Применение рецептора антагониста ер4 для лечения хрящевой болезни

Применение рецептора антагониста ер4 для лечения хрящевой болезни

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к соединениям для применения при терапевтическом лечении организма человека. В частности, оно относится к соединениям с избирательным антагонизмом к рецептору EP4, которые применимы для лечения хрящевой болезни, или для предотвращения, или для задержки начала или прогрессирования указанной болезни.

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения хрящевой болезни, эта композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) или его фармацевтически приемлемой соли. Данное изобретение относится к способу лечения хрящевой болезни у животного субъекта, включая млекопитающего субъекта, который содержит введение животному субъекту, включая млекопитающего субъекта, соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) или его фармацевтически приемлемой соли. Дополнительно данное изобретение относится к способу лечения хрящевой болезни у животного субъекта, включая млекопитающего субъекта, который содержит введение животному субъекту, включая млекопитающего субъекта, при необходимости терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) или его фармацевтически приемлемой соли.

Предпосылки к созданию изобретения

Нарушение в суставе является болезнью, главным телесным поражением при которой является дегенерация суставного хряща. Хрящ является структурой, образованной коллагеном и протеогликаном. По различным причинам синтезирующая способность протеогликана в этой структуре хряща ухудшается, и протеогликан начинает высвобождаться из структуры. Одновременно возрастает высвобождение коллагенaзы типа-I (металлопротеазы I), и коллаген хрящевой структуры рассасывается. Деструкция хрящевой структуры происходит из-за последовательного ряда таких ответных реакций. И в зависимости от стадии поражения происходит гиперплазия синовиальной мембраны, деструкция субхрящевой кости, гиперплазия или неоплазия околосуставного хряща, которые сопровождаются деформацией хряща, которая может приводить к дисфункции в тяжелом случае. Хотя нарушение в суставе случается наиболее часто в коленном суставе, оно может возникать также в локтевых, бедренных суставах, в суставах ног и пальцев. Из болезней суставов, болезнь, которая наблюдается у наибольшего числа пациентов, - это остеоартрит, и предполагается, что эта тенденция будет усиливаться в обществе с доминированием пожилых людей в ближайшем будущем, так как одной из причин этой болезни является старение человечества. При лечении используют аналгезирующий противовоспалительный агент или препарат гиалуроновой кислоты для облегчения боли из-за дегенерации хряща или деструкции субхрящевой кости. Однако все терапевтические способы являются только симптоматическими и не дают достаточных эффектов. Подавление деструкции хряща, промотирование хондрогенеза и стимулирование дифференцировки хрящевых клеток предположительно должны быть эффективны для профилактики и лечения хрящевой болезни.

В области терапевтических и профилактических агентов против хрящевых болезней, которые являются не более чем симптоматическими, в настоящее время, существует потребность в новом профилактическом и/или лечебном агенте против хрящевых болезней, который был бы более радикальным и лучшим в смысле характеристик, необходимых для применимых фармацевтических средств (например, таких как стабильность, абсорбция, биодоступность).

Простагландин E2 (PGE2) является сильным модулятором, вовлекаемым в патогенез различных болезней, таких как воспаление, боль, артрит и рак. PGE2 связывается по меньшей мере с четырьмя подтипами рецептора PGE, обозначенными как EP1, EP2, EP3 и EP4. Молекулярные фармакологические исследования выявили, что все подтипы являются 7-трансмембранными соединяющими рецепторами, принадлежащими к суперсемейству G-белок связывающего рецептора. Активация EP1 стимулирует высвобождение внутриклеточного кальция; стимуляция обоих EP2 и EP4 активирует аденилатциклазу, но отличается по их отклику на конкретные лиганды; и стимуляция EP3 ингибирует аденилатциклазу через ингибиторные G-белки (NPL 1).

Многие соединения, которые проявляют антагонизм к рецептору EP4, были описаны.

Однако никогда не сообщалось, что соединения с селективным антагонизмом к рецептору EP4, применимы для лечения хрящевой болезни.

Список цитируемой литературы

Непатентная литература

NPL 1: Biochim Biophys Acta 1259: 109-19, 1995

Сущность изобретения

Техническая проблема

Как упоминалось выше, для лечения хрящевой болезни все терапевтические способы являются только симптоматическими и не обнаруживают достаточных эффектов. Поэтому очень желательны соединения, действительно эффективные при хрящевой болезни.

В частности, целью данного изобретения является предоставить соединение с селективным антагонизмом к рецептору ЕР4, которые применимы для лечения хрящевой болезни, или для профилактики, или для задержки начала или прогрессирования хрящевой болезни.

Целью данного изобретения является предоставить фармацевтическую композицию для лечения хрящевой болезни, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) или его фармацевтически приемлемой соли. Целью данного изобретения является предоставить способ лечения хрящевой болезни у животного субъекта, включая млекопитающего субъекта, который содержит введение животному субъекту, включая млекопитающего субъекта, соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) или его фармацевтически приемлемой соли. Дополнительно целью данного изобретения является предоставить способ лечения хрящевой болезни у животного субъекта, включая млекопитающего субъекта, который содержит введение животному субъекту, включая млекопитающего субъекта, при необходимости терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) или его фармацевтически приемлемой соли.

Решение проблемы

Авторы данного изобретения предприняли много попыток разработать фармацевтическое средство, способное оказать непосредственное влияние на хрящевую клетку для подавления деструкции хряща и также способное промотировать хрящевую регенерацию костной ткани, и наконец обнаружили, что соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) или его фармацевтически приемлемая соль гарантирует полезные воздействия на индуцируемую цитокином кальцификацию хряща на модели суставных эксплантатов во всю глубину, на крысиной модели болезни, вызываемой моно-иодацетатом и/или рассечением мениска, модели болезни, вызываемой рассечением мениска, крысиной модели рассечения мениска и/или овариэктомии, которые явно применимы для профилактики и/или лечения хрящевой болезни.

Конкретно, сущность данного изобретения заключается в следующем:

[1] Применение соединения с EP4 антагонистической активностью или его фармацевтически приемлемой соли в производстве медикамента для лечения хрящевых болезней у животного субъекта, включая млекопитающего субъекта;

[2] Применение соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве медикамента для лечения хрящевых болезней у животного субъекта, включая млекопитающего субъекта:

[Хим. 1]

где Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбраны из N, CH и C(L);

R¹ означает Н, C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил, C_3-7 циклоалкил, C_1-8 алкокси, замещенный галогеном C_1-8 алкокси, C_1-8 алкил-S(О)m-, Q¹-, пирролидинил, пиперидил, оксопирролидинил, оксопиперидил, амино, моно- или ди-(C_1-8 алкил)амино, C_1-4 алкил-C(=О)-N(R³)- или C_1-4 алкил-S(О)m-N(R³)-, где указанные C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил и C_2-8 алкинил являются необязательно замещенными галогеном, C_1-3 алкилом, гидрокси, оксо, C_1-4 алкокси-, C_1-4 алкил-S(О)m-, C_3-7 циклоалкилом-, циано, инданилом, 1,2,3,4-тетрагидронафтилом, 1,2-дигидронафтилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-, Q¹-C(=О)-, Q¹-O-, Q¹-S(О)m-, Q¹-C_1-4 алкил-O-, Q¹-C_1-4 алкил-S(О)m-, Q¹-C_1-4 алкил-C(О)-N(R³)-, Q¹-C_1-4 алкил-N(R³)- или C_1-4 алкил-C(О)-N(R³)-;

Q¹ представляет 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из O, N и S, и необязательно замещенное галогеном, C_1-4 алкилом, замещенным галогеном C_1-4 алкилом, гидрокси, C_1-4 алкокси, замещенным галогеном C_1-4 алкокси, C_1-4 алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C_1-4 алкил)амино, циано, НО-C_1-4 алкилом, C_1-4 алкокси-C_1-4 алкилом, C_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C_1-4 алкилC(=О)-, HО(О=)C-, C_1-4 алкил-О(О=)C-, R³N (R⁴)C(=О)-, C_1-4 алкилсульфониламино, C_3-7 циклоалкилом, R³C(=О)N(R⁴)- или NH₂(HN=)C-;

A представляет 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно имеет вплоть до 3 заместителей, выбранных из галогена, C_1-4 алкила, замещенного галогеном C_1-4 алкила, гидрокси, C_1-4 алкокси, замещенного галогеном C_1-4 алкокси, C_1-4 алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C_1-4 алкил)амино, циано, НО-C_1-4 алкила, C_1-4 алкокси-C_1-4 алкила, C_1-4 алкилсульфонила, аминосульфонила, ацетила, R³N(R⁴)C(=О)-, HО(О=)C-, C_1-4 алкил-О(О=)C-, C_1-4 алкилсульфониламино, C_3-7 циклоалкила, R³C(=О)N(R⁴)- и NH₂(HN=)C-;

В означает замещенный галогеном C_1-6 алкилен, C_3-7 циклоалкилен, C_2-6 алкенилен, C_2-6 алкинилен, -О-C_1-5 алкилен, C_1-2 алкилен-O-C_1-2 алкилен или C_1-6 алкилен, необязательно замещенный оксо- группой или C_1-3 алкилом;

W представляет NH, N-C_1-4 алкил, O, S, N-OR⁵ или ковалентную связь;

R² означает Н, C_1-4 алкил, OH или C_1-4 алкокси;

Z представляет 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо является необязательно замещенным галогеном, C_1-4 алкилом, замещенным галогеном C_1-4 алкилом, C_1-4 алкенилом, C_1-4 алкинилом, гидрокси, C_1-4 алкокси, замещенным галогеном C_1-4 алкокси, C_1-4 алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C_1-4 алкил)амино, циано, НО-C_1-4 алкилом, C_1-4 алкокси-C_1-4 алкилом, C_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C_1-4 алкилC(=О)-, R³C(=О)N(R⁴)-, HО(О=)C-, C_1-4 алкил-О(О=)C-, C_1-4 алкилсульфониламино, C_3-7 циклоалкилом, NH₂(HN=)C-, Q²-S(О)m-, Q²-О-, Q²-N(R³)- или Q²-;

L означает галоген, C_1-4 алкил, замещенный галогеном C_1-4 алкил, гидрокси, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C_1-4 алкил)амино, замещенный галогеном C_1-4 алкокси, циано, НО-C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси-C_1-4 алкил, C_1-4 алкилсульфонил, аминосульфонил, C_1-4 алкилC(=О)-, HО(О=)C-, C_1-4 алкил-О(О=)C-, C_1-4 алкилсульфониламино, C_3-7 циклоалкил, R³C(=О)N(R⁴)-, NH₂(HN=)C-, R³N(R⁴)C(=О)-, R³N(R⁴)S(О)m-, Q²-, Q²-C(=О)-, Q²-О-, Q²-C_1-4 алкил-O-, или две соседние L группы необязательно соединены вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей 3 или 4 члена, в которой один или два (несоседних) атома углерода необязательно замещены атомами кислорода;

m равно 0, 1 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H и C_1-4 алкила;

R⁵ означает Н, C_1-4 алкил, C_1-4 алкил-(О=)C- или C_1-4 алкил-О-(О=)-C- и

Q² представляет 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо является необязательно замещенным галогеном, C_1-4 алкилом, замещенным галогеном C_1-4 алкилом, C_1-4 алкенилом, C_1-4 алкинилом, гидрокси, C_1-4 алкокси, замещенным галогеном C_1-4 алкокси, C_1-4 алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C_1-4 алкил)амино, циано, HO-C_1-4 алкилом, C_1-4 алкокси-C_1-4 алкилом, C_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C_1-4 алкил-(О=)C-, R³(R⁴)C(=О)N-, HО(О=)C-, C_1-4 алкил-О(О=)C-, C_1-4 алкилсульфониламино, C_3-7 циклоалкилом, C_1-4 алкил-C(=О)NH- или NH₂(HN=)C-;

[Хим. 2]

где A представляет фенильную группу или пиридильную группу; В представляет арильную группу или гетероарильную группу;

E представляет группу 1,4-фенилена;

R¹ и R² независимо представляют атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, цианогруппу или аминокарбонильную группу;

R³ и R⁴ независимо представляют атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, или R³ и R⁴ могут быть соединены вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей 2-6 атомов углерода;

R⁵ представляет -CО₂H, CО₂W,

[Хим. 3]

R⁶ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 атомов кольца, арильную группу или гетероарильную группу;

X представляет метиленовую группу, атом кислорода или атом серы; указанные арильные группы имеют от 6 до 10 атомов углерода;

указанные гетероарильные группы являются 5-10-членными ароматическими гетероциклическими группами, содержащими от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота;

указанные арильные группы и указанные гетероарильные группы рассматриваемые в определениях В, являются незамещенными или являются замещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей альфа;

указанная группа 1,4-фенилена, относящаяся к определению E, является незамещенной или является замещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей бета;

указанные арильные группы и указанные гетероарильные группы, относящиеся к определениям R⁶ и альфа, являются незамещенными или являются замещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей бета;

указанные заместители альфа выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, цианогрупп, алкинильных групп, имеющих от 2 до 6 атомов углерода, алканоильных групп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода, циклоалкильных групп, имеющих от 3 до 7 атомов кольца, гетероарильных групп, арильных групп, аралкоксигрупп, имеющих от 7 до 10 атомов углерода, арилкарбонильных групп, причем две соседние альфа-группы необязательно соединены вместе с образованием цепи алкилена или алкенилена, имеющей 3 или 4 атома углерода, аминокарбонильных групп, алкенильных групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, аминосульфинильных групп, аминосульфонильных групп, гидроксигрупп, гидроксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, нитрогрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, алкоксикарбонильных групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алкоксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкилсульфонильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алканоиламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алканоил(алкил)аминогрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алканоиламиноалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода и в алканоильной, и в алкильной части, алканоил(алкил)аминоалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода как в алканоильной, так и в каждой алкильной части, алкилсульфониламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, моно- или ди-алкиламинокарбонильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, моно- или ди-алкиламиносульфинильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, моно- или ди-алкиламиносульфонильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, аминоалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, моно- или ди-алкиламиногрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, моно- или ди-алкиламиноалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной части, аралкильных групп, имеющих от 7 до 10 атомов углерода, гетероарилалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода в алкильной части, гетероарилалкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода в алкоксичасти, и алкилсульфониламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода;

указанные заместители бета выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, и цианогрупп;

W представляет фармацевтически приемлемую сложноэфирную пролекарственную группу при условии, что R¹ и R² не представляют атом водорода одновременно;

[Хим. 4]

где X представляет -CH- или атом азота;

Y представляет -NR⁴, атом кислорода или атом серы;

R⁴ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода;

Z представляет атом водорода или атом галогена;

R¹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную алкоксигруппой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильной группой, имеющей от 3 до 7 атомов углерода; циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 атомов углерода, необязательно замещенную алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода; фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями альфа; или группу Het¹, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями альфа;

Het¹ представляет гетероциклическую группу, имеющую от 4 до 7 атомов кольца, которая содержит либо от 1 до 4 гетероатомов азота в кольце, или от 0 до 2 гетероатомов азота в кольце и 1 гетероатом кислорода или 1 серы в кольце;

R² и R³ независимо представляют атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода; или R² и R³ вместе образуют цепь алкилена, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, и

указанный заместитель альфа выбран из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, гидроксигрупп, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галоген алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, цианогрупп, гидроксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода в алкокси и алкильных группах, алкилсульфонильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алканоильных групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алкенильных групп, имеющих от 2 до 4 атомов углерода, алкинильных групп, имеющих от 2 до 4 атомов углерода, алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, нитрогрупп, аминогрупп, моно- или ди-алкиламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, аминосульфонильных групп, алкоксикарбонильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкилсульфониламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкильных групп, имеющих от 3 до 7 атомов углерода, и моно- или ди-алкиламинокарбонильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, или фармацевтически приемлемого сложного эфира такого соединения;

[Хим. 5]

[Хим. 6]

[Хим. 7]

где X и Y независимо выбраны из группы, состоящей из N и C(R¹¹), где каждый R¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C_1-4 алкила;

В выбран из группы, состоящей из -C(R⁵)(R⁶)-, -О-, -S-, -S(O)-, -SO₂, -C(R⁵ )(R⁶)-C(R⁷)(R⁸)-, -О-C(R⁵)(R⁶)-, -S-C(R⁵)(R⁶)-, -S(О)-C(R⁵)(R⁶)- и -SО₂-C(R⁵)(R⁶)-;

С выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила или конденсированного аналога арила или гетероарила, причем каждый необязательно замещен одним - тремя заместителями, независимо выбранными из R¹⁰;

E выбран из группы, состоящей из -C(О)OH, -C(О)ОС_1-4 алкила, тетразолила и

[Хим. 8]

где R выбран из группы, состоящей из C_1-4 алкила, арила и гетероарила, или конденсированного аналога арила или гетероарила, где арил и гетероарил или их конденсрованные аналоги являются необязательно замещенными одним - тремя заместителями, независимо выбранными из R¹⁰;

R¹-R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена, -O-R¹², C_1-6 алкила и C_3-6 циклоалкила, и одна или несколько пар R¹ и R², R⁵ и R⁶ и R⁷ и R⁸ могут быть соединены вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-5-членного моноциклического циклоалкильного кольца и R⁵ и R⁶ или R⁷ и R⁸ могут быть соединены вместе с образованием карбонила;

R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила и C_1-4 алкила;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из галогена, циано, C_1-4 алкила, C_1-4 Фторалкила, C_1-4 алкокси, C_1-4 тиоалкокси и C_1-4 фторалкокси, и

каждый R¹² выбран из группы, состоящей из H, C_1-4 алкила, C_3-6 циклоалкила и гетероциклила;

[3] Применение [2], где соединение (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) выбрано из следующих:

3-[2-(4-{2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;

3-[2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;

1-{2-[4-(5-ацетил-2-этил-1H-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил] этил}-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;

3-{2-[4-(2-этил-5-метокси-1H-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил] этил}-1-[(4-метил бензол)сульфонил]мочевина;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил]этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат;

3-(2-[4-(6-хлор-5-циано-2-этил-1H-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил] этил}-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;

2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил}фенил)этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат;

2-(4-{2-трет-бутил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил}фенил)этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат;

2-[4-(5-карбамоил-6-хлор-2-этил-1H-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил]этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат;

1-(2-{4-[2-этил-5-(1-гидроксиэтил)-1H-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил)-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;

1-(2-{4-[6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил)-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;

2-(4-[6-хлор-2-(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат;

3-(2-{5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-1,3-бензодиазол-1-ил]пиридин-2-ил}этил)-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-1,3-бензодиазол-1-ил] фенил}этил N-[(2-хлорбензол)сульфонил]карбамат;

3-(2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-цианофенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-хлорфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойная кислота;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойная кислота;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-фторфенокси) метил]бензоил}амино)этил]бензойная кислота;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,4-дифторфенокси) метил] бензоил}амино)этил]бензойная кислота;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,4-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойная кислота;

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойная кислота;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,5-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойная кислота;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-фторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойная кислота;

4-{(1S)-1-[({2-[(4-хлорфенокси)метил]-5-фторпиридин-3-ил}карбонил)амино]этил]бензойная кислота;

4-{(1S)-1-([5-хлор-2-[(циклогексилметокси)метил]бензоил}амино)этил}бензойная кислота;

4-((4-(5-метоксипиридин-2-ил)фенокси)метил)-5-метил-N-(o-толилсульфонил)фуран-2-карбоксамид,

5-хлор-3-[(3-хлорфенил)метил]-N-[1-[4-(2H-тетразол-5-ил)фенил] этил]-2-тиофенкарбоксамид,

2,5-диметил-N-[(1S)-1-[4-[[(метилсульфонил)амино]карбонил] фенил]этил]-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамид,

2,5-диметил-N-[(1S)-1-[4-[[(фенилсульфонил)амино]карбонил]фенил]этил]-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамид,

2,5-диметил-N-[1-[4-(2H-тетразол-5-ил)фенил]циклопропил]-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамид,

2,5-диметил-N-[1-[4-(2H-тетразол-5-ил)фенил]циклопропил]-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамид,

2-хлор-4-[[[[4-[(3-хлорфенил)метил]-2,5-диметил-3-тиенил]карбонил]амино]метил]бензойная кислота,

4-[(1R)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота,

4-[(1S)-1-[[[2,5-дибром-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота,

4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-(3-хлорбензоил)-3-тиенил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота,

4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)[(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота,

4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)гидроксиметил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота,

4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота,

4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота,

4-[(1S)-1-[[[2,5-диметил-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота,

4-[(1S)-1-[[[2,5-диметил-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойная кислота,

4-[(1S)-1-[[[2,5-диметил-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота,

4-[(1S)-1-[[[4-[(3-хлорфенил)метил]-2,5-диметил-3-тиенил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота,

4-[(1S)-1-[[[4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота,

4-[(1S)-1-[[[4-[(4-хлорфенил)метил]-2,5-диметил-3-тиенил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота,

4-[(1S)-1-[[[5-бром-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойная кислота,

4-[[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]метил]бензойная кислота,

4-[1-[[[2,5-диметил-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]циклопропил]бензойная кислота,

4-[1-[[[5-хлор-3-[(3-хлорфенил)метил]-2-тиенил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота и

4-{1-[({2,5-диметил-4-[4-(трифторметил)бензил]-3-тиенил}карбонил)амино]циклопропил} бензойная кислота,

или их фармацевтически приемлемые соли;

[4] Применение [2] или [3], где соединение (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) выбрано из следующих:

3-[2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойная кислота;

4-((4-(5-метоксипиридин-2-ил)фенокси)метил)-5-метил-N-(o-толилсульфонил)фуран-2-карбоксамид;

4-{1-[({2,5-диметил-4-[4-(трифторметил)бензил]-3-тиенил}карбонил)амино]циклопропил} бензойная кислота,

или их фармацевтически приемлемые соли;

[5] Применение [4], где соединение (I), (II), (III) или (IV) выбрано из следующих:

3-[2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил }бензойная кислота и

4-((4-(5-метоксипиридин-2-ил)фенокси)метил)-5-метил-N-(o-толилсульфонил)фуран-2-карбоксамид,

или их фармацевтически приемлемые соли;

[6] Применение какого-либо из [2]-[5], где соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) или их фармацевтически приемлемые соли применяют в сочетании с одним или несколькими дополнительными соединениями, известными как применимые для лечения или профилактики хрящевой болезни или ее симптомов;

[7] Применение [6], где одно или несколько дополнительных соединений, известных как применимые для лечения или профилактики хрящевой болезни или ее симптомов, выбраны из NSAIDs, COX-2 ингибиторов, стероидов, ингибиторов матричной металлопротеиназы и гиалуроновой кислоты;

[8] Фармацевтическая композиция для лечения хрящевой болезни, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) в [2] или его фармацевтически приемлемой соли;

[9] Фармацевтическая композиция по [8], которая дополнительно содержит терапевтически эффективное количество одного или нескольких дополнительных соединений, известных как применимые для лечения или профилактики хрящевой болезни или ее симптомов;

[10] Способ лечения хрящевой болезни у животного субъекта, включая млекопитающего субъекта, который содержит введение животному субъекту, включая млекопитающего субъекта, соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) по [2] или его фармацевтически приемлемой соли;

[11] Способ по [10], который дополнительно содержит введение терапевтически эффективного количества одного или нескольких дополнительных соединений, известных как применимые для лечения или профилактики хрящевой болезни;

[12] Способ лечения хрящевых болезней, который содержит введение животному субъекту, включая млекопитающего субъекта, при необходимости терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) по [2] или его фармацевтически приемлемой соли;

[13] Способ по [12], который дополнительно содержит введение терапевтически эффективного количества одного или нескольких дополнительных соединений, известных как применимые для лечения или профилактики хрящевой болезни у него; и

[14] Соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) по [2] или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения хрящевых болезней у животного субъекта, включая млекопитающего субъекта.

Полезные эффекты изобретения

А именно, авторы данного изобретения обнаружили, что соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb), или его фармацевтически приемлемая соль показывает: 1) зависимое от дозы ингибирование деструкции хряща на ex vivo бычьей модели хрящевого эксплантата, 2) зависимое от дозы ингибирование деструкции хряща и сывороточных биохимических маркеров, связанных с деградацией хряща, на крысиной модели болезни, вызванной моно-иодацетатом и/или рассечением мениска, и 3) ингибирование деструкции хряща и сывороточных биохимических маркеров, связанных с деградацией хряща, в зависимости от дозы на крысиной модели рассечения мениска и/или после овариэктомии.

Эти результаты ясно показывают, что соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) или его фармацевтически приемлемая соль применимо для лечения и/или профилактики хрящевой болезни.

Краткое описание рисунков

В разделе "Краткое описание рисунков", знак "+/-" означает "плюс или минус".

[фиг. 1] Фиг. 1 представляет графические данные по аккумулированному высвобождению C2M в кондиционированную среду. P-величина теста ANOVA показана в правом углу.**** p<0,0001. Средняя величина +/- SEM. O: онкостатин M, T: TNF-альфа

[фиг. 2] Фиг. 2 представляет графические данные по аккумулированному высвобождению AGNx2 в кондиционированную среду. P-величина теста ANOVA показана в правом углу.**** p<0,0001. Средняя величина +/- SEM. O: онкостатин M, T: TNF-альфа

Описание вариантов осуществления

Данное изобретение характеризует применение антагониста рецептора ЕР4 в производстве медикамента для лечения хрящевых болезней.

В дополнительном аспекте изобретение характеризует способ лечения хрящевых болезней у животного субъекта, включая млекопитающего субъекта, например, млекопитающего, включая человека, содержащий введение эффективного количества антагониста рецептора ЕР4.

Термин "животный субъект", который применяется в данном описании, включает млекопитающего субъекта или не млекопитающего субъекта. Примеры подходящего млекопитающего субъекта могут включать, без ограничения, человека, грызунов, животных-компаньонов, крупный рогатый скот и приматов. Подходящие грызуны могут включать, но без ограничения, мышей, крыс, хомяков, песчанок и морских свинок. Подходящие животные-компаньоны могут включать, но без ограничения, кошек, собак, кроликов и хорьков. Подходящий крупный скот включает, но без ограничения, лошадей, коз, овец, свиней, крупный рогатый скот, лам и альпак. Подходящие приматы могут включать, но без ограничения, шимпанзе, лемуров, макак, мартышек, паукообразных обезьян, беличьих обезьян и зеленых мартышек. Примеры подходящего немлекопитающего субъекта могут включать, но без ограничения, птиц, рептилий, амфибий и рыб. Неограничительные примеры птиц включают кур, индеек, уток и гусей.

В дополнительном аспекте изобретение характеризует фармацевтическую композицию, содержащую антагонист рецептора ЕР4 для применения при лечении хрящевых болезней.

Предпочтительно, антагонист рецептора ЕР4, применяемый в данном изобретении, является селективным антагонистом рецептора ЕР4.

В другом предпочтительном аспекте, лиганд рецептора EP4 (антагонист), который раскрыт в WO 02/32900, является содержащим арил или гетероарил конденсированным соединением имидазола следующей Формулы (I)

[Хим. 9]

или его фармацевтически приемлемой солью, где

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ предпочтительно независимо выбраны из N, CH и C(L);

R¹ означает Н, С_1-4 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил, C_3-7 циклоалкил, С_1-8 алкокси, замещенный галогеном С_1-8 алкокси, С_1-8 алкил-S(О)m-, Q¹-, пирролидинил, пиперидил, оксопирролидинил, оксопиперидил, амино, моно- или ди-(С_1-8 алкил)амино, С_1-4 алкил-C(=О)-N(R³)- или С_1-4 алкил-S(О)m-N(R³)-, где указанный С_1-8 алкил, C_2-8 алкенил и С_2-8 алкинил являются необязательно замещенными галогеном, C_1-3 алкилом, гидрокси, оксо, С_1-4 алкокси-, С_1-4 алкил-S(О)m-, C_3-7 циклоалкилом-, циано, инданилом, 1,2,3,4-тетрагидронафтилом, 1,2-дигидронафтилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-, Q¹-C(=О)-, Q¹-O-, Q¹-S(О)m-, Q¹- С_1-4 алкил-O-, Q¹- С_1-4 алкил-S(О)m-, Q¹-С_1-4 алкил-C(О)-N(R³)-, Q¹- С_1-4 алкил-N(R³)- или С_1-4 алкил-C(О)-N(R³)-;

Q¹ представляет 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из O, N и S, и необязательно замещенное галогеном, С_1-4 алкилом, замещенным галогеном С_1-4 алкилом, гидрокси, С_1-4 алкокси, замещенным галогеном С_1-4 алкокси, С_1-4 алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(С_1-4 алкил)амино, циано, НО-С_1-4 алкил, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкилсульфонилом, аминос