Производные тиофена, используемые для лечения сахарного диабета

Производные тиофена, используемые для лечения сахарного диабета

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным тиофена, используемым для лечения патологий, связанных с метаболическим синдромом, в частности, для лечения или предотвращения сахарного диабета.

Сахарный диабет представляет собой весьма гетерогенную группу заболеваний, которые характеризуются рядом общих свойств: гипергликемией, функциональными и количественными отклонениями показателей бета-клеток поджелудочной железы от нормы, резистентностью тканей к инсулину, а также увеличением риска развития в долгосрочной перспективе осложнений, в частности, сердечно-сосудистых осложнений.

Сахарный диабет II типа представляет собой существенную проблему здравоохранения. Распространение данного заболевания резко увеличивается в большинстве промышленно развитых стран, и еще более - в странах с развивающейся экономикой. На сегодняшний день можно говорить об эпидемии данного заболевания, вызывающего серьезные осложнения, которые вполне могут приводить к инвалидности или даже к смертельному исходу, в том числе вследствие почечной недостаточности, инфаркта миокарда или сердечно-сосудистого инсульта.

Недавно установленные количественные показатели сахарного диабета являются следующими (данные ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения):

- Во всем мире от сахарного диабета страдают более 220 миллионов человек.

- Сахарный диабет в 3 раза увеличивает риск возникновения инсульта.

- В западном мире сахарный диабет является первой причиной слепоты и почечной недостаточности.

- Согласно оценкам, в 2005 году сахарный диабет стал причиной гибели 1,1 миллиона человек.

- Согласно прогнозам ВОЗ, в период с 2005 по 2030 год количество смертей, вызванных сахарным диабетом, увеличится в два раза. Во Франции уход за пациентами, страдающими от диабета, а также лечение таких пациентов оказывают существенную нагрузку на бюджет государственной системы медицинского страхования. Принимая во внимание тревожные прогнозы количества пациентов в мире, у которых будет выявлен диабет в период с сегодняшнего дня до 2030 года, многие фармацевтические и биотехнологические компании интенсивно производят инвестиции в исследование и разработку в области метаболизма и, более конкретно, в области сахарного диабета II типа с целью выведения на рынок новых альтернативных лекарственных препаратов.

В настоящее время лечение сахарного диабета II типа, способное восстановить нормальное гликемическое равновесие в течение 24 часов и не обладающее побочными действиями, отсутствует. Ни один из существующих вариантов лечения не принимает во внимание всеобъемлющую патологию данного заболевания; кроме того, существующие варианты лечения нацелены исключительно на исправление того или иного недостатка. Средства для лечения сахарного диабета, которые недавно были выведены на рынок, не продемонстрировали какого-либо существенного улучшения гликемического контроля по сравнению с контролем, наблюдавшимся для ранее существующих вариантов лечения, а также оказывали нежелательные побочные действия, что оставляет пространство для новых потенциальных способов лечения.

Вследствие этого существует потребность в новых молекулах, используемых для лечения или предотвращения сахарного диабета или осложнений и/или сопутствующих патологий данного заболевания, предпочтительно сахарного диабета II типа.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что определенные производные тиофена обладают активностью ингибирования продукции глюкозы печенью, а также активностью стимулирования секреции инсулина в ответ на поступление глюкозы, и вследствие этого указанные производные тиофена могут использоваться, в частности, в качестве продуктов для фармацевтического применения пациентами, которые нуждаются в таких продуктах, в особенности для предотвращения и/или лечения сахарного диабета и осложнений и/или сопутствующих патологий данного заболевания (ожирение, гипертензия и т.д.), предпочтительно сахарного диабета II типа.

Подробное описание изобретения

Вследствие этого настоящее изобретение относится к производным тиофена следующей общей формулы I:

где:

Y представляет собой арильную группу, предпочтительно фенильную (Рh), гетероарильную группу, предпочтительно фурильную, или бензо-1,3-диоксольную группу, причем указанная арильная или гетероарильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, которые выбирают из -CN; атома галогена, который предпочтительно выбирают из Cl или F; -O(С₁-С₆ алкила), предпочтительно -ОМе, причем указанная алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно F, такая как, например, -OCF₃ или -OCHF₂, или -О(С₁-С₆ алкильной) группой, предпочтительно -ОМе; C₁-C₆ алкила, предпочтительно метила, замещенного одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно F, такого как, например, -CF₃, или -О(С₁-С₆ алкильной) группой, предпочтительно -ОМе, такого как, например, -СН₂ОМе, или группой -ОН, такого как, например, -СН₂ОН; -SО₂(C₁-C₆ алкила), предпочтительно -SО₂Me; -CONRaRb, где Ra представляет собой атом водорода или С₁-С₆ алкильную группу, предпочтительно метил, и Rb представляет собой С₁-С₆ алкильную группу; или -ОН; примерами необязательно замещенных арильных групп являются Ph, 4-F-Ph, 2,3-(F)2-Ph, 2-F-4-Cl-Ph, 4-Cl-Ph, 3,4-(Cl)2-Ph, 3-NC-Ph, 4-NC-Ph, 3-MeO-Ph, 4-MeO-Ph, 2-MeO-3-F-Ph и 2-OH-3-F-Ph;

X представляет собой группу -SO₂ или группу , предпочтительно группу , где представляет собой связь и W представляет собой атом кислорода или группу -NOR⁴, где R⁴ представляет собой атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу или (С₁-С₆ алкил)арильную группу, причем указанная арильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, которые выбирают из -CN; атома галогена, который предпочтительно выбирают из Cl или F; -O(C₁-C₆ алкила), предпочтительно -ОМе, причем указанная алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно F, или -O(С₁-С₆ алкильной) группой, предпочтительно -ОМе; С₁-С₆ алкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно F, или -О(С₁-С₆ алкильной) группой, предпочтительно -ОМе или группой -ОН; -SО₂(C₁-C₆ алкила); -CONRa'Rb', где Ra' представляет собой атом водорода или С₁-С₆ алкильную группу и Rb' представляет собой С₁-С₆ алкильную группу или -ОН или

отсутствует и W представляет собой -ОН;

R¹ представляет собой

- С₁-С₆ алкильную группу, предпочтительно метильную или этильную, причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена, предпочтительно Cl, такая как, например, -(CH₂)₂Cl;

- С₃-С₆ циклоалкильную группу, предпочтительно циклопропильную или циклогексильную;

- (С₁-С₆ алкил)O(С₁-С₆ алкильную) группу;

- (С₁-С₆ алкил)NR(C₁-C₆ алкильную) группу, где R представляет собой атом водорода или С₁-С₆ алкильную группу, предпочтительно метильную;

- арильную группу, предпочтительно фенильную (Ph), причем указанная арильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, которые выбирают из -CN; атома галогена, который предпочтительно выбирают из Cl или F; -О(С₁-С₆ алкила), предпочтительно -ОМе, причем указанная алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно F, такая как, например, -OCF₃ или -OCHF₂, или -O(С₁-С₆ алкильной) группой, предпочтительно -ОМе; -SO₂(С₁-С₆ алкила), предпочтительно -SO₂Me; -CONRa"Rb", где Ra" представляет собой атом водорода или С₁-С₆ алкильную группу, предпочтительно метильную, и Rb" представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, предпочтительно метильную; или С₁-С₆ алкильную группу, предпочтительно метильную, причем указанная алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно F, такая как, например, -CF₃, или -O(C₁-C₆ алкильной) группой, предпочтительно -ОМе, такая как, например, -СН₂ОМе, или группой -ОН, такая как, например, -СН₂ОН; примерами необязательно замещенной арильной группы являются Ph, 2-F-Ph, 3-F-Ph, 4-F-Ph, 2,3-(F)2-Ph, 2,4-(F)2-Ph, 2,5-(F)2-Ph, 3,5-(F)2-Ph, 3-CI-Ph, 2,4-(CI)2-Ph, 3,4-(CI)2-Ph, 4-NC-Ph, 2-MeO-Ph, 4-MeO-Ph, 3-MeO-Ph, 3-F-4-MeO-Ph и 3-Ме-4-F-Ph;

- (С₁-С₆ алкил)арильную группу; предпочтительно (C₁-C₆ алкил)фенильную, в частности, бензильную или (СН₂)₂фенильную, причем указанная арильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, которые выбирают из -CN; атома галогена, который предпочтительно выбирают из F или Cl, в частности, F; -O(С₁-С₆ алкила), предпочтительно -ОМе; или С₁-С₆ алкила, предпочтительно метила; примерами необязательно замещенных (С₁-С₆ алкил)арильных групп являются CH₂Ph, CH₂-4-F-Ph и (CH₂)₂Ph;

- -NH-арильную группу, предпочтительно -NH-фенильную, причем указанная арильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, которые выбирают из -CN; атома галогена, предпочтительно F или Cl; -О(C₁-С₆ алкила), предпочтительно -ОМе; или С₁-С₆ алкила, предпочтительно метила; примерами необязательно замещенных -NH-арильных групп являются NH-4-Br-Ph, NH-3-MeO-Ph и NH-4-MeO-Ph;

-NH(C₁-C₆ алкил)арильную группу, предпочтительно -ΝΗ(C₁-C₆ алкил)фенильную, в частности, -NН(СН₂)фенильную, причем указанная арильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, которые выбирают из -CN; атома галогена; -O(С₁-С₆ алкила), предпочтительно -ОМе; или C₁-С₆ алкила, предпочтительно метила; примерами необязательно замещенных -NН(C₁-С₆ алкил)арильных групп являются -NHCH₂-3-MeO-Ph и NHCH₂-4-MeO-Ph;

- гетероарильную группу, предпочтительно фурильную, пиридильную или тиазолильную, необязательно замещенную атомом галогена, в частности, -Cl (предпочтительно указанная группа не замещена);

- группу -ОН;

- морфолиновую группу; или

- N-фенилпиперазиновую группу;

- NH-NH-CO-арильную группу, причем указанная арильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, которые выбирают из атома галогена, предпочтительно Cl, и -O(С₁-С₆ алкильной) группы, предпочтительно -ОМе;

NH-NH-CO-гетероарильную группу, предпочтительно NH-NH-CO-пиридильную.

R² представляет собой атом водорода; С₁-С₆ алкильную группу, предпочтительно метильную группу; (С₁-С₆ алкил)арильную группу, предпочтительно (С₁-С₆ алкил)фенильную группу, в частности, бензильную группу; или (С₁-С₆ алкил)O(С₁-С₆ алкильную) группу, предпочтительно группу СН₂ОСН₃; предпочтительно R² представляет собой атом водорода;

R³ представляет собой

- группу -COOR⁵, где R⁵ представляет собой атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу, такую как, например, метильную, этильную, изопропильную и т-бутильную группы, или глюкопиранозную группу;

- группу -COSR⁶, где R⁶ представляет собой атом водорода или С₁-С₆ алкильную группу;

- группу -CONR⁷R⁸, где R⁷ представляет собой атом водорода или С₁-С₆ алкильную группу, такую как метильная группа, и R⁸ представляет собой атом водорода; С₁-С₆ алкильную группу, предпочтительно этильную или метильную, необязательно замещенную группой -ОН, такую как, например, -(СН₂)₂ОН; группу -ОН; -O(С₁-С₆ алкильную) группу, предпочтительно Оэтильную; группу -NH₂; группу -(С₁-С₆ алкил)NR⁹R¹⁰, предпочтительно (CH₂)₂NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ оба представляют собой С₁-С₆ алкильную группу, предпочтительно метильную или этильную группу; группу -(С₁-С₆ алкил)СООН, предпочтительно -СН₂СООН; группу -(С₁-С₆алкил)СОО(С₁-С₆ алкил), предпочтительно -СН₂СООэтил; арильную группу, предпочтительно фенильную (Рh); или гетероарильную группу; примерами группы -CONR⁷R⁸ являются CONH₂, CONHEt, CONHOH, CONHOEt, CONHNH₂, CONH(CH₂)₂OH, CONH(CH₂)₂NMe₂, CONH(CH₂)₂NEt₂, CONMeCH₂COOH, CONMeCH₂COOEt, CONMeOMe, CONHPh и СONHгетероарил;

- группу -CSNR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹² независимо друг от друга представляют собой атом водорода или С₁-С₆ алкильную группу, такую как, например, этильная группа, предпочтительно R¹¹ представляет собой атом водорода и R¹² представляет собой С₁-С₆ алкильную группу, такую как, например, этильная группа;

- - группу CN;

- - группу C(=NH)NHOH;

- -СОморфолиновую группу;

- -СОпиролидиновую группу;

- -CON-Ме-пиперазиновую группу;

- -СОгуанидиновую или группу -СОгуанидин-ВОС;

- тетразольную группу; или

- оксадиазолоновую группу;

или энантиомер, диастереоизомер, гидрат, сольват, таутомер, рацемическую смесь или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения,

за исключением соединений с (а) по (z1) следующих формул:

В документах с [1] по [9] раскрыты 11 соединений, структуры которых охватывает общая формула (I) (соединения от (а) до (е), (q), (t), от (v) до (х) и (z1) выше), однако какая-либо противодиабетическая активность, свойственная данным соединениям, не была описана. Вследствие этого данные соединения исключены из продуктов формулы (I), но не из применения данных продуктов для лечения или предотвращения сахарного диабета.

Более того, 16 соединений, структуры которых охватывает общая формула (I) (соединений с (f) по (р), (r), (s), (u), (у) и (z) выше), являются коммерчески доступными, однако какая-либо терапевтическая активность, свойственная данным соединениям, не была раскрыта. Вследствие этого данные соединения исключены из продуктов формулы (I), но не из применения данных продуктов в качестве лекарственного препарата, в частности, для лечения или предотвращения сахарного диабета.

В рамках настоящего изобретения под «арильной группой» понимают ароматическое кольцо, содержащее от 5 до 8 атомов углерода, или несколько сочлененных ароматических колец, содержащих от 5 до 14 атомов углерода. В частности, арильные группы могут представлять собой моноциклические или бициклические группы, предпочтительно фенильные или нафтильные группы. Предпочтительно, арильная группа представляет собой фенильную группу (Ph).

В рамках настоящего изобретения под «гетероарильной группой» понимают любую углеводородную ароматическую группу, содержащую от 3 до 9 атомов и содержащую один или несколько гетероатомов, таких как, например, атомы серы, азота или кислорода. Гетероарильная группа согласно настоящему изобретению может быть образована одним или несколькими сочлененными кольцами. Примерами гетероарильных групп являются фурильная, изоксазильная, пиридильная, тиазолильная, пиримидильная, бензимидазольная, бензоксазольная, бензотиазольная группы. Предпочтительно гетероарильную группу выбирают из фурильной, пиридильной и тиазолильной групп, предпочтительно гетероарильная группа представляет собой фурильную группу.

В рамках настоящего изобретения под «атомом галогена» понимают любой атом галогена, который предпочтительно выбирают из Cl, Br, I или F, в частности, выбирают из F, Cl или Вr, в частности из F или Cl.

В рамках настоящего изобретения под «С₁-С₆ алкильной группой» понимают любую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, линейную или разветвленную, в частности, метильную, этильную, н-пропильную, изо-пропильную, н-бутильную, изо-бутильную, втор-бутильную, т-бутильную, н-пентильную, н-гексильную группы. Предпочтительно, С₁-С₆ алкильная группа представляет собой метильную, этильную, изо-пропильную или т-бутильную группу, в частности, метильную или этильную группу, более конкретно метильную группу.

В рамках настоящего изобретения под «С₃-С₆ циклоалкильной группой» понимают любое насыщенное или углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода, в частности, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную группу. Предпочтительно, С₃-С₆ циклоалкильная группа представляет собой циклопропильную или циклогексильную группу.

В рамках настоящего изобретения под «(С₁-С₆ алкил)арильной группой» понимают любую арильную группу, как определено выше, связанную с С₁-С₆ алкильной группой, как определено выше. В частности, примерами (С₁-С₆ алкил)арильной группы является бензильная группа или -(СН₂)₂фенильная группа.

В рамках настоящего изобретения под «фармацевтически приемлемым» понимают, что такое вещество можно использовать для приготовления фармацевтической композиции, которая является в общем виде безопасной, нетоксичной и использование которой не является нежелательным ни с биологической, ни с какой-либо другой точки зрения, и которая является приемлемой для ветеринарного применения, а также для приготовления фармацевтических препаратов, применяемых у человека.

В рамках настоящего изобретения под «фармацевтически приемлемыми солями соединения» понимают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено в настоящей заявке, и которые обладают желаемой фармакологической активностью родительского соединения. Такие соли включают:

(1) соли присоединения кислоты, образованные из минеральных кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или образованные из органических кислот, таких как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтоевая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, дибензоил-L-винная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота, трифторуксусная кислота и тому подобное; или

(2) соли, образованные в случае замещения протона кислоты, присутствующего в родительском соединении, ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; либо в результате координирования указанного протона кислоты с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и тому подобное. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.

В рамках настоящего изобретения под «сольватом соединения» понимают любое соединение, полученное в результате добавления молекулы инертного растворителя к соединению согласно настоящему изобретению; при этом сольват образуется в результате взаимной силы притяжения. Сольваты представляют собой, например, алкоголяты соединения. Гидрат представляет собой сольват, в котором используемым инертным растворителем является вода. Гидрат может представлять собой моно-, ди- или тригидрат.

В рамках настоящего изобретения под «таутомером» понимают любой изомер для получения соединений согласно настоящему изобретению, причем указанные соединения являются взаимнопревращаемыми в результате обратимой химической реакции, которую называют реакцией таутомеризации. В большинстве случаев данная реакция происходит в результате миграции атома водорода, сопровождающейся изменением локализации двойной связи. В растворе соединения, способного к таутомеризации, устанавливается равновесие между 2 таутомерами. Соотношение между таутомерами также зависит от растворителя, от температуры и от значения рН. Вследствие этого таутомеры представляют собой трансформацию функциональной группы в другую группу, наиболее часто в результате сопутствующего смещения атома водорода и π-связи (двойной или тройной связи). Общеизвестные таутомеры представляют собой, например, альдегиды/кетоны - спирты или более конкретные пары енолов; амиды - имидокислоты; лактамы - лактимы; имины - енамины; енамины - енамины. В частности, таутомеры могут включать таутомерию «цикл-цепь», возникающую в случае, если движение протона сопровождается трансформацией открытой структуры в одно кольцо.

Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения представляет собой связь и W представляет собой атом кислорода или группу -NOR⁴, где R⁴ представляет собой атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу, такую как, например, метильная или этильная группа, или (С₁-С₆ алкил)арильную группу, такую как, например, (С₁-С₆ алкил)фенильная группа, в частности, бензильная группа, причем указанная арильная группа, предпочтительно фенильная, необязательно замещена одной или несколькими группами, которые выбирают из -CN; атома галогена, который предпочтительно выбирают из Cl или F; -C₁-С₆ алкила), предпочтительно -ОМе, причем указанная алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно F, или -O(С₁-С₆ алкильной) группой, предпочтительно -ОМе; С₁-С₆ алкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно F, или -О(C₁-С₆ алкильной) группой, предпочтительно -ОМе, или группой -ОН; -SО₂(С₁-С₆ алкила); -CONRa'Rb', где Ra' представляет собой атом водорода или C₁-С₆ алкильную группу и Rb' представляет собой С₁-C₆ алкильную группу или -ОН.

Предпочтительно представляет собой связь и W представляет собой атом кислорода или группу -NOR⁴, где R⁴ представляет собой атом водорода или С₁-С₆ алкильную группу, такую как, например, метильная или этильная группа, еще более предпочтительно W представляет собой атом кислорода.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения Y представляет собой арильную, предпочтительно фенильную, гетероарильную группу, предпочтительно фурильную, или бензо-1,3-диоксольную группу, причем указанная арильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, которые выбирают из -CN; атома галогена, который предпочтительно выбирают из Cl или F; -O(С₁-С₆ алкила), предпочтительно -ОМе; или -ОН; предпочтительно Y представляет собой арильную группу, предпочтительно фенильную, причем указанная арильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, которые выбирают из -CN; атома галогена, который предпочтительно выбирают из Cl или F, в частности, Cl; или -O(С₁-С₆ алкила), предпочтительно -ОМе. Предпочтительно заместитель в фенильной группе находится в орто- и/или мета- и/или пара- положении. Еще более предпочтительно Y представляет собой фенильную группу, предпочтительно замещенную в орто- и/или мета- и/или пара- положениях, одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно Cl и/или F, в частности, Cl.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения R¹ представляет собой С₃-С₆ циклоалкильную группу, предпочтительно циклопропильную или циклогексильную; арильную группу, предпочтительно фенильную, причем указанная арильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, которые выбирают из -CN; атома галогена, который предпочтительно выбирают из Cl или F; -O(С₁-С₆ алкила), предпочтительно -ОМе; или С₁-С₆ алкила, предпочтительно метила; гетероарильную группу, предпочтительно фуранильную, пиридильную или тиазолильную, причем указанная фуранильная группа необязательно замещена атомом галогена, в частности, Cl (предпочтительно указанная группа не замещена); или морфолиновую группу. Предпочтительно R¹ представляет собой фенильную группу (Ph), причем указанная фенильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, которые выбирают из атома галогена, который предпочтительно выбирают из Cl или F, в частности, Cl, и -O(С₁-С₆ алкила), предпочтительно -ОМе, в частности, указанная фенильная группа необязательно замещена одной или несколькими -O(С₁-С₆ алкильными) группами, предпочтительно -ОМе; или фуранильной, пиридильной или тиазолильной группой, причем указанная фуранильная группа необязательно замещена атомом галогена, в частности, Cl (предпочтительно указанная группа не замещена).

Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения R² представляет собой атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу, предпочтительно метильную группу, или (С₁-С₆ алкил)O(С₁-С₆ алкильную) группу, в частности, атом водорода.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения R³ представляет собой -СОгуанидиновую группу, группу -COOR⁵, где R⁵ представляет собой атом водорода или С₁-С₆ алкильную группу, такую как, например, метильная, этильная, изопропильная и т-бутильная группа; группу -CONR⁷R⁸, где R⁷ представляет собой атом водорода и R⁸ представляет собой атом водорода; С₁-С₆ алкильную группу, предпочтительно этильную или метильную, необязательно замещенную группой -ОН, такую как, например, -(СН₂)₂ОН; группу -ОН; -O(С₁-С₆ алкильную) группу, предпочтительно -Оэтильную; или группу -(С₁-С₆ алкил)NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ оба представляют собой С₁-С₆ алкильную группу, предпочтительно метильную или этильную группу; или -СОморфолиновой группой; предпочтительно, R³ представляет собой группу -CONHOH, -СОгуанидиновую группу или группу -COOR⁵, где R⁵ представляет собой атом водорода или С₁-С₆ алкильную группу, такую как, например, метильная, этильная, изопропильная и т-бутильная группа. Еще более предпочтительно R³ представляет собой группу -COOR⁵, где R⁵ представляет собой атом водорода или С₁-С₆ алкильную группу, такую как, например, метильная, этильная, изопропильная и т-бутильная группа. Более предпочтительно R³ представляет собой группу -СООН или COOEt, в частности, СООН.

Согласно конкретному варианту реализации настоящего изобретения, вызывающему интерес, производные тиофена выбирают из соединений формул с 1 по 187, приведенных в таблице 1 ниже.

Согласно другому, вызывающему еще больший интерес варианту реализации настоящего изобретения производные тиофена выбирают из 102 соединений, имеющих номера 3, 5, 6, 10-15, 18, 19, 21, 22, 24-27, 29-33, 35, 39, 40, 43, 44, 46, 48-52, 56, 58-61, 63-65, 67, 68, 70-78, 81, 83, 84, 86, 89, 91, 93, 95, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108-110, 114, 123-125, 127, 128, 130, 133, 136, 137, 139, 140, 142-144, 148, 149, 154, 155, 156-159, 165-167, 175, 176 и 182-187 в таблице 1 ниже.

Еще более предпочтительно, что указанные производные тиофена представляют собой соединения 10, 13, 49, 56, 58, 60, 63, 100, 104, 110, 124, 127, 128, 130, 136, 143, 148, 149, 156, 157-159, 167, 175, 176, 184 и 185, приведенные в таблице 1 ниже.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей производное тиофена согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент.

Данные композиции могут быть приготовлены в состав для введения млекопитающим, включая людей. Доза варьирует в зависимости от лечения и в зависимости от соответствующего заболевания. Данные фармацевтические композиции приспособлены для введения посредством любого приемлемого пути, например, перорального (включая буккальный и сублингвальный пути), посредством ректального, назального, местного (включая трансдермальный), вагинального, интраокулярного или парентерального (включая подкожный, внутримышечный или внутривенный) пути. Предпочтительно фармацевтические композиции приспособлены для перорального введения. Данные составы могут быть приготовлены с применением всех способов объединения активных компонентов с подходящими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, известных специалисту в данной области техники.

Подходящие единичные лекарственные формы для перорального введения включают таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы для перорального применения или суспензии в водных или неводных жидкостях, съедобные или пищевые пены либо жидкие эмульсии типа «вода в масле» или «масло в воде». В случае если твердая композиция приготовлена в форме таблетки, главный активный компонент предпочтительно смешивают в форме порошка с приемлемым фармацевтическим эксципиентом, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, аравийская камедь или тому подобное. Представляется возможным покрыть таблетки сахарозой или другими подходящими материалами, либо таблетки могут быть дополнительно обработаны таким образом, чтобы данные таблетки обладали пролонгированной или отсроченной активностью и непрерывно высвобождали заранее определенное количество активного компонента.

Препарат в желатиновых капсулах получают в результате смешивания активных компонентов, предпочтительно в виде порошка, с разбавителем и в результате розлива полученной смеси в мягкие или твердые желатиновые капсулы, в частности, в желатиновые капсулы. Перед помещением в желатиновые капсулы к композиции могут быть добавлены смягчающие вещества, такие как, например, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Также для улучшения доступности лекарственного препарата после приема желатиновой капсулы в состав может быть добавлено разрыхляющее или солюбилизирующее вещество, такое как, например, карбонат кальция или карбонат натрия.

Дополнительно, в случае необходимости, в смесь могут быть добавлены связывающие вещества, смягчающие вещества и подходящие разрыхлители, а также окрашивающие вещества. Подходящие связывающие вещества могут представлять собой, например, крахмал, желатин, естественные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подслащивающие вещества, полученные из кукурузы, синтетические или растительные каучуки, такие как, например, камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное. Смягчающие вещества, которые могут применяться в данных лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Разрыхлители включают крахмал, метил целлюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное. Таблетки могут быть изготовлены, например, путем приготовления смеси порошка, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смягчающего вещества и разрыхляющего вещества и прессования смеси для получения таблеток. Смесь порошка приготавливают в результате смешивания активного компонента, к которому добавляют соответствующий разбавитель или основу и, в некоторых случаях, связывающее вещество, такое как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, вещество, замедляющее растворение, такое как, например, парафин, вещество, ускоряющее всасывание, такое как, например, четвертичная соль, и/или поглощающее вещество, такое как, например, бентонит, каолин или дикальций фосфат. Смеси порошков могут быть гранулированы путем их смачивания связывающим веществом, таким как, например, сироп, крахмальная паста, мазь на основе камеди или растворы целлюлозы либо полимерные материалы, и продавливания через сито. Гранулы могут быть смазаны в результате добавления стеариновой кислоты, соли стеариновой кислоты, талька или минерального масла для того, чтобы избежать прилипания к формам, в которых осуществляется производство таблеток. Смазанную смесь затем прессуют для получения таблеток. В некоторых случаях на таблетки наносят непрозрачный или прозрачный защитный слой, состоящий из слоя шеллака, слоя сахара или полимерных материалов. К таким покрытиям можно добавить окрашивающие вещества для того, чтобы отличить данные таблетки от других.

Препарат в форме сиропа или эликсира может содержать активный компонент совместно с подслащивающим веществом, антисептическим средством, веществом, придающим вкус, а также подходящим окрашивающим веществом. Как правило, препараты в форме сиропа получают в результате растворения соединения в водном растворе с подходящим веществом, придающим вкус, тогда как эликсиры приготавливают с применением нетоксичного спиртового носителя.

Порошки или гранулы, которые могут быть диспергированы в воде, могут содержать активные компоненты, смешанные с диспергирующим веществом или со смачивающими веществами, или с суспендирующими веществами, такими как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбитола, а также с усилителями вкуса и аромата или подслащивающими веществами.

Для ректального введения прибегают к применению суппозиториев, которые приготавливают со связывающими веществами, плавящимися при ректальной температуре, например, с маслом какао или полиэтиленгликолями.

Для парентерального, интраназального или интраокулярного введения применяют водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные и инъецируемые растворы, которые содержат фармакологически совместимые диспергирующие вещества и/или смачивающие вещества.

Активный компонент может быть также приготовлен в состав в форме микрокапсул, в некоторых случаях с одним или несколькими дополнительными носителями.

Фармацевтические композиции, приспособленные для введения местным путем, могут быть приготовлены в состав в форме крема, мази, суспензии, лосьона, порошка, раствора, пасты, геля, спрея, аэрозолей или масел.

Фармацевтические композиции, приспособленные для введения интраназальным путем, вспомогательный эксципиент в которых находится в твердом состоянии, включают порошки, размер частиц которых находится в диапазоне, например, от 20 до 500 микрон, и которые вводят посредством ингаляции из контейнера, содержащего порошок, причем указанный контейнер располагают напротив носа.

Фармацевтические составы, приспособленные для введения вагинальным путем, могут быть введены в форме буфера, крема, геля, пасты, пены или спрея.

Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению дополнительно содержит другой активный компонент, предпочтительно обладающий комплементарным или синергетическим действием. В частности, данный активный агент представляет собой другой противодиабетический агент, который предпочтительно выбирают из инсулина, сульфонилмочевины, глинидов, бигуанидов, тиазолидиндионов, агонистов GLP-1R (рецептора глюкагоноподобного пептида-1), ингибиторов DPP-IV (дипептидилпептидазы-4), ингибиторов SGLT-2 (натрий-глюкозного котранспортера 2), предпочтительно выбирают из инсулина, глибенкламида, гликлазида, глипизида, глимепирида, репаглинида, натеглинида, метформина, троглитазона, розиглитазона, пиоглитазона, экзенатида, лираглутида, ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, алоглиптина, дапаглифлозина. Более конкретно, данный активный агент представляет собой метформин. Данный второй активный агент может быть введен в той же фармацевтической композиции, что и производное тиофена согласно настоящему изобретению. Данный второй активный агент может быть также введен отдельно, например, в то же время или способом, протяженным во времени. Предпочтительно, данный второй активный агент вводят пероральным путем.

Настоящее изо