Очистка рентгеноконтрастных веществ

Очистка рентгеноконтрастных веществ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к способу очистки йодированных рентгеноконтрастных веществ и, в частности, к очистке сырых димерных контрастных веществ, таких как йодиксанол и йоформинол (ioforminol).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рентгеноконтрастные среды, содержащие в качестве активного фармацевтического ингредиента (ингредиентов) химическое соединение, включающее две трийодфенильные группы, соединенные друг с другом соединительной группой, обычно называют димерными контрастными веществами или димерами. За прошедшие годы было предложено огромное множество йодированных димеров. В настоящее время одной из коммерчески доступных контрастных сред, содержащих в качестве активного фармацевтического ингредиента йодированный неионный димер, является продукт Visipaque™, содержащий соединение (контрастное вещество) йодиксанол.

В заявке WO 2009/008734 заявителем рассмотрено новое димерное контрастное вещество, названное йоформинолом. Его свойства более подробно описаны в публикации Chai et al. "Predicting cardiotoxicity propensity of the novel iodinated contrast medium GE-145: ventricular fibrillation during left coronary arteriography in pigs", Acta Radiol, 2010 и в публикации Wistrand, L.G. et al. "GE-145, a new low-osmolar dimeric radiographic contrast medium", Acta Radiol, 2010. В настоящем описании йоформинол (GE-145), имеющий приведенную ниже структуру, назван Соединением 1:

Получение неионных рентгеноконтрастных сред включает получение химического лекарственного средства, активного фармацевтического ингредиента (АФИ), т.е. контрастного вещества, и последующее его введение в состав готового лекарственного средства, которое в настоящем описании называют рентгеноконтрастной композицией или контрастной средой.

В заявке WO 2006/016815 заявитель представил обзор возможных путей синтеза йодиксанола. Как показано на схеме I, йодиксанол может быть получен из или через 5-амино-N,N'-бис-(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийодизофталамида (Соединение B), который коммерчески доступен. Затем свободную аминогруппу этого соединения ацилируют, получая ацетильную группу, а гидроксильные группы в заместителях также могут быть защищены ацилированием. На последней стадии проводят реакцию конечного промежуточного соединения 5-ацетамидо-N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийодизофталамида (также называемое "Соединение A") с бис-алкилирующим агентом, например, эпихлоргидрином, получая димерное контрастное вещество йодиксанол. Аналогично, в публикации WO 2009/008734 заявитель представил путь синтеза контрастного вещества йоформинол. Это вещество также может быть синтезировано из 5-амино-N,N'-бис-(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийодизофталамида (Соединение B). Свободную аминогруппу изофталамидного соединения затем ацилируют, получая формильную группу, а гидроксильные группы в заместителях также могут быть защищены ацилированием. Защитные группы могут быть удалены, например, гидролизом, с образованием N¹,N³-бис(2,3-дигидроксипропил)-5-формиламино-2,4,6-трийодизофталамида; затем проводят его реакцию с бис-алкилирующим агентом, например, эпихлоргидрином, получая димерное контрастное вещество йоформинол.

По завершении описанных выше стадий синтеза димерного контрастного вещества, сырой продукт, содержащий контрастное вещество, необходимо очистить для получения готового лекарственного средства приемлемой чистоты. Для коммерческого лекарственного средства важно, чтобы первичное производство было эффективным и экономически оправданным, и чтобы получаемое лекарственное средство соответствовало нормативам регулирующих органов, например, нормативам Фармакопеи США. Кроме того, стоимость вторичного производства зависит от стоимости первичного производства контрастного вещества, которая непосредственно связана с эффективностью способов синтеза и очистки в первичном производстве.

Таким образом, необходимо оптимизировать каждый процесс в первичном производстве контрастного вещества. Наилучшие разработанные пути синтеза обоих соединений, йоформинола и йодиксанола, включают превращение мономерной молекулы в димерную молекулу на последней стадии синтеза; при этом было установлено, что основными загрязняющими примесями в сырых продуктах являются мономерные соединения и соли. В частности, при синтезе йоформинола сырой продукт синтеза, содержащий йоформинол, включает приблизительно 2-10% мономерных загрязняющих примесей, которые необходимо удалить.

Чистота сырого продукта, содержащего йодиксанол, обычно составляет от 75 до 90%, например, всего лишь 83-84%; это означает, что операции очистки должны быть очень эффективными, чтобы обеспечить получение продукта, соответствующего требованиям качества. В то же время следует учитывать, что йодиксанол производят в больших количествах, и, таким образом, для того чтобы способ был экономически эффективным, выход продукта быть соответствующим.

Были описаны несколько способов очистки сырых продуктов, например, сырых рентгеноконтрастных веществ. В патенте US 5811581 предложен способ очистки контрастных веществ с использованием хроматографической колонки. Применение жидкостной хроматографии в промышленных способах является нежелательным, в частности, из-за высокой стоимости данной технологии. Было обнаружено, что кристаллизация является более приемлемым способом очистки; этот способ описан, например, в заявке WO 2006/016815. Однако очистка кристаллизацией также имеет свои недостатки, например, продолжительность и необходимость использования оборудования, имеющего большие объемы; кроме того, серьезным недостатком является снижение выхода из-за потерь, обусловленных неполным осаждением в операциях, проводимых до фильтрования и промывки. Недостатком кристаллизации также является большое потребление энергии, поскольку операции кристаллизации обычно включают кипячение органических растворителей с обратным холодильником, а также последующее извлечение этих растворителей. В заявке US 2001/0021828 заявитель описывает йодиксанол и способ извлечения промежуточного соединения 5-ацетамидо-N,N-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийодизофталамида (Соединение А) из реакционной смеси димеризации, из которой удалены соли и растворители. Это изобретение включает способ, в котором применяют ультрафильтрацию перед проведением кристаллизации йодиксанола с целью извлечения некристаллического Соединения А. В патенте US 5221485 описано применение нанофильтрации в качестве альтернативного или замещающего способа очистки сырого диагностического агента, например, рентгеноконтрастного вещества. В частности, описан способ очистки сырого йоверсола, который представляет собой мономерное соединение, посредством удаления низкомолекулярных технологических загрязняющих примесей, таких как этиленгликоль и диметилсульфоксид, с применением обратного осмоса. Задачу, которую решает настоящее изобретение, можно рассматривать как создание альтернативной методики очистки сырых димерных рентгеноконтрастных веществ для удаления мономерных загрязняющих примесей без применения хроматографии и кристаллизации.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Существовала потребность в создании способа очистки сырого димерного контрастного вещества, обеспечивающего высокий выход, включающего возможность быстрого увеличения масштабов производства и позволяющего быстро получать очищенное вещество без применения кристаллизации кристаллов. В настоящее время предложен способ, включающий применение мембранной технологии для удаления мономерных загрязняющих примесей и солей из сырого продукта, содержащего димерные рентгеноконтрастные вещества.

Соответственно, первый аспект изобретения относится к способу очистки сырого продукта, содержащего димерное рентгеноконтрастное вещество, включающему стадию

i) пропускания раствора сырого продукта через мембрану (M1), таким образом, что мономерные загрязняющие примеси и соли проходят через мембрану (пермеат, P1), а димерное рентгеноконтрастное вещество не проходит через мембрану (ретентат, R1),

в результате чего получают очищенное димерное рентгеноконтрастное вещество.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фиг. 1 представлен способ согласно первому аспекту изобретения, в соответствии с которым сырой продукт очищают отделением очищенного продукта от мономерных загрязняющих примесей и солей.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ

Неожиданно была обнаружена возможность создания промышленно осуществимого способа, также пригодного для крупномасштабного применения, в котором от димерного контрастного вещества отделяют как мономерные загрязняющие примеси, так и соли, посредством использования мембранного разделения.

Сырой продукт, содержащий димерное рентгеноконтрастное вещество, которое очищают способом по настоящему изобретению, представляет собой продукт, полученный в результате синтеза, в сыром, неочищенном состоянии. Этот сырой продукт предпочтительно находится в виде раствора, в котором растворитель включает растворитель, применяемый на последней стадии синтеза. Растворитель представляет собой, например, воду или спирт или их смеси, и может включать воду, 2-метоксиэтанол, метанол, пропиленгликоль, пропанол и 1-метоксипропанол. Основным компонентом сырого продукта является полученное димерное рентгеноконтрастное вещество, которое обычно должно присутствовать в сыром продукте в количестве по меньшей мере 60%. Сырой продукт синтеза йодиксанола обычно содержит от 75 до 90% масс. йодиксанола. Кроме того, сырой продукт синтеза йодиксанола содержит мономерные загрязняющие примеси, обычно от 3 до 10% масс. йогексола и от 0 до 7% масс. Соединения А. Сырой продукт синтеза йоформинола обычно содержит от 75 до 90% масс. йоформинола и от 1 до 25% масс., например, от 2 до 10% масс. мономерных загрязняющих примесей.

Димерное рентгеноконтрастное вещество представляет собой соединение, содержащее две трийодированные арильные группы, соединенные соединительной группой; в частности, предпочтительными являются соединения, содержащие арильные группы, в которых атомы йода находятся в положениях 1, 3 и 5, т.е., например, производные, полученные из 5-аминоизофталевой кислоты. Эти соединения образуют класс соединений, называемых неионными йодированными димерными рентгеноконтрастными соединениями или веществами. В зависимости от заместителей, которые включает димерное контрастное вещество, оно может иметь различную молекулярную массу, но в общем случае его молекулярная масса составляет приблизительно 1400-1700 Да (Дальтон). Молекулярная масса йодиксанола составляет 1550 Да, а молекулярная масса йоформинола составляет 1522 Да. В одном из воплощений димерное рентгеноконтрастное вещество представляет собой соединение, имеющее формулу (I):

в которой

X представляет собой С3-С8 неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, в которой возможно один или два фрагмента CH₂ замещены атомами кислорода, атомами серы или группами NR4, при этом алкиленовая группа может включать до шести заместителей -OR4;

R4 представляет собой атом водорода или С1-С4 неразветвленную или разветвленную алкильную группу;

R6 представляет собой атом водорода или ацильную функциональную группу; и

каждый из R независимо представляет собой одинаковые или различные группы и обозначает трийодированную фенильную группу, предпочтительно 2,4,6-трийодированную фенильную группу, дополнительно замещенную двумя группами R5, где каждый из R5 представляет собой одинаковые или различные группы и обозначает атом водорода или неионную гидрофильную группу, при условии, что по меньшей мере одна группа R5 в соединении, имеющем формулу (I), представляет собой гидрофильную группу.

X предпочтительно представляет собой неразветвленную С3-С8 алкиленовую цепь, возможно включающую от одного до шести заместителей -OR4. Более предпочтительно, X представляет собой неразветвленную С3-С5 алкиленовую цепь, содержащую по меньшей мере одну группу -OR4, предпочтительно включающую по меньшей мере одну гидроксильную группу в положении, которое не является вицинальным по отношению к мостиковому атому азота. Более предпочтительно, алкиленовая цепь включает от одного до трех гидроксильных заместителей, а еще более предпочтительно алкиленовая цепь представляет собой неразветвленную пропиленовую, бутиленовую или пентиленовую цепь, включающую от одного до трех гидроксильных заместителей. Особенно предпочтительные группы X выбраны из 2-гидроксипропилена, 2,3-дигидроксибутилена, 2,4-дигидроксипентилена и 2,3,4-тригидроксипентилена, а наиболее предпочтительно X представляет собой 2-гидроксипропиленовую группу.

R4 предпочтительно представляет собой атом водорода или метильную группу, наиболее предпочтительно, атом водорода. Заместители R6 могут быть одинаковыми или различными, и предпочтительно R6 представляет собой атом водорода или остаток алифатической органической кислоты, в частности, С1-С5 органической кислоты, например, такой остаток, как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и валерил. Также подходят гидроксилированные и метоксилированные ацильные группы. В особенно предпочтительном воплощении группы R6 независимо представляет собой формильную группу или ацетильную группу.

Каждая из йодированных групп R может представлять собой одинаковые или различные группы и предпочтительно представляет собой 2,4,6-трийодированную фенильную группу, дополнительно замещенную двумя группами R5 в оставшихся положениях 3 и 5 фенильной группы. Неионные гидрофильные группы R5 могут представлять собой любые неионизуемые группы, которые традиционно применяют для повышения растворимости в воде. Таким образом, заместители R5 могут быть одинаковыми или различными и предпочтительно все они представляют собой неионные гидрофильные группы, включающие сложноэфирные, амидные и аминные группы, возможно дополнительно замещенные неразветвленными или разветвленными С1-10 алкильными группами, предпочтительно С1-5 алкильными группами, причем алкильные группы также могут включать одну или более групп CH₂ или СН, замещенных атомами кислорода или азота. Заместители R5 также могут дополнительно содержать одну или более групп, выбранных из оксо-, гидрокси-, амино- или карбоксильных производных и оксо-замещенных атомов серы и фосфора. Каждая из неразветвленных или разветвленных алкильных групп предпочтительно содержит от 1 до 6 гидроксигрупп, более предпочтительно от 1 до 3 гидроксигрупп. Таким образом, в дополнительном предпочтительном аспекте изобретения заместители R5 являются одинаковыми или различными и представляют собой полигидрокси-С1-5-алкил, гидроксиалкоксиалкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и гидроксиполиалкоксиалкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и они присоединены к йодированной фенильной группе амидной или карбамоильной связью, предпочтительно амидными связями.

Особенно предпочтительными являются группы R5, имеющие формулы, перечисленные ниже:

-CONH₂

-CONHCH₃

-CONH-CH₂-CH₂-OH

-CONH-CH₂-CH₂-OCH₃

-CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OH

-CONH-CH₂-CHOCH₃-CH₂-OH

-CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OCH₃

-CON(CH₃)CH₂-CHOH-CH₂OH

-CONH-CH-(CH₂-OH)₂

-CON-(CH₂-CH₂-OH)₂

-CON-(CH₂-CHOH-CH₂-OH)₂

-CONH-OCH₃

-CON(CH₂-CHOH-CH₂-OH)(CH₂-CH₂-OH)

-CONH-C(CH₂-OH)₂CH₃,

-CONH-C(CH₂-OH)₃, и

-CONH-CH(CH₂-OH)(CHOH-CH₂-OH)

-NH(COCH₃)

-N(СОСН₃)C1-3-алкил

-N(COCH₃) - моно-, бис- или трис-гидрокси-С1-4-алкил

-N(COCH₂OH) - водород, моно-, бис- или трис-гидрокси-С1-4-алкил

- N(CO-CHOH-CH₂OH) - водород, моно-, бис- или тригидроксилированный С1-4-алкил

-N(CO-CHOH-CHOH-CH₂OH) - водород, моно-, бис- или тригидроксилированный С1-4-алкил

-N(CO-CH-(CH₂OH)₂) - водород, моно-, бис- или тригидроксилированный С1-4-алкил; и

-N(COCH₂OH)₂.

Более предпочтительно, группы R5 являются одинаковыми или различными и представляют собой одну или более из групп, имеющих формулы: -CONH-CH₂-CH₂-OH, -CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OH, -CON(CH₃)CH₂-СНОН-СН₂ОН, -CONH-CH-(CH₂-OH)₂ и -CON-(CH₂-CH₂-OH)₂. Еще более предпочтительно, обе группы R одинаковы, а группы R2 в каждой из групп R являются одинаковыми или различными и представляют собой группы: -CONH-CH₂-CH₂-OH, -CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OH, CON(CH₃)CH₂-CHOH-СН₂ОН, -CON-(CH₂-CH₂-OH)₂ и -CONH-CH-(CH₂-OH)₂. В особенно предпочтительном воплощении обе группы R одинаковы, а все группы R5 представляют собой группу, имеющую формулу -CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OH.

Более предпочтительно димерное рентгеноконтрастное вещество представляет собой йодиксанол или йоформинол, а наиболее предпочтительно оно представляет собой йоформинол.

Мономерные загрязняющие соединения, которые удаляют способом по настоящему изобретению, представляют собой соединения, содержащие только одну арильную группу, в частности, соединения, содержащие только арильную группу, замещенную атомами йода в положениях 2, 4 и 6. Молекулярные массы мономерных соединений составляют менее 900 Да, например, от 435 до 900 Да, чаще от 650 до 900 Да, например, от 700 до 850 Да. Мономерные загрязняющие соединения представляют собой непрореагировавшие исходные материалы, промежуточные соединения синтеза димерного рентгеноконтрастного вещества или могут представлять собой побочные продукты. Если димерное рентгеноконтрастное вещество представляет собой йоформинол, то основные загрязняющие примеси включают следующие мономерные соединения:

Если димерное рентгеноконтрастное вещество представляет собой йодиксанол, то основные загрязняющие примеси включают следующие мономерные соединения:

Сырой продукт, содержащий синтезированное димерное рентгеноконтрастное вещество, также содержит значительное количество солей. Основной солью, образующейся при синтезе йоформинола и йодиксанола, является хлорид натрия (NaCl). Источниками хлорида являются, например, эпихлоргидрин, который может быть использован на последней стадии бис-алкилирования, применяемого в синтезе как йодиксанола, так и йоформинола, и соляная кислота, которую применяют для регулирования pH перед добавлением эпихлоргидрина и для осаждения непрореагировавшего вещества после проведения реакции. Источником катионов натрия является гидроксид натрия, который применяют для растворения промежуточных соединений в реакционном растворителе. Способом по настоящему изобретению из сырого продукта, содержащего контрастное вещество, могут быть удалены любые соли. Другими солями, которые могут быть удалены способом по настоящему изобретению, являются, например, формиат натрия и ацетат натрия. Разумеется, выбор реагентов, кислот и оснований, применяемых в синтезе контрастного вещества, влияет на образующиеся соли.

В настоящее время было обнаружено, что с помощью способа по настоящему изобретению можно экономически эффективно производить одновременное снижение содержания солей и содержания мономерных загрязняющих примесей до требуемого уровня. Применение способа по настоящему изобретению приводит к потерям лишь минимальных количеств димерного контрастного вещества, то есть способ позволяет экономически эффективно получать контрастное вещество высокой чистоты с высоким выходом. Получаемый на стадии (i) способа по настоящему изобретению ретентат (R1), содержащий очищенное димерное рентгеноконтрастное вещество, удерживают и собирают. Выполнение одной стадии способа позволяет получать готовое лекарственное средство, содержащее димерное вещество приемлемой чистоты. Чистота вещества обычно составляет по меньшей мере 98,0%, предпочтительно по меньшей мере 98,5%, а наиболее предпочтительно по меньшей мере 99,0%.

В одном из воплощений раствор сырого продукта пропускают через мембрану (M1) в течение нескольких циклов для достижения необходимой чистоты; в альтернативном варианте для уменьшения количества циклов может быть применена серия мембран. Затем очищенный продукт, ретентат R1, полученный на стадии (i), может быть возвращен в резервуар, содержащий сырой продукт, где его смешивают с сырым продуктом и направляют в следующий цикл. После проведения определенного количества циклов очищенное димерное рентгеноконтрастное вещество может быть слито, например, из резервуара, в котором изначально находился сырой продукт. Поскольку очищенное контрастное вещество находится в растворе в виде очищенного ретентата, раствор может быть просто подвергнут осаждению и испарению, возможно после его концентрирования, или оно может быть оставлено в растворе и отгружено в виде жидкости. Применение способа по настоящему изобретению не требует проведения кристаллизации, фильтрования и промывки кристаллов. Кроме того, в способе не применяют дополнительные органические растворители, то есть на стадии очистки не применяют органические растворители, которые применяют в других способах очистки сырых продуктов, содержащих рентгеноконтрастные вещества, следовательно, способ по настоящему согласно изобретению экологически безопасен. Дополнительными преимуществами способа по настоящему изобретению являются низкое потребление энергии, поскольку она требуется только на поддержание циркуляции и создание давления, а также небольшая продолжительность производственного цикла и простота трансформации производства в крупномасштабное. По сравнению с очисткой, включающей кристаллизацию, способ по настоящему изобретению отличается значительной экономией производственного времени.

Мономерные загрязняющие примеси и соли отделяют от димерного контрастного вещества с помощью мембранного разделения. Материал применяемой мембраны представляет собой полимер или керамику; возможно применение различных материалов в мембране. Мембрана (М1) имеет отсекаемый размер, т.е. размер пор, от 950 до 1200 Да, более предпочтительно от 1000 до 1100 Да и наиболее предпочтительно приблизительно 1000 Да. Мембрана с такой характеристикой не будет пропускать органические вещества, имеющие номинальную молекулярную массу 1000 Да или более. Таким образом, мономерные загрязняющие примеси, молекулярная масса которых обычно составляет от 650 до 900 Да, и соли с меньшей молекулярной массой будут отделены от димерного соединения, поскольку они будут проходить через мембрану (М1, Р1). Поскольку мембрана не может иметь совершенно одинаковых пор и поскольку химические соединения, например, димерные соединения, могут иметь различные конформации, некоторое количество димерного контрастного вещества все же будет проходить через мембрану вместе с мономерными загрязняющими примесями. Таким образом, некоторое количество димерного соединения может быть потеряно при выполнении основного стадии способа отделения мономеров от димеров. Одним из примеров подходящей мембраны является Hydranautics 50, 1 кДа, но имеются также альтернативные коммерчески доступные эквивалентные мембраны, например, мембраны Pall и Inopor.

В одном из воплощений изобретения способ включает вторую стадию (ii) отделения солей от мономерных загрязняющих примесей. В этом воплощении пермеат (P1) со стадии (i), содержащий мономерные загрязняющие примеси и соли, пропускают через другую мембрану (М2), в результате чего соли проходят через мембрану (пермеат Р2), а мономерные загрязняющие соединения не проходят через мембрану (ретентат R2); и при этом удерживают ретентат R2. В этом воплощении соли отделяют от мономерных загрязняющих примесей, а раствор мономеров предпочтительно подвергают концентрированию. Ретентат (R2), полученный на стадии (ii), содержит мономерные загрязняющие соединения и также может содержать незначительную часть димерного контрастного вещества, просочившегося через мембрану (M1) на первой стадии.

Для достижения высокого общего выхода димерного контрастного вещества следует извлечь все димерное соединение, содержащееся в пермеате (P1) или ретентате (R2), если выполняют стадию (ii). В дополнительном воплощении изобретения пермеат (P1) со стадии (i), в основном содержащий мономерные загрязняющие примеси, или ретентат (R2) со стадии (ii), содержащий сконцентрированные мономерные загрязняющие примеси, из которого были удалены соли, вводят в следующий цикл очистки, снова направляя его на стадию (i) способа. В предпочтительном воплощении ретентат (R2), в основном содержащий мономерные загрязняющие примеси, возвращают обратно в сырой продукт и смешивают с ним или объединяют с сырьевым потоком сырого продукта и смешивают с ним таким образом, что следующая порция сырого продукта, подвергаемого очистке, содержит димерное контрастное вещество, которое было потеряно в предыдущей порции, после чего повторяют стадию (i).

Мембрана (М2), применяемая на второй стадии отделения солей от мономерных загрязняющих примесей, имеет отсекаемый размер от 80 до 400 Да, более предпочтительно от 100 до 300 Да. Мембрана с такой характеристикой не будет пропускать органические вещества, имеющие номинальную молекулярную массу 400 Да или более. Мембрана М2 предпочтительно представляет собой мембрану для нанофильтрации, которую применяют для удаления солей. Таким образом, соли, молекулярная масса которых обычно составляет от 50 до 80 Да, будут легко проникать через мембрану и будут отделены от мономерных загрязняющих примесей и любого оставшегося димерного рентгеноконтрастного вещества. Пермеат (P2), полученный на второй стадии способа, содержит соли и, следовательно, загрязняющие примеси с низкой молекулярной массой. Получаемый разбавленный солевой раствор может быть отправлен в отходы. В альтернативном варианте может быть применена третья мембранная система, включающая мембрану обратного осмоса, для извлечения воды, которую направляют на рециркуляцию и повторное использование.

Мономерные загрязняющие примеси из ретентата R2, полученного на второй стадии, или в альтернативном случае после удаления и удержания любой оставшейся незначительной части димерного продукта, могут быть использованы либо для извлечения йода, либо в синтезе рентгеноконтрастного вещества, возможно после очистки.

Оборудование, применяемое в способе по настоящему изобретению, включает мембранную систему, включающую по меньшей мере резервуар для подачи сырого продукта, содержащего димерное рентгеноконтрастное вещество, насос для подачи подаваемого потока сырого продукта и мембрану (М1), соединенные друг с другом. Кроме того, имеются трубопроводы и клапаны.

Параметры способа, такие как расход подаваемого потока, давление и температура, могут влиять на объемную производительность, временную эффективность и селективность очистки. Расход подаваемого потока димерного рентгеноконтрастного вещества, подвергаемого очистке, обычно может составлять от 5 до 15 литр/(час⋅м²), а используемая в способе температура может составлять, например, от 10 до 35°C. При умеренном расходе получают высокую объемную производительность и временную эффективность, но повышение давления и, следовательно, расхода, повышает селективность разделения мономеров и димеров.

Очищенные рентгеноконтрастные вещества согласно настоящему изобретению могут быть использованы в качестве контрастных веществ и могут быть объединены с традиционными носителями и вспомогательными веществами для получения диагностической контрастной среды. Таким образом, дополнительный аспект изобретения относится к диагностической композиции, включающей димерное контрастное вещество, предпочтительно йоформинол или йодиксанол, очищенное в соответствии со способом по настоящему изобретению, в сочетании с по меньшей мере одним физиологически приемлемым носителем или вспомогательным веществом, например, в виде водного раствора для инъекций, возможно содержащего дополнительные ионы плазмы крови или растворенный кислород. Композиция, содержащая контрастное вещество согласно настоящему изобретению, может иметь концентрацию, подходящую для немедленного употребления, или может представлять собой концентрат, предназначенный для разбавления перед введением. Таким образом, изобретение дополнительно относится к применению контрастного вещества, очищенного способом по настоящему изобретению, и диагностической композиции, содержащей указанное вещество, в исследованиях с использованием рентгеноконтрастных сред.

Дополнительный аспект изобретения относится к йодиксанолу или йоформинолу, полученным способом по настоящему изобретению, причем чистота полученного продукта соответствует требованиям к чистоте готовых лекарственных средств, например, указанным в руководстве Фармакопеи США.

Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Очистка раствора сырого йоформинола с помощью мембранной технологии

Находящийся в резервуаре с мешалкой раствор сырого продукта, содержащий 93,8% йоформинола, 3% мономерных загрязняющих примесей, 3% солей и 0,2% тримерных загрязняющих примесей, направили в мембранную систему, включающую мембрану Hydranautics 50, 1 кДа, для отделения мономерных загрязняющих примесей и солей от димерного соединения, йоформинола.

Результаты:

Анализ первого ретентата показал, что он состоял из 99,27% йоформинола и всего лишь 0,05% 1-формиламино-3,5-бис(2,3-бис(формилокси)пропан-1-илкарбамоил)-2,4,6-трийодбензола (Соединение В), 0,14% N¹,N³-бис(2,3-дигидроксипропил)-5-формиламино-2,4,6-трийодизофталамида (Соединение С) и некоторых других загрязняющих примесей; общее количество загрязняющих примесей составляло 0,73%.

1. Способ очистки сырого продукта, содержащего неионное йодированное димерное рентгеноконтрастное вещество, включающий следующие стадии:

i) пропускание раствора сырого продукта через мембрану (М1) таким образом, что мономерные загрязняющие примеси и соли проходят через мембрану (пермеат, Р1), а неионное йодированное димерное рентгеноконтрастное вещество не проходит через мембрану (ретентат, R1),

в результате чего получают очищенное димерное рентгеноконтрастное вещество, чистота которого составляет по меньшей мере 98%;

в котором мономерные загрязняющие примеси представляют собой соединения с молекулярной массой от 435 до 900 Да и

в котором мембрана (М1) имеет отсекаемый размер от 950 до 1200 Да.

2. Способ по п.1, в котором молекулярная масса димерного рентгеноконтрастного вещества составляет от 1400 до 1700 Да.

3. Способ по п.1, в котором димерное рентгеноконтрастное вещество представляет собой йоформинол или йодиксанол.

4. Способ по п.1, в котором ретентат (R1), полученный на стадии (i), удерживают и собирают.

5. Способ по п.1, включающий вторую стадию:

ii) на которой пермеат (Р1) со стадии (i) пропускают через другую мембрану (М2), в результате чего соли проходят через эту мембрану (пермеат, Р2), а мономерные загрязняющие примеси не проходят через мембрану (ретентат, R2), и на которой удерживают ретентат R2.

6. Способ по любому из пп.1-5, в котором пермеат (Р1) со стадии (i) или ретентат (R2) со стадии (ii) вводят в другой цикл очистки посредством повторения стадии (i) способа для извлечения димерного рентгеноконтрастного вещества, потерянного в первом цикле.

7. Способ по п.5, в котором ретентат R2 направляют в сырой продукт и смешивают с ним или объединяют с подаваемым потоком сырого продукта перед повторением стадии (i).