Ингибиторы неприлизина

Ингибиторы неприлизина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые метаболизируются in vivo до соединений, обладающих активностью в качестве ингибиторов неприлизина. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, к процессам и промежуточным продуктам получения таких соединений, и к способам применения таких соединений для лечения заболеваний, таких как гипертензия, сердечная недостаточность, легочная гипертензия и заболевание почек.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В принадлежащей тому же правообладателю публикации патента США №2012/0157383, зарегистрированной 14 декабря 2011 года, раскрытие которой включено в настоящий документ посредством ссылки, Gendron et al. описали новые соединения, которые обладают активностью в качестве ингибиторов неприлизина. В частности, описаны соединения типа:

В зависимости от переменных, соединения такого типа могут быть охарактеризованы как находящиеся в активной форме или находящиеся в виде пролекарства, которое метаболизируется in vivo с получением активной формы соединения.

Однако, несмотря на такие соединения, остается потребность в соединениях и пролекарствах такого типа, которые характеризуются различными свойствами метаболизма и расщепления. Например, остается потребность в активных соединениях и/или пролекарственных соединениях, имеющих улучшенную пероральную абсорбцию, и в пролекарственных соединениях, которые претерпевают быстрое расщепление с образованием активного соединения. Настоящее изобретение направлено на эту потребность.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно одному аспекту, настоящего изобретения относится к соединению формулы XII:

где:

(i) R^a представляет собой H; R^b представляет собой Cl; X представляет собой ; и

R² представляет собой H, R⁴ представляет собой -OH, и R⁷ выбирают из -CH₂CF₃, -(CH₂)₂CF₃, -CH₂CF₂CH₃, ­CH₂CF₂CF₃, -C(CH₃)(CF₃)₂, -CH(CH₂CH₃)CF₃, -CH(CH₃)CF₂CF₃, -(CH₂)_2-3OH, ­CH₂CH(NH₂)COOCH₃, -(CH₂)₂OCH₃, -CHR^cOC(O)-C_1-4алкила, -CHR^cOC(O)O-C_2-4алкила, -CHR^cOC(O)O-циклогексила, -C_2-4алкилен-N(CH₃)₂, -CH₂OC(O)CHR^d-NH₂, ­CH₂OC(O)CHR^d-NHC(O)O-C_1-6алкила, бензила и ;

или R² представляет собой H, R⁴ выбирают из -O-бензила, -OCHR^cOC(O)-C_1-4алкила, -OCH₂OC(O)CHR^d-NH₂ и -OCH₂OC(O)CHR^d-NHC(O)O-C_1-6алкила, и R⁷ выбирают из H и ­CH₂OC(O)CH₃; или R² выбирают из -C(O)-C_1-6алкила, -C(O)CHR^d-NH₂, -C(O)CHR^d-NHC(O)O-C_1-6алкила и -P(O)(OR^e)₂, R⁴ представляет собой -OH, и R⁷ представляет собой H; или

(ii) R^a представляет собой H; R^b представляет собой Cl; X представляет собой ; и

R² представляет собой H, R³ представляет собой -OH, и R⁷ выбирают из -CH₂CF₃, -(CH₂)₂CF₃, -CH₂CF₂CH₃, ­CH₂CF₂CF₃, -C(CH₃)(CF₃)₂, -CH(CH₂CH₃)CF₃, -CH(CH₃)CF₂CF₃, -(CH₂)_2-3OH, ­CH₂CH(NH₂)COOCH₃, -(CH₂)₂OCH₃, -CHR^cOC(O)-C_1-4алкила, -CHR^cOC(O)O-C_2-4алкила, -CHR^cOC(O)O-циклогексила, -C_2-4алкилен-N(CH₃)₂, -CH₂OC(O)CHR^d-NH₂, ­CH₂OC(O)CHR^d-NHC(O)O-C_1-6алкила, бензила и ;

или R³ выбирают из -OC(O)CH₂CH₃, -OC(O)CH₂CH(CH₃)₂, -OC(O)-фенила, ­OCH₂OC(O)CHR^d-NH₂ и -OCH₂OC(O)CHR^d-NHC(O)O-C_1-6алкила, и R⁷ представляет собой H; или R² выбирают из -C(O)-C_1-6алкила, -C(O)CHR^d-NH₂, -C(O)CHR^d-NHC(O)O-C_1-6алкила и ­P(O)(OR^e)₂, R³ представляет собой -OH, и R⁷ представляет собой H; или

(iii) R^a представляет собой H; R^b представляет собой Cl; X представляет собой ; и

R² представляет собой H, R³ представляет собой -OH, и R⁷ выбирают из -CH₂CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂CF₃, ­(CH₂)₂CF₃, -CH₂CF₂CH₃, -CH₂CF₂CF₃, -C(CH₃)(CF₃)₂, -CH(CH₂CH₃)CF₃, -CH(CH₃)CF₂CF₃, -(CH₂)_2-3OH, -CH₂CH(NH₂)COOCH₃, -(CH₂)₂OCH₃, -CHR^cOC(O)-C_1­4алкила, -CHR^cOC(O)O-C_2-4алкила, -CHR^cOC(O)O-циклогексила, -C_2-4алкилен-N(CH₃)₂, ­CH₂OC(O)CHR^d-NH₂, -CH₂OC(O)CHR^d-NHC(O)O-C_1-6алкил, бензила и ;

или R² представляет собой H, R³ выбирают из -OC(O)CH₂CH₃, -OC(O)CH₂CH(CH₃)₂, -OC(O)-фенила, ­OCH₂OC(O)CHR^d-NH₂ и -OCH₂OC(O)CHR^d-NHC(O)O-C_1-6алкила, и R⁷ представляет собой H; или R² выбирают из -C(O)-C_1-6алкила, -C(O)CHR^d-NH₂, -C(O)CHR^d-NHC(O)O-C_1-6алкила и ­P(O)(OR^e)₂, R³ представляет собой -OH, и R⁷ представляет собой H; или

(iv) R^a представляет собой F; R^b представляет собой Cl; X представляет собой ; и

R² представляет собой H, и R⁷ выбирают из H, -CH₂CH₃, -CH₂CF₃, -(CH₂)₂CF₃, -CH₂CF₂CH₃, ­CH₂CF₂CF₃, -C(CH₃)(CF₃)₂, -CH(CH₂CH₃)CF₃, -CH(CH₃)CF₂CF₃, -(CH₂)_2-3OH, ­CH₂CH(NH₂)COOCH₃, -(CH₂)₂OCH₃, -CHR^cOC(O)-C_1-4алкила, -CHR^cOC(O)O-C_2-4алкила, -CHR^cOC(O)O-циклогексила, -C_2-4алкилен-N(CH₃)₂, -CH₂OC(O)CHR^d-NH₂, ­CH₂OC(O)CHR^d-NHC(O)O-C_1-6алкила, бензила и ;

или R² выбирают из -C(O)-C_1-6алкила, -C(O)CHR^d-NH₂, -C(O)CHR^d-NHC(O)O-C_1-6алкила и -P(O)(OR^e)₂, и R⁷ представляет собой H; или

(v) R^a представляет собой H; R^b представляет собой Cl; X представляет собой ; и

R² представляет собой H, и R⁷ выбирают из H, -CH₂CH₃, -CH₂CF₃, -(CH₂)₂CF₃, -CH₂CF₂CH₃, ­CH₂CF₂CF₃, -C(CH₃)(CF₃)₂, -CH(CH₂CH₃)CF₃, -CH(CH₃)CF₂CF₃, -(CH₂)_2-3OH, ­CH₂CH(NH₂)COOCH₃, -(CH₂)₂OCH₃, -CHR^cOC(O)-C_1-4алкила, -CHR^cOC(O)O-C_2-4алкила, -CHR^cOC(O)O-циклогексила, -C_2-4алкилен-N(CH₃)₂, -CH₂OC(O)CHR^d-NH₂, ­CH₂OC(O)CHR^d-NHC(O)O-C_1-6алкила, бензила и ;

или R² выбирают из -C(O)-C_1-6алкила, -C(O)CHR^d-NH₂, -C(O)CHR^d-NHC(O)O-C_1-6алкила и -P(O)(OR^e)₂, и R⁷ представляет собой H; или

(vi) R^a представляет собой H; R^b представляет собой Cl; X представляет собой ; и

R² представляет собой H, и R⁷ выбирают из H, -CH₂CH₃, -CH₂CF₃, -(CH₂)₂CF₃, -CH₂CF₂CH₃, ­CH₂CF₂CF₃, -C(CH₃)(CF₃)₂, -CH(CH₂CH₃)CF₃, -CH(CH₃)CF₂CF₃, -(CH₂)_2-3OH, -CH₂CH(NH₂)COOCH₃, -(CH₂)₂OCH₃, -CHR^cOC(O)-C_1-4алкила, -CHR^cOC(O)O-C_2-4алкила, -CHR^cOC(O)O-циклогексила, -С_2-4алкилен-N(СН₃)₂, -СН₂ОС(O)CHR^d-NH₂, -СН₂ОС(O)CHR^d-NHC(O)O-С_1-6алкила, бензила и ;

или R² выбирают из -С(О)-C_1-6алкила, -С(О)CHR^d-NH₂, -C(O)CHR^d-NHC(O)O-C_1-6алкила и -Р(О)(OR^e)₂, и R⁷ представляет собой Н; или

(vii) R^a представляет собой Н; R^b представляет собой Cl; X представляет собой ; R представляет собой Н или -СН₃; и

R² представляет собой Н, и R⁷ выбирают из -СН₂СН₃, -CH₂CF₃, -(CH₂)₂CF₃, -CH₂CF₂CH₃, -CH₂CF₂CF₃, -С(CH₃)(CF₃)₂, -СН(CH₂CH₃)CF₃, -CH(CH₃)CF₂CF₃, -(СН₂)_2-3ОН, -CH₂CH(NH₂)СООСН₃, -(СН₂)₂ОСН₃, -CHR^cOC(O)-С_1-4алкила, -CHR^cOC(О)O-С_2-4алкила, -CHR^cOC(O)O-циклогексила, -С_2-4алкилен-N(СН₃)₂, -СН₂ОС(О)CHR^d-NH₂, -СН₂ОС(О)CHR^d-NHC(О)O-C_1-6алкила, бензила и ;

или R² выбирают из -С(О)-C_1-6алкила, -С(О)CHR^d-NH₂, -C(O)CHR^d-NHC(О)O-C_1-6алкила и -Р(O)(OR^e)₂, и R⁷ представляет собой Н; или

(viii) R^a представляет собой F; R^b представляет собой Cl; X представляет собой или .; и

R² представляет собой Н, R⁴ представляет собой -ОН, и R⁷ выбирают из -CH₂CF₃, -(CH₂)₂CF₃, -CH₂CF₂CH₃, -CH₂CF₂CF₃, -С(СН₃)(CF₃)₂, -CH(CH₂CH₃)CF₃, -СН(CH₃)CF₂CF₃, -(СН₂)₂-₃ОН, -CH₂CH(NH₂)СООСН₃, -(СН₂)₂OCH₃, -CHR^cOC(О)-С_1-4алкила, -CHR^cOC(О)О-С_2-4-алкила, -CHR^cOC(О)О-циклогексила, -С_2-4алкилен-N(СН₃)₂, -СН₂ОС(O)CHR^d-NH₂, -CH₂OC(O)CHR^d-NHC(O)O-С_1-6алкила, бензила и ;

или R² представляет собой Н, R⁴ выбирают из -O-бензила, -OCHR^cOC(O)-С_1-4алкила, -ОСН₂ОС(О)СН[СН(СН₃)₂]NH₂, -ОСН₂ОС(O)СН[СН(СН₃)₂]-NHC(O)OCH₃ и ,

и R⁷ представляет собой Н; или R² выбирают из -C(O)-C_1-6алкила, -С(О)CHR^d-NH₂, -С(О)CHR^d-NHC(О)O-C_1-6алкила и -P(O)(OR^e)₂, R⁴ представляет собой -ОН, и R⁷ представляет собой Н; или

(ix) R^a представляет собой Н; R^b представляет собой Cl; X представляет собой ; и

R² представляет собой Н, и R⁷ выбирают из -СН₂СН₃, -CH₂CF₃, -(CH₂)₂CF₃, -CH₂CF₂CH₃, -CH₂CF₂CF₃, -С(CH₃)(CF₃)₂, -СН(CH₂CH₃)CF₃, -CH(CH₃)CF₂CF₃, -(CH₂)₂-₃OH, -CH₂CH(NH₂)СООСН₃, -(СН₂)₂ОСН₃, -CHR^cOC(O)-С_1-4алкила, -CHR^cOC(О)O-С₂-₄алкила, -CHR^cOC(O)O-циклогексила, -С₂-₄алкилен-N(СН₃)₂, -СН₂ОС(О)CHR^d-NH₂, -СН₂ОС(О)CHR^d-NHC(О)O-C_1-6алкила, бензила и ;

или R² выбирают из -С(О)-C_1-6алкила, -С(О)CHR^d-NH₂, -C(O)CHR^d-NHC(О)O-C_1-6алкила и -P(O)(OR^e)₂, и R⁷ представляет собой Н; или

(x) R^a представляет собой Н; R^b представляет собой Н; X представляет собой или .; и

R² и R⁴ представляют собой Н, и R⁷ выбирают из -CH₂CF₃, -(CH₂)₂CF₃, -CH₂CF₂CH₃, -CH₂CF₂CF₃, -С(СН₃)(CF₃)_2; -СН(СН₂СН₃)CF₃, -CH(CH₃)CF₂CF₃, -(СН₂)₂-₃ОН, -СН₂СН(NH₂)СООСН₃, -CHR^cOC(O)-С_1-4алкила, -CHR^cOC(О)O-С₂-₄алкила, -CHR^cOC(O)O-циклогексила, -С₂-₄алкилен-N(СН₃)₂, -СН₂ОС(О)CHR^d-NH₂, -СН₂ОС(О)CHR^d-NHC(О)O-C_1-6алкила и бензила; или R² представляет собой Н, R⁴ выбирают из -СН₂ОС(О)СН[СН(СН₃)₂]-NHC(О)ОСН₃ и -CH₂OC(O)CH[CH(CH₃)₂]NH₂, и R⁷ представляет собой Н; или R² выбирают из -С(O)-C_1-6алкила, -С(О)CHR^d-NH₂, -С(О)CHR^d-NHC(О)O-C_1-6алкила и -Р(O)(OR^e)₂, R⁴ представляет собой Н, и R⁷ представляет собой Н; или R² представляет собой Н, R⁴ представляет собой -CH₂OP(O)(OR^e)₂ или ­CH₂OC(O)CH[CH(CH₃)₂]NH₂, и R⁷ представляет собой -CH₂CH₃; или R² представляет собой -C(O)CH[CH(CH₃)₂]NH₂, R⁴ представляет собой H, и R⁷ представляет собой -CH₂CH₃; или

(xi) R^a представляет собой H; R^b представляет собой Cl; X представляет собой или ; и

R² и R⁴ представляют собой H, и R⁷ выбирают из H, -CH₂CH₃, -CH₂CF₃, -(CH₂)₂CF₃, ­CH₂CF₂CH₃, -CH₂CF₂CF₃, -C(CH₃)(CF₃)₂, -CH(CH₂CH₃)CF₃, -CH(CH₃)CF₂CF₃, ­(CH₂)_2-3OH, -CH₂CH(NH₂)COOCH₃, -(CH₂)₂OCH₃, -CHR^cOC(O)-C_1-4алкила, ­CHR^cOC(O)O-C_2-4алкила, -CHR^cOC(O)O-циклогексила, -C_2-4алкилен-N(CH₃)₂, ­CH₂OC(O)CHR^d-NH₂, -CH₂OC(O)CHR^d-NHC(O)O-C_1-6алкила и бензила; или R² представляет собой H, R⁴ выбирают из -CH₂OC(O)CH[CH(CH₃)₂]-NHC(O)OCH₃ и ­CH₂OC(O)CH[CH(CH₃)₂]NH₂, и R⁷ представляет собой H; или R² выбирают из -C(O)-C_1-6алкила, ­C(O)CHR^d-NH₂, -C(O)CHR^d-NHC(O)O-C_1-6алкила и -P(O)(OR^e)₂, R⁴ представляет собой H, и R⁷ представляет собой H; или R² представляет собой H, R⁴ представляет собой -CH₂OP(O)(OR^e)₂ или -CH₂OC(O)CH[CH(CH₃)₂]NH₂, и R⁷ представляет собой -CH₂CH₃; или R² представляет собой -C(O)CH[CH(CH₃)₂]NH₂, R⁴ представляет собой H, и R⁷ представляет собой -CH₂CH₃;

где каждый R^c независимо представляет собой H или -C_1-3алкил; каждый R^d независимо представляет собой H, -CH₃, ­CH(CH₃)₂, фенил или бензил; и каждый R^e независимо представляет собой H, -C_1-6алкил или фенил;

или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые метаболизируются in vivo до соединений, которые, как было установлено, обладают ингибирующей активностью в отношении фермента неприлизина (NEP). Соответственно, предполагается, что соединения согласно настоящему изобретению применимы и полезны в качестве терапевтических средств для лечения пациентов, страдающих от заболевания или нарушения, которое подвергается лечению путем ингибирования фермента NEP или путем увеличения содержания его пептидных субстратов. Поэтому, согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения гипертензии, сердечной недостаточности или заболевания почек, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и соединение согласно настоящему изобретению.

Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к процессам и промежуточным продуктам, применимым для получения соединений согласно настоящему изобретению. Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к процессу получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I, включающему приведение соединения формулы I в форме свободной кислоты или основания в контакт с фармацевтически приемлемым основанием или кислотой. Согласно другим аспектам настоящее изобретение относится к продуктам, полученным посредством любого из процессов, описанных в настоящем документе, а также к новым промежуточным продуктам, использованным в таком процессе.

Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, в особенности для получения лекарственного средства, применимого для лечения гипертензии, сердечной недостаточности или заболевания почек. Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения согласно настоящему изобретению для ингибирования фермента NEP у млекопитающего. Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения согласно настоящему изобретению в качестве средства исследования. Другие аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения раскрыты в настоящем документе.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если не указано иное, то при описании соединений, композиций, способов и процессов согласно настоящему изобретению следующие термины имеют следующие значения. Кроме того, если контекст применения прямо не предписывает иное, то используемые в настоящем документе формы неопределенные и определенные единственного числа включают соответствующие формы множественного числа. Термины «содержащий», «включающий» и «имеющий» призваны иметь охватывающий характер, и означают, что могут существовать дополнительные элементы, отличные от перечисленных элементов. Если не указано иное, то все используемые в настоящем документе числа, выражающие количества ингредиентов, свойства, такие как молекулярная масса, условия реакции, и т.д. следует понимать как модифицированные во всех возможных случаях термином «приблизительно». Соответственно, представленные в настоящем документе числа являются приближенными значениями, которые могут варьировать в зависимости от целевых свойств, которые стремятся получить согласно настоящему изобретению. Во всяком случае, и не в качестве попытки ограничить применение доктрины эквивалентов к объему притязаний, каждое число должно, по меньшей мере, истолковываться с учетом представленных значащих цифр и с применением общепринятых методик округления.

Термин «алкил» означает одновалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть неразветвленной или разветвленной. Если не указано иное, то такие алкильные группы обычно содержат от 1 до 10 атомов углерода и включают, например, -C_1-6алкил, означающий алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, где атомы углерода находятся в любой приемлемой конфигурации. Типичные алкильные группы включают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п.

Подразумевается, что используемое в настоящем документе выражение «характеризующийся формулой» или «характеризующийся структурой» не является ограничивающим и используется так же, как обычно используется термин «содержащий». Например, если описана одна структура, то подразумевается, что охватываются все стереоизомерные и таутомерные формы, если не указано иное.

Термин «фармацевтически приемлемый» относится к веществу, который не является биологически или иным образом неприемлемым при применении согласно настоящему изобретению. Например, термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к веществу, которое может быть включено в состав композиции и введено пациенту без индукции неприемлемых биологических эффектов или без взаимодействия неприемлемым образом с другими компонентами композиции. Такие фармацевтически приемлемые вещества обычно соответствуют требуемым стандартам токсикологических и производственных испытаний, и включают вещества, которые определены Управлением по контролю над продуктами и лекарствами США в качестве подходящих неактивных ингредиентов.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает соль, полученную из основания или кислоты, которая подходит для введения пациенту, такому как млекопитающее (например, соли, обладающие приемлемой для данного режима дозирования безопасностью для млекопитающих). Однако подразумевается, что соли, охватываемые настоящим изобретением, не обязательно должны быть фармацевтически приемлемыми солями, такими как соли промежуточных соединений, которые не предназначены для введения пациенту. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот. Кроме того, если соединение формулы I содержит и фрагмент основания, такого как амин, пиридин или имидазол, и фрагмент кислоты, такой как карбоновая кислота или тетразол, то могут образовываться цвиттерионы, которые подпадают под используемый в настоящем документе термин «соль». Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия и цинка, и т.п. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, амины природного происхождения и т.п., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиамин смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических кислот, включают соли борной, угольной, галогенводородной (бромистоводородной, соляной, фтористоводородной или йодистоводородной), азотной, фосфорной, сульфаминовой и серной кислот. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических кислот, включают соли алифатических гидроксикислот (например, лимонной, глюконовой, гликолевой, молочной, лактобионовой, яблочной и винной кислот), алифатических монокарбоновых кислот (например, уксусной, масляной, муравьиной, пропионовой и трифторуксусной кислот), аминокислот (например, аспарагиновой и глутаминовой кислот), ароматических карбоновых кислот (например, бензойной, пара-хлорбензойной, дифенилуксусной, гентизиновой, гиппуриновой и трифенилуксусной кислот), ароматических гидроксикислот (например, орто-гидроксибензойной, пара-гидроксибензойной, 1-гидроксинафталин-2-карбоновой и 3-гидроксинафталин-2-карбоновой кислот), аскорбиновой, дикарбоновых кислот (например, фумаровой, малеиновой, щавелевой и янтарной кислот), глюкуроновых, миндальных, муциновых, никотиновых, оротовых, памовых, пантотеновых, сульфоновых кислот (например, бензолсульфоновой, камфорсульфоновой, эдисиловой, этансульфоновой, изетионовой, метансульфоновой, нафталинсульфоновой, нафталин-1,5-дисульфоновой, нафталин-2,6-дисульфоновой и пара-толуолсульфоновой кислот), ксинафоевой кислоты, и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «пролекарство» предназначен для обозначения неактивного (или значительно менее активного) предшественника лекарства, который преобразуется в организме в его активную форму в физиологических условиях, например, посредством нормальных метаболических процессов. Такие соединения необязательно могут обладать фармакологической активностью в отношении NEP, но могут быть введены перорально или парентерально и далее метаболизированы в организме до образования соединения, которое является фармакологически активным в отношении NEP.

Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество, достаточное для осуществления лечения при введении нуждающемуся в этом пациенту, другими словами, количество лекарства, необходимое для получения желаемого терапевтического эффекта. Например, терапевтически эффективное количество для лечения гипертензии представляет собой количество соединения, необходимое, например, для снижения, супрессирования, устранения или предотвращения симптомов гипертензии, или для лечения исходной причины гипертензии. Согласно одному варианту осуществления, терапевтически эффективное количество представляет собой количество лекарства, необходимое для снижения артериального давления, или количество лекарства, необходимое для поддержания нормального артериального давления. С другой стороны, термин «эффективное количество» означает количество, достаточное для получения желаемого результата, который необязательно может представлять собой терапевтический результат. Например, при исследовании системы, включающей фермент NEP, «эффективное количество» может представлять собой количество, необходимое для ингибирования фермента.

Используемый в настоящем документе термин «проведение лечения» или «лечение» означает проведение лечения или лечение заболевания или медицинского состояния (такого как гипертензия) у пациента, такого как млекопитающее (в частности, у человека), которое включает одно или несколько из следующего: (а) профилактику возникновения заболевания или медицинского состояния, т.е., профилактику повторного возникновения заболевания или медицинского состояния или профилактическое лечение пациента, предрасположенного к заболеванию или медицинскому состоянию; (b) уменьшение интенсивности заболевания или медицинского состояния, т.е., устранение или индукцию у пациента регрессии заболевания или медицинского состояния; (с) супрессирование заболевания или медицинского состояния, т.е., замедление или остановку развития у пациента заболевания или медицинского состояния; или (d) частичное снятие у пациента симптомов заболевания или медицинского состояния. Например, термин «проведение лечения гипертензии» будет включать профилактику возникновения гипертензии, уменьшение интенсивности гипертензии, супрессирование гипертензии и частичное снятие симптомов гипертензии (например, снижение артериального давления). Предполагается, что термин «пациент» включает млекопитающих, например, людей, которые нуждаются в лечении или профилактике заболевания, или которые подвергаются в настоящий момент лечению для профилактики заболевания или лечения конкретного заболевания или медицинского состояния, а также объекты исследований, на которых оценивают кристаллическое соединение, или которые используют в некотором методе анализа, например, в модели на животных.

Предполагается, что все другие термины, использованные в настоящем документе, имеют их общепризнанное значение, очевидное специалистам в области техники, к которой они имеют отношение.

Соединение согласно настоящему изобретению содержит один или несколько хиральных центров, а потому эти соединения могут быть получены и использоваться в различных стереоизомерных формах. Согласно некоторым вариантам осуществления, в целях оптимизации терапевтической активности соединения согласно настоящему изобретению, например, для лечения гипертонии, может быть желательно, чтобы атомы углерода обладали конкретной (R,R), (S,S), (S,R) или (R,S) конфигурацией или были обогащены в стереоизомерной форме, характеризующейся такой конфигурацией. Согласно другим вариантам осуществления, соединения согласно настоящему изобретению присутствуют в виде рацемических смесей. Следовательно, если не указано иное, то настоящее изобретение также относится к рацемическим смесям, чистым стереоизомерам (например, энантиомерам и диастереоизомерам), обогащенным стереоизомерами смесям, и т.п. Если химическая структура изображена в настоящем документе без указания на какую-либо стереохимию, то предполагается, что такой структурой охватываются все возможные стереоизомеры. По аналогии, если в настоящем документе представлен или поименован конкретный стереоизомер, то специалистам в данной области техники следует понимать, что если не указано иное, то в композициях согласно настоящему изобретению могут присутствовать незначительные количества других стереоизомеров при условии, что применимость композиции в целом не исключена присутствием таких других изомеров. Отдельные стереоизомеры могут быть получены многими способами, которые хорошо известны из области техники, включая хиральную хроматографию с использованием подходящей хиральной неподвижной фазы или подложки, или путем их химического преобразования в диастереоизомеры, или путем разделения диастереоизомеров традиционными способами, такими как хроматография или перекристаллизация, с последующим восстановлением исходного стереоизомера.

Кроме того, если не указано иное, то при необходимости все цис-транс или E/Z-изомеры (геометрические изомеры), таутомерные формы и топоизомерные формы соединений согласно настоящему изобретению подпадают под объем настоящего изобретения.

Соединения согласно настоящему изобретению, а также соединения, использованные для их синтеза, также могут включать меченые изотопами соединения, то есть, если один или несколько атомов были обогащены атомами с атомной массой, отличной от атомной массы, преимущественно обнаруживаемой в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения формулы I, например, включают без ограничения ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³⁵S, ³⁶Cl и ¹⁸F. Особый интерес представляют собой соединения формулы I, обогащенные тритием или углеродом-14, которые могут быть использованы, например, при изучении распределения в тканях; соединения согласно настоящему изобретению, обогащенные дейтерием, в особенности в месте метаболизма, что приводит, например, к соединениям с большей метаболической стабильностью; и соединения формулы I, обогащенные позитронно-активным изотопом, таким как ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, который может быть использован, например, при исследованиях методом позитронно-эмиссионной томографии (PET).

Используемая в настоящем документе номенклатура для наименования соединений согласно настоящему изобретению представлена в настоящем документе в разделе «Примеры». Эту номенклатуру получали с использованием коммерчески доступного программного обеспечения AutoNom (MDL, San Leandro, California).

В публикации патента США № 2012/0157383, в частности, раскрыта (2R,4R)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-[(3-гидрокси-3H-бензотриазол-5-карбонил)амино]пентановая кислота, представленная формулой I':

Согласно одному варианту осуществления, это соединение рассматривается как активная форма и вводится в качестве пролекарства, которое метаболизируется in vivo с образованием соединения формулы I'. В публикации патента США № 2012/0157383 также раскрыто пролекарство в виде сложного этилового эфира соединения формулы I'.

Согласно одному аспекту, настоящее изобретение относится к другим пролекарствам соединения формулы I'. Эти пролекарства представлены формулой XII, где R^a представляет собой H, R^b представляет собой Cl, и X представляет собой .

Согласно одному варианту осуществления, эти соединения представлены формулой I:

где R² представляет собой H, R⁴ представляет собой -OH, и R⁷ выбирают из -CH₂CF₃, -(CH₂)₂CF₃, -CH₂CF₂CH₃, ­CH₂CF₂CF₃, -C(CH₃)(CF₃)₂, -CH(CH₂CH₃)CF₃, -CH(CH₃)CF₂CF₃, -(CH₂)_2-3OH, ­CH₂CH(NH₂)COOCH₃, -(CH₂)₂OCH₃, -CHR^cOC(O)-C_1-4алкила, -CHR^cOC(O)O-C_2-4алкила, -CHR^cOC(O)O-циклогексила, -C_2-4алкилен-N(CH₃)₂, -CH₂OC(O)CHR^d-NH₂, ­CH₂OC(O)CHR^d-NHC(O)O-C_1-6алкила, бензила и ;

или R² представляет собой H, R⁴ выбирают из -O-бензила, -OCHR^cOC(O)-C_1-4алкила, -OCH₂OC(O)CHR^d-NH₂ и -OCH₂OC(O)CHR^d-NHC(O)O-C_1-6алкила, и R⁷ выбирают из H и ­CH₂OC(O)CH₃; или R² выбирают из -C(O)-C_1-6алкила, -C(O)CHR^d-NH₂, -C(O)CHR^d-NHC(O)O-C_1-6алкила и -P(O)(OR^e)₂, R⁴ представляет собой -OH, и R⁷ представляет собой H; где каждый R^c независимо представляет собой H или -C_1-3алкил; каждый R^d независимо представляет собой H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, фенил или бензил; и каждый R^e независимо представляет собой H, -C_1-6алкил или фенил; или их фармацевтически приемлемой солью.

Согласно одному конкретному варианту осуществления соединения формулы I, R² представляет собой H, R⁴ представляет собой -OH, и R⁷ выбирают из -CH₂CF₃, -(CH₂)₂CF₃, -CH₂CF₂CF₃, -CH₂OC(O)CH₃, ­CH₂OC(O)(CH₂)₂CH₃, ­CH₂OC(O)CH[CH(CH₃)₂]NH₂, -CH₂OC(O)CH[CH(CH₃)₂]-NHC(O)OCH₃, бензила и ;

или R² представляет собой H, R⁴ представляет собой -OCH₂OC(O)CH₃, и R⁷ выбирают из H и ­CH₂OC(O)CH₃; или R² представляет собой H, R⁴ выбирают из -OCH₂OC(O)(CH₂)₂CH₃, -CH₂OC(O)CH[CH(CH₃)₂]NH₂ и ­OCH₂OC(O)CH[CH(CH₃)₂]­NHC(O)OCH₃, и R⁷ представляет собой H; или R² представляет собой H, R⁴ представляет собой -O-бензил, и R⁷ представляет собой H.

В публикации патента США № 2012/0157383 также, в частности, раскрыта и представлена формулой II' (2R,4R)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-[(5-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]пентановая кислота:

Согласно одному варианту осуществления, это соединение рассматривается как активная форма и вводится в качестве пролекарства, которое метаболизируется in vivo с образованием соединения формулы II'. В публикации патента США №2012/0157383 также раскрыто пролекарство в виде сложного изобутилового эфира соединения формулы II'.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к другим пролекарствам соединения формулы II'. Эти пролекарства представлены формулой XII, где R^a представляет собой H, R^b представляет собой Cl, и X представляет собой .

Согласно одному варианту осуществления, эти соединения представлены формулой II:

где R² представляет собой H, R³ представляет собой -OH, и R⁷ выбирают из -CH₂CF₃, -(CH₂)₂CF₃, -CH₂CF₂CH₃, ­CH₂CF₂CF₃, -C(CH₃)(CF₃)₂, -CH(CH₂CH₃)CF₃, -CH(CH₃)CF₂CF₃, -(CH₂)_2-3OH, ­CH₂CH(NH₂)COOCH₃, -(CH₂)₂OCH₃, -CHR^cOC(O)-C_1-4алкила, -CHR^cOC(O)O-C_2-4алкила, -CHR^cOC(O)O-циклогексила, -C_2-4алкилен-N(CH₃)₂, -CH₂OC(O)CHR^d-NH₂, ­CH₂OC(O)CHR^d-NHC(O)O-C_1-6алкила, бензила и ;

или R³ выбирают из -OC(O)CH₂CH₃, -OC(O)CH₂CH(CH₃)₂, -OC(O)-фенила, ­OCH₂OC(O)CHR^d-NH₂ и -OCH₂OC(O)CHR^d-NHC(O)O-C_1-6алкила, и R⁷ представляет собой H; или R² выбирают из -C(O)-C_1-6алкила, -C(O)CHR^d-NH₂, -C(O)CHR^d-NHC(O)O-C_1-6алкила и ­P(O)(OR^e)₂, R³ представляет собой -OH, и R⁷ представляет собой H; где каждый R^c независимо представляет собой H или -C_1-3алкил; каждый R^d независимо представляет собой H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, фенил или бензил; и каждый R^e независимо представляет собой H, -C_1-6алкил или фенил; или их фармацевтически приемлемой солью.

Согласно одному конкретному варианту осуществления соединений формулы II, R² представляет собой H, R³ представляет собой -OH, и R⁷ выбирают из -CH₂CH₃, -CH₂CF₂CF₃, ­CH(CH₂CH₃)CF₃, -CH(CH₃)CF₂CF₃, ­CH₂OC(O)(CH₂)₂CH₃, -CH₂OC(O)CH[CH(CH₃)₂]NH₂, бензила и .

В публикации патента США № 2012/0157383 также, в частности, раскрыта и представлена формулой III' (2R,4R)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-[(5-гидрокси-1-пиридин-2-ил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]пентановая кислота:

Согласно одному варианту осуществления, это соединение рассматривается как активная форма и вводится в качестве про