Нейроактивные 19-алкокси-17-замещенные стероиды и способы лечения с их применением

Нейроактивные 19-алкокси-17-замещенные стероиды и способы лечения с их применением

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Поддержка правительства

Заявленный объект был разработан при поддержке правительства в виде гранта НИЗ № GM47969, присужденного Национальным институтом здравоохранения. Следовательно, Правительство имеет определенные права в заявленном объекте.

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По данной заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 61/738822, поданной 18 декабря 2012 года, полное содержание которой включено сюда в качестве ссылки.

Уровень техники

Данное описание, в общем, относится к новым соединениям, применяемым в качестве анестезирующих средств и/или в лечении расстройств, связанных с функцией и активностью ГАМК. Более конкретно, данное описание относится к стероидам, имеющим 19-алкокси-17-замещенную тетрациклическую структуру, которые являются нейроактивными и подходят в качестве анестезирующих средств, а также к их фармацевтически приемлемым солям и пролекарствам, и фармацевтическим композициям, содержащим их.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является основным ингибирующим нейротрансмиттером центральной нервной системы. ГАМК активирует два типа рецепторов, инотропный ГАМК_A и метаботропный ГАМК_B рецептор. Активация ГАМК_B рецептора ГАМК вызывает гиперполяризацию и последующее ингибирование выделения нейротрансмиттера. Подтип ГАМК_A рецептор регулирует возбудимость рецепторов и быструю смену настроения, такого как тревога, паника и реакция на стресс. ГАМК_A рецепторы являются хлоридными ионными каналами; в результате, активация рецептора вызывает повышенный внутренний поток хлорид-иона, что вызывает гиперполяризацию мембраны и ингибирование нейронов. Лекарственные средства, которые стимулируют рецепторы ГАМК_A, такие как бензодиазепины и барбитураты, обладают противосудорожным действием (через снижение возбудимости нейронов и повышение судорожного порога), а также анксиолитическим и анестетическим действием.

Действие определенных стероидов на ГАМК_A рецепторы хорошо изучено. В результате, исследователи продолжают заниматься открытием и синтезом нейроактивных стероидов, которые могут действовать как анестезирующие средства и/или которые могут служить для лечения расстройств, связанных с функцией ГАМК. Например, в настоящее время общепринято, что внутривенное анестезирующее средство альфаксалон (соединение A, ниже) вызывает общую анестезию у человека, так как оно аллостерически повышает хлоридные потоки, медиированные ГАМК, действуя как ГАМК_A рецепторы в мозге. Однако различные структурные характеристики, которые позволяют данному соединению действовать так, как оно действует, на сегодняшний день, полностью не поняты. Например, в отличие от альфаксалона, было обнаружено, что Δ¹⁶-альфаксалон (соединение B, ниже), оказывает значительно ослабленное аллотерическое действие на ГАМК_A рецепторы и не применяется в качестве внутривенной общей анестезии у человека.

Разница в действии этих двух соединений, которая в некоторой степени объясняется присутствием двойной связи углерод-углерод в кольце D, привлекла внимание многих исследователей. Фактически, было определено, что влияние этой двойной связи на анестезирующее действие может зависеть от группы, присоединенной на C-17 кольца D. (см. Bandyopadhyaya, A. K., et al, "Neurosteroid analogues. 15. A comparative study of the anesthetic and GABAergic actions of alphaxalone, Δ¹⁶-alphaxalone and their corresponding 17-carbonitrile analogues. Bioorg. Med. Chem. Lett., 20: 6680-4 (2010).)

Кроме анестезирующего действия, нейроактивные стероиды могут применяться для лечения расстройств, связанных с функцией ГАМК. Например, нейроактивные стероиды, такие как прогестерон, могут применяться в качестве седативных-снотворных средств, демонстрируя бензодиазепиноподобное действие, вызывая понижение латентного периода сна и повышение глубокого сна с незначительными изменениями в медленноволновом сне и сне с быстрым движением глаз. Далее, лекарственные средства, которые улучшают ГАМК реакции, часто применяются для лечения тревоги у человека. Таким образом, можно ожидать, что ГАМК-потенциирующие стероиды будут демонстрировать анксиолитическое действие. Нейроактивные стероиды также могут применяться для лечения депрессии, учитывая, что собранные доказательства позволяют предположить, что пациенты с большой депрессией имеют пониженные уровни ГАМКэргических нейростероидов, и что определенное лечение депрессии изменяет уровни этих стероидов. Хотя обычно не считается, что ГАМК играет критическую роль в биологии депрессии, существует доказательство, что низкая ГАМКэргическая активность может предрасположить к расстройствам настроения. Наконец, считается, что ингибирование NMDA рецепторов и улучшение ГАМК_A рецепторов играет важные роли в медиировании острого действия этанола на нервную систему, в то время как относящиеся к этой теме исследования позволяют предположить, что ГАМКэргические нейростероиды могут быть вовлечены в фармакологическое действие этанола, и что нейроактивные стероиды могут применяться в лечении этанольной абстиненции.

С учетом вышесказанного, ясно, что существует множество потенциально полезных областей применения нейростероидов. В результате существует постоянная потребность для дальнейшего синтеза и понимания новых нейроактивных стероидов, особенно таких, которые могут применяться в качестве анестезирующих средств и/или при лечении расстройства, связанного с функцией и активностью ГАМК.

Сущность изобретения

В одном аспекте, данное изобретение относится к соединению, имеющему структуру формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли;

где:

R₁ выбирают из (C₁-C₄ алкил)-O, спирооксирана, циано, =O, нитро, (C₁-C₄ алкил)C(O) и HO(C₁-C₄ алкил)C(O), где R₁ предпочтительно находится в положении бета, если не является =O, и/или в одном или более предпочтительных вариантах C₁-C₄ алкил является метил, R₁ поэтому выбирают из метокси, спирооксирана, циано, =O, нитро, CH₃C(O)- и OHCH₂C(O)-;

R₂ является =O, H или OR_a, где R_a выбирают из H, необязательно замещенного C₁-C₄ алкила или необязательно замещенного арила, при условии, что если R₂ является =O, R₈ отсутствует;

R₃ является H, необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом, необязательно замещенным C₂-C₄ алкенилом, необязательно замещенным C₂-C₄ алкинилом или необязательно замещенным арилом;

R₄ независимо выбирают из H и незамещенного C₁-C₄ алкила;

R₅ является замещенным C₁-C₄ алкилом, необязательно замещенным C₂-C₄ алкенилом или необязательно замещенным C₂-C₄ алкинилом (и, в частности, является алкокси-замещенным метилом или даже более предпочтительно является -CH₂-OR_b, где R_b является C₁-C₄ алкилом или еще более предпочтительно является -CH₂-OCH₃);

R₆ является H, необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом или необязательно замещенным C₁-C₄ алкокси;

R₇ является H, необязательно замещенным C₁-C₄ алкокси или необязательно замещенным морфолинильным кольцом;

R₈, если присутствует, является H или необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом;

- - - означает необязательную, дополнительную C-C связь, дающую либо C=C связь между C₄-C₅ или C₅-C₆, при условии, что если присутствует, R₅-H заместитель отсутствует; и,

- - - означает необязательную, дополнительную C-C связь, дающую C=C связь между C₁₆-C₁₇, при условии, что если присутствует, R₁ не является =O.

Данное описание также относится к фармацевтически приемлемой соли указанных соединений или альтернативно к их пролекарствам. В одном конкретном варианте, данное описание относится к соединению, имеющему структуру формулы (II):

или его фармацевтически приемлемой соли;

где:

R₁ выбирают из (C₁-C₄ алкил)-O, спирооксирана, циано, =O, нитро, (C₁-C₄ алкил)C(O) и HO(C₁-C₄ алкил)C(O), где R₁ предпочтительно находится в положении бета, если не является =O, и/или в одном или более предпочтительных вариантах, C₁-C₄ алкил является метилом, R₁ поэтому выбирают из метокси, спирооксирана, циано, =O, нитро, CH₃C(O)- и OHCH₂C(O)-;

R₂ является =O, H или OR_a, где R_a выбирают из H, необязательно замещенного C₁-C₄ алкила или необязательно замещенного арила, при условии, что если R₂ является =O, R₈ отсутствует;

R_x является =O или OR_d, где R_d является H или C(O)R_e, где R_e является необязательно замещенным C₁-C₂₂ алкилом или необязательно замещенным C₂-C₂₂ алкенилом, при условии, что если R_x является OH, он находится в бета положении;

R₄ независимо выбирают из H и незамещенного C₁-C₄ алкила;

R₅ является замещенным C₁-C₄ алкилом, необязательно замещенным C₂-C₄ алкенилом или необязательно замещенным C₂-C₄ алкинилом (где, в частности, является алкоксизамещенным метилом или даже более предпочтительно является -CH₂-OR_b, где R_b является C₁-C₄ алкилом или еще более предпочтительно является -CH₂-OCH₃);

R₆ является H, необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом или необязательно замещенным C₁-C₄ алкокси;

R₇ является H, необязательно замещенным C₁-C₄ алкокси или необязательно замещенным морфолинильным кольцом;

R₈, если присутствует, является H или необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом;

- - - означает необязательную, дополнительную C-C связь, дающую либо C=C связь между C₄-C₅ или C₅-C₆, при условии, что если присутствует, C₅-H заместитель отсутствует; и,

- - - означает необязательную, дополнительную C-C связь, дающую C=C связь между C₁₆-C₁₇, при условии, что если присутствует, R₁ не является =O,

при условии, что соединение не имеет одну из следующих структур:

или альтернативно при условии, что: (i) если R_x является =O, C=C связь присутствует между C₄-C₅ и R₅ является CH₂OCH₃, тогда R₁ выбирают из метокси, спирооксирана, циано, нитро и CH₃C(O)-; и/или (ii) если R_x является бета-OH, C=C связь присутствует между C₅-C₆ и R₅ является CH₂OCH₃, тогда R₁ выбирают из метокси, спирооксирана, циано, нитро и HOCH₂C(O)-.

Данное описание также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество одного или более указанных выше стероидов или пролекарств или их фармацевтически приемлемых солей и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель. Данное описание также представляет наборы, содержащие стероиды, их соли, их пролекарства и/или их фармацевтические композиции.

В данном описании также представлены способы анестезии пациента, нуждающегося в таковой, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества одного или более указанных выше стероидов или их пролекарств или фармацевтически приемлемых солей или их фармацевтической композиции.

В данном описании также представлены способы лечения расстройств, связанных с ГАМК функцией у пациента, нуждающегося в таковом, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества одного или более указанных выше стероидов или их пролекарств или фармацевтически приемлемых солей или их фармацевтической композиции. В определенных вариантах расстройство выбирают из группы, включающей бессонницу, расстройства настроения, судорожного синдрома, тревоги или симптомов этанольной абстиненции.

Подробное описание определенных вариантов

В соответствии с данным описанием, было обнаружено, что соединения, имеющие определенные 17-замещенные стероидные структуры, более конкретно, определенные 19-алкокси-17-замещенные стероидные структуры, и даже более предпочтительно определенные 19-метокси-17-замещенные стероидные структуры, являются нейроактивными и также подходят для применения в качестве анестезирующих средств и для лечения расстройств, связанных с ГАМК функцией, а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Соединения могут применяться, например, в качестве эффективных непрерывно вливаемых седативных средств для не хирургических процедур (например, колоноскопии). Соединения также обладают преимуществами над анестезирующими средствами, известными в данной области техники, такими как уменьшенная вероятность бактериального заражения, а также улучшенные отношения с солюбилизирующими агентами.

1. Стероидная структура

В общем, стероид в соответствии с данным изобретением имеет тетрациклическую, конденсированную кольцевую структуру, такую как циклопента[a]фенантреновую кольцевую систему (вариант которой описан и иллюстрирован более подробно ниже), где положение C₃ кольца A имеет гидроксильный заместитель в положении α, и положение C₁₇ кольца D имеет присоединенный к нему заместитель, выбранный из группы, включающей метокси, спирооксиран, циано, =O, нитро, CH₃C(O)- и HOCH₂C(O)- (где R₁ предпочтительно находится в положении бета, если не является O).

Более конкретно, однако, данное описание относится, в определенных вариантах, к стероиду, имеющему структуру формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли;

где:

R₁ выбирают из (C₁-C₄ алкил)-O (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси), спирооксирана, циано, =O, нитро, (С₁-C₄ алкил)C(O) (например, CH₃C(O), CH₃CH₂C(O), CH₃CH₂CH₂C(O), CH₃CH₂CH₂CH₂C(O)) и HO(C₁-C₄ алкил)C(O) (например, HOCH₂C(O), HOCH₂CH₂C(O), HOCH₂CH₂CH₂C(O), HOCH₂CH₂CH₂CH₂C(O)), где R₁ предпочтительно находится в положении бета, если не является =O, и/или в одном или более предпочтительных вариантах C₁-C₄ алкил является метилом, R₁ поэтому выбирают из метокси, спирооксирана, циано, =O, нитро, CH₃C(O)- и OHCH₂C(O)-;

R₂ является =O, H или OR_a, где R_a выбирают из H, необязательно замещенного C₁-C₄ алкила или необязательно замещенного арила, при условии, что если R₂ является =O, R₈ отсутствует;

R₃ является H, необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом, необязательно замещенным C₂-C₄ алкенилом, необязательно замещенным C₂-C₄ алкинилом или необязательно замещенным арилом;

R₄ независимо выбирают из H и незамещенного C₁-C₄ алкила;

R₅ является замещенным C₁-C₄ алкилом, необязательно замещенным C₂-C₄ алкенилом или необязательно замещенным C₂-C₄ алкинилом (и, в частности, является алкокси-замещенным метилом или даже более предпочтительно является -CH₂-OR_b, где R_b является C₁-C₄ алкилом, или еще более предпочтительно является -CH₂-OCH₃);

R₆ является H, необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом или необязательно замещенным C₁-C₄ алкокси;

R₇ является H, необязательно замещенным C₁-C₄ алкокси или необязательно замещенным морфолинильным кольцом;

R₈, если присутствует, является H или необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом;

- - - означает необязательную, дополнительную C-C связь, дающую либо C=C связь между C₄-C₅ или C₅-C₆, при условии, что если присутствует, R₅-H заместитель отсутствует; и,

- - - означает необязательную, дополнительную C-C связь, дающую C=C связь между C₁₆-C₁₇, при условии, что если присутствует, R₁ не является =O.

Как определено в общем выше, R₁ выбирают из (C₁-C₄ алкил)-O, спирооксирана, циано, =O, нитро, (C₁-C₄ алкил)C(O) и HO(C₁-C₄ алкил)C(O). В определенных вариантах R₁ предпочтительно находится в положении бета (если не является =O или если C=C отсутствует между C16-C17). В определенных вариантах R₁ выбирают из (C₁-C₄ алкил)-O (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси), спирооксирана, циано, =O, нитро, (C₁-C₄ алкил)C(O) (например, CH₃C(O), CH₃CH₂C(O), CH₃CH₂CH₂C(O), CH₃CH₂CH₂CH₂C(O)) и HO(C₁-C₄ алкил)C(O) (например, HOCH₂C(O), HOCH₂CH₂C(O), HOCH₂CH₂CH₂C(O), HOCH₂CH₂CH₂CH₂C(O)). В определенных вариантах C₁-C₄ алкилом является метил, R₁ поэтому выбирают из метокси, спирооксирана, циано, =O, нитро, CH₃C(O)- и OHCH₂C(O)-.

Как определено в общем выше, R₂ является =O, H или OR_a, где R_a выбирают из H, необязательно замещенного C₁-C₄ алкила или необязательно замещенного арила, при условии, что если R₂ является =O, R₈ отсутствует. В определенных вариантах R₂ является =O и R₈ отсутствует. В определенных вариантах R₂ является H. В определенных вариантах R₂ является OR_a. В определенных вариантах R₂ является OR_a и R_a является необязательно замещенным C₁, C₂, C₃ или C₄ алкилом (например, метилом, этилом), необязательно замещенным бензилом или C₁, C₂, C₃ или C₄ алкилом, замещенным O-арилом, таким как O-бензил. В определенных вариантах R₂ является OR_a и R_a является необязательно замещенным арилом. В определенных вариантах R₂ является OR_a и R_a является H.

Как определено в общем выше, R₃ является H, необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом, необязательно замещенным C₂-C₄ алкенилом, необязательно замещенным C₂-C₄ алкинилом или необязательно замещенным арилом. В определенных вариантах R₃ является H. В определенных вариантах R₃ является необязательно замещенным C₁, C₂, C₃ или C₄ алкилом (например, метилом, этилом, трифторметилом, дифторметилом). В определенных вариантах R₃ является метилом. В определенных вариантах R₃ является трифторметилом. В определенных вариантах R₃ является необязательно замещенным C₂, C₃ или C₄ алкенилом (например, необязательно замещенным аллилом). В определенных вариантах R₃ является необязательно замещенным C₂, C₃ или C₄ алкинилом (например, необязательно замещенным ацетиленом или необязательно замещенным пропаргилом). В определенных вариантах R₃ является необязательно замещенным арилом (например, необязательно замещенным фенилом, таким как фенил, замещенный OH, метилом или COR_c, где R_c является необязательно замещенным C₁-C₂₂ алкилом или необязательно замещенным C₂-C₂₂ алкенилом, включая, например, необязательно замещенный C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C₁₁, C₁₂, C₁₃, C₁₄, C₁₅, C₁₆, C₁₇, C₁₈, C₁₉, C₂₀, C₂₁ или C₂₂ алкил или C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C₁₁, C₁₂, C₁₃, C₁₄, C₁₅, C₁₆, C₁₇, C₁₈, C₁₉, C₂₀, C₂₁ или C₂₂ алкенил).

Как определено в общем выше, R₄ является H или незамещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах R₄ является H. В определенных вариантах R₄ является незамещенным C₁, C₂, C₃ или C₄ алкилом (например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом или н-бутилом).

Как определено в общем выше, R₅ является замещенным C₁-C₄ алкилом, необязательно замещенным C₂-C₄ алкенилом или необязательно замещенным C₂-C₄ алкинилом. В определенных вариантах R₅ является замещенным C₁-C₄ алкилом, и в частности, является алкоксизамещенным C₁-C₄ алкилом. В других конкретных вариантах R₅ является замещенным метилом и более конкретно, является алкокси-замещенным метилом (или даже более предпочтительно является -CH₂-OR_b, где R_b является C₁-C₄ алкилом, или еще более предпочтительно является -CH₂-OCH₃). В других вариантах R₅ является необязательно замещенным C₂-C₄ алкенилом. В других вариантах R₅ является необязательно замещенным C₁-C₄ алкинилом.

Как определено в общем выше, R₆ является H, необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом или необязательно замещенным C₁-C₄ алкокси. В определенных вариантах R₆ является H. В определенных вариантах R₆ является необязательно замещенным C₁, C₂, C₃ или C₄ алкилом (например, метилом). В определенных вариантах R₆ является необязательно замещенным C₁, C₂, C₃ или C₄ алкокси (например, метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси или н-бутокси). В определенных вариантах, если R₆ является не водородной группой, R₆ находится в положении альфа (вниз). В определенных предпочтительных вариантах, однако, если R₆ является не водородной группой, R₆ находится в положении бета (вверх).

Как определено в общем выше, R₇ является H, необязательно замещенным C₁-C₄ алкокси или необязательно замещенным морфолинильным кольцом. В определенных вариантах R₇ является H. В определенных вариантах R₇ является необязательно замещенным C₁, C₂, C₃ или C₄ алкокси (например, метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси или н-бутокси). В определенных вариантах R₇ является необязательно замещенным морфолинильным кольцом. В определенных вариантах, если R₇ является не водородной группой, R₇ находится в положении альфа (вниз). В определенных предпочтительных вариантах, однако, если R₇ является не водородной группой, R₇ находится в положении бета (вверх).

Как определено в общем выше, R₈, если присутствует, является H или необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах R₈ является H. В определенных вариантах R₇ является необязательно замещенным C₁, C₂, C₃ или C₄ алкилом (например, метилом). В определенных вариантах, если R₈ является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом, R₈ находится в положении альфа (вниз). В определенных вариантах, если R₈ является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом, R₈ находится в положении бета (вверх).

В определенных вариантах R₂ и R₈ оба являются H. В определенных вариантах R₂ является OR_a и R₈ является H.

Как определено в общем выше, - - - означает необязательную, дополнительную C-C связь, дающую либо C=C связь между C₄-C₅ или C₅-C₆, при условии, что если присутствует, C₅-H заместитель отсутствует. В определенных вариантах дополнительная C-C связь отсутствует, и водород на C₅ находится в положении альфа или бета. В определенных вариантах дополнительная C-C связь отсутствует, и водород на C₅ находится в положении альфа (вниз). Дополнительная C-C связь отсутствует, и водород на C₅ находится в положении бета (вверх). В определенных вариантах - - - означает дополнительную C-C связь, дающую C=C связь между C₄-C₅. В определенных вариантах - - - означает дополнительную C-C связь, дающую C=C связь между C₅-C₆.

Как определено в общем выше, - - - означает необязательную, дополнительную C-C связь, дающую C=C связь между C₁₆-C₁₇, при условии, что если присутствует, R₁ не является =O. В определенных вариантах дополнительная C-C связь отсутствует (т. е. C=C связи нет) и поэтому R₁ может быть в положении альфа или бета. В определенных вариантах дополнительная C-C связь отсутствует и R₁ находится в положении альфа (вниз). В определенных вариантах дополнительная C-C связь отсутствует и R₁ находится в положении бета (вверх).

Необходимо отметить, что данное описание рассматривает и предположительно охватывает все различные сочетания и перестановки (т. е. сочетания опций, положений и стереохимических конфигураций заместителей), возможные в данном случае.

Например, в различных вариантах соединения в соответствии с данным изобретением могут быть выбраны из соединений, охватываемых структурой формулы (I), где R₂ является =O; альтернативно R₂ может быть H и R₈ является Н (например, таким образом, C₁₁ имеет два атома водорода, соединенных с ним в качестве заместителей). В определенных вариантах R₂ может быть OR_a, где R_a является метилом, необязательно замещенным бензилом или C₁-C₄ алкилом, замещенным O-арилом, таким как O-бензил. В определенных вариантах R₃ может быть H, метилом, трифторметилом или замещенным арилом (например, замещенным фенил, который, в свою очередь, может быть необязательно замещен, например, OH, метилом или COR_c, где R_c=C₁-C₄ алкилом); также, если R₃ является чем то, отличным от H, R₃ предпочтительно находится в положении β. В определенных вариантах каждый из R₄ и R₆ независимо выбирают из H и метила, R₅ находится в конфигурации β и R₆ необязательно находится в конфигурации α или конфигурации β (например, если R₆ является метилом), где предпочтительна конфигурация β. В определенных вариантах R₇ выбирают из H, метокси, этокси и необязательно замещенного морфолинильного кольца; также, если R₇ является чем то, отличным от H, R₇ предпочтительно находится в положении β. В определенных вариантах R₈, если присутствует, выбирают из H или необязательно замещенного C₁-C₄ алкила. В определенных вариантах R₈ является метилом (например, метилом в конфигурации альфа).

В определенных вариантах C₅-H находится в конфигурации альфа и R₅ является, например, замещенной метильной группой (например, алкоксизамещенным метилом или, в частности, метоксизамещенным метилом) в конфигурации бета. В определенных вариантах C₅-H находится в конфигурации бета и R₅ является, например, замещенной метильной (например, метоксизамещенной метильной) группой в конфигурации бета. В определенных вариантах R₆ является Н. В определенных вариантах R₄ является метилом. В определенных вариантах R₂ является =O или метокси.

Следовательно, как уже отмечено, стероид формулы (I) может охватывать множество различных структур в соответствии с данным описанием.

В определенных вариантах, где R₁ такой, как определен выше, R₃ находится в положении бета, R₄ является метилом, R₅ является замещенным метилом в положении бета и R₆ является H, получают соединение формулы (I-a):

или его фармацевтически приемлемую соль, где - - -, R₂, R₃, R₇ и R₈ такие, как определены здесь, и также где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении альфа. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении бета. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета.

В определенных вариантах формулы (I), где R₂ является =O и R₈ отсутствует, получают соединение формулы (I-b):

или его фармацевтически приемлемую соль, где - - -, R₃ и R₇ такие, как определены здесь и также где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении альфа. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении бета. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета.

В определенных вариантах формулы (I), где R₂ и R₈ являются H, получают соединение формулы (I-c):

или его фармацевтически приемлемую соль, где - - -, R₂, R₃ и R₇ такие, как определены здесь и также где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкил. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении альфа. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении бета. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета.

В определенных вариантах формулы (I), где R₂ является OR_a и R₈ является Н, получают соединение формулы (I-d):

или его фармацевтически приемлемую соль, где - - -, R₃, R₇ и R_a такие, как определены здесь и также где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении альфа. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении бета. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета.

В определенных вариантах формулы (I), где R₇ является H, получают соединение формулы (I-e):

или его фармацевтически приемлемую соль, где - - -, R₂, R₃ и R₈ такие, как определены здесь и также где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении альфа. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₅-C₆ и C₆-C₇ отсутствует, и C₅-H находится в положении бета. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета.

В определенных вариантах формулы (I), где каждый случай - - - отсутствует и C₅-H находится в положении альфа, получают соединение формулы (I-f):

или его фармацевтически приемлемую соль, где R₂, R₃, R₇ и R₈ такие, как определены здесь и также где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета.

В определенных вариантах формулы (I), где R₇ является H, получают соединение формулы (I-g):

или его фармацевтически приемлемую соль, где R₂, R₃ и R₈ такие, как определены здесь, и также где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета.

В определенных вариантах формулы (I), где R₂ является =O, получают соединение формулы (I-h):

или его фармацевтически приемлемую соль, где R₃ и R₇ такие, как определены здесь, и также где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета.

В определенных вариантах формулы (I), где R₂ является OR_a, получают соединение формулы (I-i):

или его фармацевтически приемлемую соль, где R_а, R₃ и R₇ такие, как определены здесь и также где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета.

В определенных вариантах формулы (I), где - - - является дополнительной C-C связью, дающей C=C связь между C₄-C₅, получают соединение формулы (I-j):

или его фармацевтически приемлемую соль, где R₃, R₂, R₇ и R₈ такие, как определены здесь, и также где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета.

В определенных вариантах формулы (I), где - - - является дополнительной C-C связью, дающей C=C связь между C₅-C₆, получают соединение формулы (I-k):

или его фармацевтически приемлемую соль, где R₃, R₂, R₇ и R₈ такие, как определены здесь, и также где R_b является необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом. В определенных вариантах каждый случай - - - между C₁₆-C₁₇ отсутствует и R₁ находится в положении бета.

Необходимо отметить, что в одном или более предпочтительных вариантах, подробно описанных выше, R₁ может, в частности, быть выбран из метокси (или в более общем смысле, низшего алкокси, например, -O-(C₁-C₄)) или альтернативно его выбирают из CH₃C(O)- или HOCH₂C(O)- (или в более общем смысле, замещенного или незамещенного низшего алкилкарбонила, например, (C₁-C₄)C(O)-, где один или более из атомов углерода необязательно замещены, например, гидроксильной группой). Альтернативно R₁ может быть выбран из нитро или циано, где необязательная C=C присутствует между C₁₆-C₁₇. В еще одном альтернативном варианте, C₁₇ может быть атомом углерода карбонила (т. е. R₁ является =O) или он может быть частью оксиранового кольца, конденсированного с кольцом D (т. е. R₁ является спирооксирановым заместителем, где C₁₇ является атомом углерода, общим для обоих колец).

Типовые соединения формулы (I) включают, но не ограничены ими, следующие:

и их фармацевтически приемлемые соли, где в одном предпочтительном варианте R_b является CH₃.

В определенных вариантах стероид формулы (I) выбирают из группы, включающей:

и их фармацевтически приемлемые соли, где R₃ такой, как определен выше, и в одном конкретном варианте является Н, и где в этом или другом предпочтительном варианте R_b является CH₃.

В определенных вариантах стероид формулы (I) выбирают из группы, включающей

и их фармацевтически приемлемые соли, где R₃ такой, как определен выше, и в одном конкретном варианте является Н, и где в этом или другом предпочтительном варианте R_b является CH₃.

В определенных вариантах стероид формулы (I) выбирают из группы, включающей

и их фармацевтически приемлемые соли, где R₃ и/или R₁ такие, как определены выше, и в одном конкретном варианте R₃ является H и R₁ является метокси, и где в этом или другом предпочтительном варианте R_b является CH₃.

В определенных вариантах стероид формулы (I) выбирают из группы, включающей

и их фармацевтически приемлемые соли, где R₃ такой, как определен выше, и в одном конкретном варианте является Н, и где в этом или другом предпочтительном варианте R_b является CH₃.

В определенных вариантах стероид формулы (I) выбирают из группы, включающей

и их фармацевтически приемле