Новые производные 4-метоксипиррола или их соли и содержащие их фармацевтические композиции

Новые производные 4-метоксипиррола или их соли и содержащие их фармацевтические композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к производному 4-метоксипиррола или его фармацевтически приемлемой соли и содержащей его фармацевтической композиции.

Уровень техники

Язва пищеварительного тракта, гастрит и рефлюкс-эзофагит возникают, когда равновесие между агрессивными факторами (например, желудочным соком, пепсином бактерии Helicobacter, стрессом, алкоголем и табаком и т.д.) и защитными факторами (например, слизистая желудка, бикарбонатом, простагландином, степенью кровоснабжения и т.д.) нарушается. Поэтому терапевтические агенты для лечения повреждений желудочно-кишечного тракта, таких как язва пищеварительного тракта, гастрит и рефлюкс-эзофагит разделены на лекарственные средства для ингибирования агрессивных факторов и лекарственные средства для улучшения защитных факторов. В качестве лекарственных средств для ингибирования агрессивных факторов известны антацид, антихолинергическое лекарственное средство, антагонист рецептора H₂, ингибитор протонного насоса (ИПН), антагонист кислотного насоса (АКН), также называемый ингибитором обратимого протонного насоса, и подобные. Например, в качестве лекарственных средств, обладающих антагонистическим действием насосу желудочного сока, в WO2006/025716 описаны производные пирроло[2,3-c]пиридина и в WO2007/072146 описаны производные бензимидазола. Кроме того, в WO2006/036024 описаны производные пиррола, обладающие ингибирующим действием на обратимый протонный насос.

С другой стороны, описано, что язва пищеварительного тракта, гастрит и рефлюкс-эзофагит вызывают язвы даже без увеличения секреции желудочного сока. Таким образом, при увеличении агрессивных факторов считается, что снижение защитного фактора из-за патологического изменения слизистой желудка играет важную роль в возникновении желудочных язв. Таким образом, кроме лекарственных средств для ингибирования агрессивных факторов, лекарственные средства для улучшения защитных факторов применяют для лечения язвы пищеварительного тракта и гастрита. В качестве лекарственных средств для улучшения защитных факторов известны лекарственные средства для защиты слизистой, которые присоединяются к месту язвы для образования физико-химической мембраны, и лекарственные средства, которые способствуют синтезу и секреции слизи.

С другой стороны, известно, что Helicobacter pylori (H. pylori), которая представляет собой бактерию, присутствующую в желудке, вызывает хронический гастрит, язву желудка, язву двенадцатиперстной кишки и подобные, и множество пациентов с повреждениями желудочно-кишечного тракта заражены H. pylori. Поэтому такие пациенты должны принимать антибиотики, такие как кларитромицин, амоксициллин, метронидазол, тетрациклин, вместе с противоязвенными агентами, такими как ингибитор протонного насоса или антагонист кислотного насоса. Следовательно, были описаны различные побочные эффекты.

Поэтому существует необходимость в разработке противоязвенных лекарств, которые ингибируют выделение желудочного сока (например, ингибируют протонный насос) и улучшают защитные факторы (например, увеличение секреции слизи) и, одновременно, обладают уничтожающим действием против H. pylori.

Далее также были проведены исследования сопряженного с G-белком рецептора (GPCR), который вызывает серьезные заболевания.

Более конкретно, 5-гидрокситриптамин (5-ГТ, серотонин) является эффективным фактором желудочно-кишечного тракта, регулятором тромбоцитов и нейтротрансмиттером центральной нервной системы, полученным из триптофана, и может влиять на практически все физиологические и поведенческие функции, такие как эмоции, аппетит, познавательная способность, рвота, функция эндокринной системы, функция пищеварительной системы, двигательные функции, нейротрофическая, восприятие, чувствительность, секс, сон и сердечнососудистая функция.

Также 5-ГТ вовлечен в различные функции, и причина, как известно, обусловлена клеточными телами 5-ГТ, которые концентрируются в соединении ядра ствола головного мозга, анатомической структуре серотонергической системы, имеющей большой нейрит, который влияет на все области осевой части центральной нервной системы, молекулярным различием разных подтипов рецептора 5-ГТ, присутствующих в клеточной мембране, и характеристического цитологического распределения (Mohammad-Zadeh, L. F.; Moses, L.; Gwaltney-Brant, S. Serotonin: a review. J. Vet. Pharmacol. Therap. (2008) 31, 187-199, Glennon, R. A.; Dukat, M.; Westkaemper, R. B. Psychopharmacology - The Fourth Generation of Progress).

Эти 5-ГТ рецепторы классифицированы на семь семейств (от 5-ГТ1 до 5-ГТ7), включая 14 подтипа рецептора, в зависимости от структурных, функциональных и фармакологических стандартов, вреди них, за исключением 5-ГТ3 рецептора, который является открывающим/закрывающим проходом лиганда, все рецепторы соответствуют GPCR. В частности, 5-ГТ2 рецепторы классифицированы на 5-ГТ2A, 5-ГТ2B и 5-ГТ2C рецепторы, и все эти рецепторы повышают производство инозит 1,4,5-трифосфата (ИФ3) через активацию фосфолипазы C (ФЛС). Таким образом известно, что большинство лекарственных средств, которые применяют для лечения психиатрических расстройств (например, депрессии, маниакальной депрессии, шизофрении, аутизма, обсессивно-компульсивного невроза, тревожного расстройства и т.д.), действуют через серотогенный механизм. Далее, описано, что заболевания, такие как мигрень, гипертензия, расстройства питания и синдром раздраженного кишечника (СРК), также ассоциируются с 5-ГТ.

С другой стороны, ацетилхолин является нейротрансмиттером автономной нервной системы и действует на центральную нервную систему и периферийную нервную систему, тем самым влияя на мозговую и мышечную систему. Такой ацетилхолиновый рецептор может быть поделен на никотиновый рецептор ацетилхолина (nAChR) в качестве ионного рецептора и мускариновый рецептор ацетилхолина (mAChR) в качестве метаболитного рецептора. Среди них мускариновый ацетилхолиновый рецептор (mAChR) идентифицирован как включающий пять разных подтипов рецептора, каждый из которых обозначен как M1-M5 рецепторы, и они также соответствуют GPCR.

В частности, M1 рецепторы присутствуют в коре головного мозга и гиппокампе и вовлечены в вегетативный нерв, слюнную железу, желудочную секрецию и подобные. M2 рецепторы присутствуют в сердце, коре головного мозга и гиппокампе, и вовлечены в снижение частоты сердечных сокращений, снижение силы сокращения предсердий, снижение скорости проведения импульса АВ-узла и подобные. Конкретно, под воздействием ацетилхолина в течение вплоть до нескольких секунд, пирамидальный нейрон коры головного мозга ингибируется через M1 мускариновый рецептор, связанный с альфа подъединицей G белков Gq-типа. Поэтому, когда активирован M1 рецептор, кальций, хранящийся в клетках, выделяется с образованием проведения калия, активированного выделением кальция, тем самым может ингибироваться выбросы пирамидальных нейронов.

Ингибированием действия этих M1 и M2 рецепторов можно лечить или предотвращать множество заболеваний. Конкретно, в качестве терапевтических агентов для ингибирования действия M1 рецепторов известны терапевтический агент для лечения пептической язвы, такой как пирензепин, с применением эффектов предотвращения секреции выброса желудочного сока и снижения желудочных колик, терапевтический агент для лечения диабетической невропатии с применением эффекта снижения скорости проводимости нерва и предотвращения тактильной аллодинии и тепловой гипоальгезии, и подобные. В качестве терапевтических агентов для ингибирования действия рецепторов M2 известны терапевтический агент для лечения гиперреактивности мочевого пузыря с применением эффектов ингибирования аллергических реакций, вызванных рецепторами M2, терапевтический агент для лечения астмы и подобные. Поэтому представляется, что мускариновый антагонист ацетилхолина вероятно будет разрабатываться как терапевтический агент для лечения таких заболеваний, как пептическая язва, диабетическая невропатия, астма и гиперактивность мочевого пузыря.

Следовательно, для профилактики и лечения заболеваний, связанных с 5-ГТ и ацетилхолином, необходимо изучать соединения, которые могут обладать ингибирующим действием на их GPCR, в частности, 5-ГТ2A, M1 и M2 мускариновые рецепторы.

С учетом вышесказанного, авторы данного изобретения провели множество исследований и обнаружили, что производные 4-метоксипиррола или их фармацевтически приемлемые соли обладают превосходным противоязвенным действием (т.е. ингибирующим действием на протонный насос, и т.д.) и уничтожающим действием против H. pylori, и поэтому могут быть полезными для профилактики и лечения повреждений желудочно-кишечного тракта из-за язвы пищеварительного тракта, гастрита, рефлюкс-эзофагита или H. pylori. Кроме того, авторы данного изобретения обнаружили, что эти производные 4-метоксипиррола или их фармацевтически приемлемые соли обладают ингибирующим действием против GPCR, которые вызывают заболевания, например, 5-ГТ2A, M1 и M2 мускариновых рецепторов и подобных, и поэтому могут эффективно применяться для профилактики и лечения заболеваний, медиированных 5-ГТ рецептором или мускариновым рецептором ацетилхолина. Данное изобретение было завершено на основе этих открытий.

Подробное описание изобретения

Техническая проблема

Объектом данного изобретения является получение производного 4-метоксипиррола или его фармацевтически приемлемой соли и содержащей его фармацевтической композиции.

Техническое решение

Согласно одному варианту изобретения представлено производное 4-метоксипиррола или его фармацевтически приемлемая соль, обладающее противоязвенным действием (т.е., ингибирующим действием на протонный насос, и т.д.), уничтожающим действием против H. pylori и ингибирующим действием против GPCR.

Согласно одному варианту изобретения, представлена фармацевтическая композиция для профилактики и лечения повреждений желудочно-кишечного тракта из-за язвы пищеварительного тракта, гастрита, рефлюкс-эзофагита или H. pylori, содержащая указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль.

Согласно одному варианту изобретения, представлена фармацевтическая композиция для профилактики и лечения медиированных 5-ГТ рецептором или медиированных мускариновым рецептором ацетилхолина заболеваний, содержащая указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль.

Преимущественное действие

Соединения в соответствии с данным изобретением, то есть производные 4-метоксипиррола или их фармацевтически приемлемые соли, обладают не только превосходным ингибирующим действием на протонный насос, ингибирующим действием на повреждения желудочно-кишечного тракта и улучшающим защитные факторы действием, но также обладают превосходным уничтожающим действием против H. pylori. Поэтому производные 4-метоксипиррола или их фармацевтически приемлемые соли могут эффективно применяться для профилактики и лечения повреждения желудочно-кишечного тракта из-за язвы пищеварительного тракта, гастрита, рефлюкс-эзофагита или H. pylori. Более того, соединения в соответствии с данным изобретением, то есть производные 4-метоксипиррола или их фармацевтически приемлемые соли, обладают ингибирующим действием против GPCR и, таким образом, могут эффективно применяться для профилактики и лечения медиированных 5-ГТ рецептором или медиированных мускариновым рецептором ацетилхолина заболеваний.

Подробное описание вариантов

В данном изобретении описано соединение, представленное следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль:

Химическая формула 1

в химической формуле 1,

R₁, R₂ и R₃ каждый независимо является водородом или галогеном,

R₄ и R₅ каждый независимо является водородом, галогеном, C_1-4 алкилом, C_1-4 алкокси, C_1-4 галоалкилом или C_1-4 галоалкокси,

при условии, что R₁, R₂ и R₃ не могут быть водородом одновременно, и R₄ и R₅ не могут быть водородом одновременно.

Предпочтительно, R₁, R₂ и R₃ каждый независимо является водородом, фтором или хлором.

Также предпочтительно, R₄ и R₅ каждый независимо является водородом, хлором, фтором, метилом, трифторметилом, метокси или дифторметокси.

Согласно одному варианту, указанные выше соединения могут быть представлены следующей химической формулой 1-1:

Химическая формула 1-1

в химической формуле 1-1, R₁, R₂ и R₃ каждый может быть независимо водородом или галогеном. Однако R₁, R₂ и R₃ не могут быть водородом одновременно.

Предпочтительно, R₁, R₂ и R₃ каждый независимо является водородом, фтором или хлором.

Также предпочтительно, R₁ является галогеном, и R₂ и R₃ каждый независимо является водородом или галогеном.

Еще более предпочтительно, R₁ является фтором, и R₂ и R₃ каждый независимо является водородом, фтором или хлором; или R₁ является хлором и R₂ и R₃ могут быть водородом.

В химической формуле 1-1, R₄ и R₅ каждый независимо является водородом, галогеном, C_1-4 алкилом, C_1-4 алкокси, C_1-4 галоалкилом или C_1-4 галоалкокси. Однако R₄ и R₅ не могут быть водородом одновременно.

Предпочтительно, R₄ и R₅ каждый независимо является водородом, хлором, фтором, метилом, трифторметилом, метокси или дифторметокси.

Также предпочтительно, R₄ является водородом, R₅ является хлором, фтором, метилом, трифторметилом, метокси или дифторметокси; или R₄ и R₅ каждый может быть независимо хлором или фтором.

Также предпочтительно, R₁ является фтором, и R₂ и R₃ каждый независимо является водородом или фтором, R₄ является водородом, и R₅ может быть хлором или трифторметилом.

Согласно одному варианту, указанные выше соединения могут быть выбраны из группы, представленной следующими химическими формулами от 1-2 до 1-4, но не ограничены ими:

Химическая формула 1-2

Химическая формула 1-3

Химическая формула 1-4

в химических формулах от 1-2 до 1-4, R₁ - R₅ такие, как определены выше.

Согласно одному варианту, указанное выше соединение выбирают из группы, включающей следующие соединения:

1) 1-(5-(2-фторфенил)-4-метокси-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

2) 1-(5-(2-фторфенил)-4-метокси-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

3) 1-(5-(2-фторфенил)-4-метокси-1-((3-метоксифенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

4) 1-(5-(2-фторфенил)-4-метокси-1-((3-дифторметоксифенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

5) 1-(5-(2-хлорфенил)-4-метокси-1-((3-метоксифенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

6) 1-(5-(2-фтор-4-хлорфенил)-4-метокси-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

7) 1-(5-(2-фтор-4-хлорфенил)-4-метокси-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

8) 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

9) 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

10) 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-метилфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

11) 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-метоксифенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

12) 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-дифторметоксифенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

13) 1-(5-(2,6-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

14) 1-(5-(2,6-дифторфенил)-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

15) 1-(5-(2,6-дифторфенил)-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

16) 1-(5-(2,6-дифторфенил)-1-((3-метилфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

17) 1-(5-(2,6-дифторфенил)-1-((3-метоксифенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

18) 1-(5-(2,6-дифторфенил)-1-((3-хлор-4-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

19) 1-(5-(2,6-дифторфенил)-1-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

20) 1-(5-(2-фтор-6-хлорфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

21) 1-(5-(2-фтор-6-хлорфенил)-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

22) 1-(1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

23) 1-(1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

24) 1-(1-((3-трифторметилфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

25) 1-(1-((3-метоксифенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

26) 1-(1-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метанамин;

27) 1-(1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,3,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

28) 1-(1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,3,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

29) 1-(1-((3-трифторметилфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,3,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

30) 1-(1-((3-метоксифенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,3,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

31) 1-(5-(2,5-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;

32) 1-(5-(2,5-дифторфенил)-1-((3-трифторметилфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин; и

33) 1-(5-(2,5-дифторфенил)-1-((3-метоксифенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин.

Соединение, представленное химической формулой 1, или его соль могут иметь замещающую группу, содержащую асимметрический атом. В таком случае, соединение химической формулы 1 или его соль могут быть представлены как оптический изомер, такой как (R), (S) или рацемат (RS). Поэтому, если не указано иначе, соединение химической формулы 1 или его соль включает все оптические изомеры, такие как (R), (S) или рацемат (RS).

Соединение, представленное химической формулой 1, может быть в форме фармацевтически приемлемой соли. Соль включает обычные кислотно-аддитивные соли, например, соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота или азотная кислота, и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, стеариновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, фенилуксусная кислота, глутаминовая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, сульфаниловая кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, фумаровая кислота, толуолсульфоновая кислота, метандисульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, щавелевая кислота или трифторуксусная кислота. Предпочтительно, соль может быть гидрохлорид или фумарат.

В качестве примера, соединение, представленное химической формулой 1, может быть получено способом, показанным на следующей схеме реакции 1:

Схема реакции 1

на схеме реакции 1, R₁ - R₅ такие, как определены выше.

Также соединение, представленное химической формулой 2 на схеме реакции 1, пожжет быть получено способом, показанным на следующей схеме реакции 2 или 3:

Схема реакции 2

Схема реакции 3

на схемах реакций 2 и 3, R₁ - R₃ такие, как определены выше, и 'Ac' означает ацетил.

Сначала, способ, представленный на схеме реакции 2, которым могут быть получены соединения химической формулы 2, может проводиться через стадии I-1 - I-3.

Стадия I-1 является стадией взаимодействия диметил 2-(метоксиметилен)малоната, представленного химической формулой 7, с тозилметилизоцианатом с получением соединения, представленного химической формулой 8, что является стадией циклизации пиррола. Реакция может проводиться в органическом растворителе, таком как ацетонитрил.

Стадия I-2 является стадией бромирования соединения, представленного химической формулой 8, с получением соединения, представленного химической формулой 9. Бромирование может проводиться с применением реагента, такого как N-бромсукцинимид (NBS), который может ввести бром в положение водорода пиррола в соединении, представленном химической формулой 8. Также, реакция может проводиться в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран.

Стадия I-3 является стадией взаимодействия соединения, представленного химической формулой 9 с соединением, представленным химической формулой 10 в присутствии металлического катализатора с получением соединения, представленного химической формулой 2. В качестве металлического катализатора может применяться обычный палладиевый (Pd) катализатор. Не ограничивающие примеры могут включать Pd(PPh₃)₄, Pd(OAc)₂, PdCl₂, PdCl₂(PPh3)₄, PdBr₂, Pd(acac)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(dba)₂ и подобные. Здесь 'Ph' означает фенил, 'acac' означает ацетилацетонат и 'dba' означает дибензилиденацетон. Также, реакция может проводиться в полярном растворителе, таком как метанол, этанол, трет-бутанол, ацетон, диметилформамид, ацетонитрил или вода.

Альтернативно, соединения химической формулы 2 могут быть получены по схеме реакции 3, и способ, представленный на схеме реакции 3, может проводиться через стадии II-1 - II-4.

Стадия II-1 является стадией взаимодействия соединения, представленного химической формулой 11, с диметил 2-(метоксиметилен)малонатом, представленным химической формулой 7, с получением соединения, представленного химической формулой 12. Реакция может проводиться в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол или трет-бутанол, в течение от 1 до 4 часов.

Стадия II-2 является стадией взаимодействия соединения, представленного химической формулой 12, с уксусным ангидридом (Ac₂O) с получением соединения, представленного химической формулой 13, что является стадией циклизации пиррола. Реакция может проводиться в присутствии основания, такого как триэтиламин, в течение от 1 до 2 часов.

Стадия II-3 является стадией гидролиза соединения, представленного химической формулой 13, с получением соединения, представленного химической формулой 14. На этой стадии гидроксигруппа может быть введена в пиррол. Также, гидролиз может проводиться с применением основания, такого как гидроксид натрия, в течение от 10 минут до 30 минут.

Стадия II-4 является стадией метилирования соединения, представленного химической формулой 14, с получением соединения, представленного химической формулой 2. Метилирование может проводиться с применением метилирующего агента, такого как триметилсилилдиазометан (TMS-CH₂N₂) или взаимодействием с диметилсульфатом в присутствии гидроксида натрия. Также, реакция может проводиться в органическом растворителе, таком как диметилформамид или диэтиловый эфир, в течение от 1 до 48 часов.

Затем соединение, представленное химической формулой 1, может быть получено согласно схеме реакции 1. Способ, представленный на схеме реакции 1, может осуществляться через стадии III-1 - III-4.

Стадия III-1 является стадией взаимодействия соединения, представленного химической формулой 2, с соединением, представленным химической формулой 3, с получением соединения, представленного химической формулой 4, что является стадией введения замещенной фенилсульфонильной группы в пиррол соединения, представленного химической формулой 2. Реакцию проводят в органическом растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии гидрида натрия в течение от 20 до 30 минут.

Стадия III-2 является стадией восстановления соединения, представленного химической формулой 4, с получением соединения, представленного химической формулой 5. Восстановление может проводиться в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, с применением восстанавливающего агента, такого как гидрид диизобутилалюминия (DIBAL).

Стадия III-3 является стадией окисления соединения, представленного химической формулой 5, с получением соединения, представленного химической формулой 6. Окисление спиртовой группы соединения, представленного химической формулой 5, может проводиться в органическом растворителе, таком как дихлорметан, с применением окисляющего агента, такого как хлорформиат пиридиния (PCC) в течение от 30 минут до 2 часов.

Стадия III-4 является стадией взаимодействия соединения, представленного химической формулой 6, с метиламином с получением соединения, представленного химической формулой 1, что является стадией восстановительного аминирования. Восстановительное аминирование может проводиться в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, с применением восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия, в течение от 30 минут до 1 часа.

При необходимости, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, такие как гидрохлорид или фумарат, могут быть получены добавлением кислоты, такой как хлористоводородная кислота или фумаровая кислота, к соединению, представленному химической формулой 1, полученному как описано выше. Например, соединение, представленное химической формулой 1, может взаимодействовать с раствором кислоты в органическом растворителе, таком как дихлорметан, в течение от 1 до 2 часов с получением кислотно-аддитивной соли.

С другой стороны, в данном изобретении представлена фармацевтическая композиция для профилактики и лечения повреждения желудочно-кишечного тракта из-за язвы пищеварительного тракта, гастрита, рефлюкс-эзофагита или H. pylori, содержащая соединения, представленные химической формулой 1, или их фармацевтически приемлемые соли.

Также в данном изобретении представлена фармацевтическая композиция для профилактики и лечения медиированных 5-ГТ рецептором или медиированных мускариновым рецептором ацетилхолина заболеваний, содержащая соединения, представленные химической формулой 1, или их фармацевтически приемлемые соли. В этом случае медиированными 5-ГТ рецептором или медиированными мускариновым рецептором ацетилхолина заболеваниями могут быть депрессия, маниакальная депрессия, шизофрения, аутизм, обсессивно-компульсивный невроз, тревожное расстройство, мигрень, гипертензия, расстройства питания, синдром раздраженного кишечника (СРК), пептическая язва, диабетическая невропатия, астма и гиперреактивность мочевого пузыря.

Фармацевтические композиции могут содержать фармацевтически приемлемые носители, которые обычно применяют, такие как наполнители, разрыхлители, подсластители, смазывающие или вкусовые агенты. Фармацевтическая композиция может быть составлена в препараты для перорального введения, такие как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, суспензии, эмульсии или сиропы; или препараты для парентерального введения, такие как инъекции, с применением обычных способов. Препараты могут быть составлены в различных формах, например, в виде единичной лекарственной формы или множественных лекарственных форм.

Композиции могут вводиться перорально или парентерально, включая внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный, подкожный, ректальный и местный способы введения. Композиции могут предпочтительно вводиться перорально. Поэтому композиция может быть составлена в различные формы, такие как таблетки, капсулы, водные растворы или суспензии. В таблетки для перорального введения обычно добавляют носители, такие как лактоза или кукурузный крахмал, и смазывающие агенты, такие как стеарат магния. В капсулах для перорального введения в качестве разбавителя может применяться лактоза и/или высушенный кукурузный крахмал. Если водная суспензия вводится перорально, активный ингредиент может быть объединен с эмульсиями и/или суспензиями. При необходимости могут быть добавлены определенные подсластители и/или вкусовые добавки. Для внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного и внутривенного введения обычно готовят стерильные растворы активного ингредиента, и pH раствором должен быть соответственно скорректирован и буферирован. Для внутривенного введения общая концентрация растворимых веществ должна контролироваться для того, чтобы препарат оставался изотоническим. Композиция может быть в форме водного раствора, содержащего фармацевтически приемлемый носитель, например, солевой раствор, при уровне pH 7,4. Раствор может быть введен во внутримышечный кровоток пациента местной инъекцией болюса.

В этом случае фармацевтическая композиция может вводиться в терапевтически эффективном количестве. Поэтому соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль, содержащееся в фармацевтической композиции, может вводиться пациенту в эффективном количестве от около 0,01 мг/кг до около 100 мг/кг в сутки. Конечно, доза может быть изменена в соответствии с возрастом, массой тела, восприимчивостью пациента, симптомами или эффективностью соединения.

Ниже данное изобретение описано с помощью примеров и экспериментальных примеров. Эти примеры представлены только для иллюстрации и не ограничивают объем изобретения.

Анализ соединений, полученных в примерах ниже, проводят следующим образом: анализ спектра ядерного магнитного резонанса (ЯМР) проводят на спектрометре Bruker 400 МГц, химический сдвиг анализируют в ч./млн., хроматографию на колонке проводят на силикагеле (Merck, 70-230 меш) (W.C. Still, J. Org. Chem., (43), 2923, 1978). А также исходные материалы в каждом примере синтезируют из известных соединений или покупают в Sigma Aldrich.

Пример 2: Получение гидрохлорида 1-(5-(2-фторфенил)-4-метокси-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метиламина

(Стадия 2-1) Получение 2-(2-фторфенил)-2-((3-метокси-2-(метоксикарбонил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)амино)уксусной кислоты

2-Фторфенилглицин (200,0 г, 1,18 моль), диметил 2-(метоксиметилен)малонат (187,2 г, 1,07 моль) и ацетат натрия (97,0 г, 1,18 моль) добавляют к метанолу (1000,0 мл), и смесь затем кипятят с обратным холодильником при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду (140,0 мл) и 1N водный раствор HCl (561,0 мл) и затем фильтруют. Полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении с получением 301,0 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 81,8%).

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): 9,97 (кв, 1H), 8,1 (д, 1H), 7,46-7,40 (м, 2H), 7,25 (т, 1H), 7,20 (т, 1H), 5,57 (д, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,64 (с, 3H)

(Стадия 2-2) Получение метил 4-ацетокси-1-ацетил-5-(2-фторфенил)-1H-пиррол-3-карбоксилата

Уксусный ангидрид (1440,0 мл), молекулярные сита (4Å, 96,0 г) и триэтиламин (960,0 мл) добавляют к 2-(2-фторфенил)-2-((3-метокси-2-(метоксикарбонил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)амино)уксусной кислоте (301,0 г, 0,96 моль), полученной на стадии 2-1. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при 140°C в течение 1 часа и затем охлаждают до 0°C. К реакционной смеси добавляют ледяную воду (2425,0 мл) при 0°C, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:н-гексан=1:3 (об./об.)) с получением 48,8 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 15,1%).

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): 7,87 (с, 1H), 7,40-7,38 (кв, 1H), 7,30-7,26 (кв, 1H), 7,18 (т, 1H), 7,11 (т, 1H), 3,83 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,21 (с, 3H)

(Стадия 2-3) Получение метил 5-(2-фторфенил)-4-гидрокси-1H-пиррол-3-карбоксилата

Тетрагидрофуран (130,0 мл) и воду (32,5 мл) добавляют к метил 4-ацетокси-1-ацетил-5-(2-фторфенил)-1H-пиррол-3-карбоксилату (48,8 г, 152,8 ммоль), полученному на стадии 2-2. Реакционную смесь охлаждают до 0°C, туда добавляют гидроксид натрия (11,7 г, 305,6 моль) и затем перемешивают при 0°C в течение 10 минут. Реакционную смесь нейтрализуют с применением 1N водного раствора хлористоводородной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:н-гексан=1:4 (об./об.)) с получением 30,5 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 89,05%)

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): 8,92 (с, 1H), 8,20-8,16 (м, 2H), 7,20 (т, 1H), 7,14-7,06 (м, 3H), 3,87 (с, 3H)

(Стадия 2-4) Получение метил 5-(2-фторфенил)-4-метокси-1H-пиррол-3-карбоксилата

Метил 5-(2-фторфенил)-4-гидрокси-1H-пиррол-3-карбоксилат (30,3 г, 128,7 ммоль), полученный на стадии 2-3, растворяют в диметилформамиде (150,0 мл). К полученному раствору добавляют гидрид натрия (60%, дисперсия в жидком парафине) (5,2 г, 128,7 ммоль) при 0°C и затем перемешивают при 0°C в течение 30 минут. Диметилсульфат (12,2 мл, 128,7 ммоль) добавляют к реакционной смеси и затем перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Воду добавляют к реакционной смеси и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:н-гексан=1:4 (об./об.)) с получением 22,8 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 71,0%)

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): 8,91 (с, 1H), 8,17-8,15 (м, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,22-7,17 (м, 2H), 7,14-7,09 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,86 (с, 3H)

(Стадия 2-5) Получение метил 5-(2-фторфенил)-4-метокси-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-карбоксилата

Метил 5-(2-фторфенил)-4-метокси-1H-пиррол-3-карбоксилат (22,47 г, 90,0 ммоль), полученный на стадии 2-4, растворяют в диметилформамиде (113,0 мл). К полученному раствору добавляют гидрид натрия (60%, дисперсия в жидком парафине) (4,35 г, 108,2 ммоль) при 0°C и затем перемешивают при 0°C в течение 20 минут. 3-(Трифторметил)бензолсульфонилхлорид (28,77 г, 108,2 ммоль) добавляют к реакционной смеси и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Воду добавляют к реакционной смеси и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:н-гексан=1:4 (об./об.)) с получением 28,04 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 92,2%)

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): 8,01 (с, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,58 (т, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,44-7,42 (м, 1H), 7,17-7,15 (м, 2H), 6,96 (т, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,59 (с, 3H)

(Стадия 2-6) Получение (5-(2-фторфенил)-4-метокси-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)метанола

Метил 5-(2-фторфенил)-4-метокси-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-карбоксилат (27,7 г, 60,8 ммоль), полученный на стадии 2-5, растворяют в тетрагидрофуране (140,0 мл). К полученному раствору добавляют гидрид диизопропилбутилалюминия (1,0 M раствор в тетрагидрофуране) (182,2 мл, 182,2 ммоль) при 0°C и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Воду добавляют к реакционной смеси при 0°C и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:н-гексан=1:4 (об./об.)) с получением 21,55 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 82,6%)

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): 7,80 (д, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,57-7,54 (м, 2H), 7,40(кв, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,19-7,12 (м, 2H), 6,98 (т, 1H), 4,57 (д, 2H), 3,46 (с, 3H)

(Стадия 2-7) Получение 5-(2-фторфенил)-4-метокси-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегида

(5-(2-Фторфенил)-4-метокси-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)метанол (21,4 г, 50,0 ммоль), полученный на стадии 2-6, растворяют в дихлорметане (214,0 мл). К полученному раствору добавляют хлорхромат пиридиния (32,4 г, 150,0 ммоль), перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем фильтруют через слой целита (32,4 г). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:н-гексан=1:2 (об./об.)) с получением 15,1