое действие", "профилактический" и "профилактика" также включают замедление начала заболевания и/или сопровождающих его симптомов и снижение у индивидуума риска возникновения заболевания.

Термин "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству соединения, которое при введении является достаточным для предотвращения развития или облегчает до некоторой степени один или более симптомов состояния или нарушения, в отношении которого проводят лечение.

Термин "модулировать" относится к способности соединения повышать или снижать функцию или активность белка Bcl-2.

Как используют в настоящем описании, термин "композиция" предназначен включать продукт, содержащий конкретные ингредиенты в конкретных количествах, а также любой продукт, который приводит непосредственно или опосредованно к комбинации конкретных ингредиентов в конкретных количествах. Под "фармацевтически приемлемый" подразумевают, что носитель, разбавитель или эксципиент должен являться совместимым с другими ингредиентами состава и не являться вредным для его реципиента.

В настоящем описании определяют, что термин "индивидуум" включает животных, таких как млекопитающие, включая, но, не ограничиваясь ими, приматов (например, людей), коров, овцу, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и т.п. В подходящих вариантах осуществления индивидуум представляет собой человека.

Соединения

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям и их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые являются пригодными в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2.

Один из вариантов осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или соли пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1R)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(5s,8s)-1-оксаспиро[4,5]дек-8-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(5r,8r)-1-оксаспиро[4,5]дек-8-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксаспиро[4,5]дек-8-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-ил)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокси-3-метилбутил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дек-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1R,5S,6s)-3-оксабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-гидроксиоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к метил-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилату и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)гидразинил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4R)-оксепан-4-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4S)-оксепан-4-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-тиопиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(оксетан-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-гидрокси-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3,3-дифторциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[({1-[(трифторметил)сульфонил]пиперидин-4-ил}метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R,4r,6S)-2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(4S)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(4R)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,6R)-6-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидрофуран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-6,6-диметил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-фтор-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-метокси-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-3-цианоциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-3-цианоциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5S)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к N-[(4-{[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлор-3-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-этилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксепан-6-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-циклопропилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(3,4-дихлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-[4-({2-[4-(диф