Применение агонистов формилпептидного рецептора 2 для лечения воспалительных заболеваний глаз

Применение агонистов формилпептидного рецептора 2 для лечения воспалительных заболеваний глаз

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Эта заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент Соединенных Штатов с серийным №61/773773, поданной 6 марта 2013 г., описание которой включено в данный документ во всей его полноте посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

1. Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительных заболеваний глаз у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста формилпептидного рецептора 2 (FPR2).

2. Краткое описание уровня техники

Семейство формилпептидного рецептора (FPR) вовлечено в защиту хозяина от патогенов, но также и в зондирование внутренних молекул, которые могут обеспечить сигналы клеточной дисфункции. Это семейство включает в себя 3 члена в организме людей и один член этого семейства FPR2 (также известный как FPRL-1, ALXA4) является G белок-связанным рецептором, который преимущественно экспрессируется на воспалительных клетках, таких как моноциты и нейтрофилы, а также на Т-клетках, и было показано, что он играет важную роль в трафике лейкоцитов во время воспаления и патологии у человека (Chiang Ν, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. The lipoxin receptor ALX: Potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006; 58: 463-519). FPR2 представляет собой исключительно промискуитетный рецептор, который реагирует на большое разнообразие экзогенных и эндогенных лигандов, в том числе на сывороточный амилоид A (SAA), хемокиновый вариант sCKβ8-1, нейропротекторный пептид человека, противовоспалительный эйкозаноидный липоксин A4 (LXA4) и глюкортикоид-модулированный белок аннексии A1 (Chiang Ν, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. The lipoxin receptor ALX: Potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006; 58: 463-519). FPR2 преобразовывает противовоспалительные эффекты LXA4 во многих системах и, как было показано, он играет ключевую роль в разрешении воспаления (Dufton Ν, Perretti M. Therapeutic anti-inflammatory potential of formyl peptide agonists. Pharmacology & Therapeutics 2010; 127: 175-188). Нокаут мыши FPR2 проявляют чрезмерное воспаление при болезненных состояниях, как ожидается, благодаря биологической роли рецептора (Dufton Ν, Hannon R, Brancaleone V, Dalli J, Patel HB, Gray M, D'Aquisto F, Buckingham JC, Perretti M, Flower RJ. Anti-inflammatory role of the murine formyl-peptide receptor 2: Ligand-specific effects on leukocyte responses and experimental inflammation. Journal of Immunology 2010; 184: 2611-2619).

Было показано, что активация FPR2 липоксином A4 или его аналогами и аннексином I приводит к противовоспалительной активности, способствуя разрешению активного воспаления, что включает ингибирование полиморфноядерных нейтрофилов (ПЯН) и миграцию эозинофилов, а также стимулирует миграцию моноцитов, позволяя клиренс апоптотических клеток из места воспаления нефлогистическим образом (Maderna Ρ, Cottell DC, Toivonen Τ, Dufton Ν, Dalli J, Perretti M, Godson C. FPR2/ALX receptor expression and internalization are critical for lipoxin A4 and annexin-derived peptide-stimulated phagocytosis. FASEB 2010; 24: 4240-4249; Reville K, Cream JK, Vivers S, Dransfield I, Godson C. Lipoxin A4 redistributes Mysoin IIA and Cdc42 in macrophages: Implications for phagocytosis of apoptotic leukocytes. Journal of Immunology 2006; 176: 1878-1888). Кроме того, было показано, что FPR2 ингибирует цитотоксичность ПК и ускоряет активацию Т-клеток, что дополнительно способствует понижающей регуляции воспалительных сигналов, повреждающих ткани. Было показано, что взаимодействие FPR2/LXA4 является полезным в экспериментальных моделях реперфузии ишемии, ангиогенеза, воспаления глаз, таких как увеит, вызванный эндотоксином, и заживление ран роговицы (Serhan С. Resolution phase of inflammation: Novel endogenous anti-inflammatory and proresolving lipid mediators and pathways. Annual reviews of Immunology 2007; 25: 101-137; Medeiros R, Rodrigues GB, Figueiredo CP, Rodrigues ЕВ, Grumman A Jr, Menezes-de-Lima О Jr, Passos GF, Calixto JB. Molecular mechanisms of topical antiinflammatory effects of lipoxin A(4) in endotoxin-induced uveitis. Molecular Pharmacology 2008; 74: 154-161; Gronert K, Maheshwari N, Khan N, Hassan IR, Dunn M, Schwartzmann ML. A role for the mouse 12/15-lipoxygenase pathways in promoting epithelial wound healing and host defense. Journal of Biological Chemistry 2005; 280: 15267-15278; Leedom A, Sullivan AB, Dong B, Lau D, Gronert K. Endogenous LXA4 circuits are determinants of pathological angiogenesis in response to chronic injury. American Journal of Pathology 2010; 176: 74-84; Gronert K. Lipoxins in the eye and their role in wound healing. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential fatty Acids. 2005; 73: 221-229). Фармацевтическая пригодность липоксина A4 и его аналогов ограничена присущими физико-химическими свойствами природного полиолефинового натурального продукта. Таким образом, низкомолекулярные противовоспалительные агонисты FPR2 имели бы широкий спектр терапевтической активности при воспалительных расстройствах, в особенности глаз. Выборочное нацеливание на FPR2 также будет иметь преимущества, заключающиеся в снижении побочных эффектов, по сравнению с более широкодействующими противовоспалительными средствами, такими как стероиды или НПВП, которые имеют значительные побочные эффекты, включающие повышение ВГД и задержку заживления ран в глазах. FPR2 также экспрессируется в тканях глаза в роговице, а также в задней части глаза, в дополнение к воспалительным клеткам, которые мигрируют в ткани глаза. Таким образом, FPR2 представляет собой важную новую прорезуляционную молекулярную мишень для разработки новых терапевтических агентов для заболеваний глаз с избыточными воспалительными ответами.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение имеет отношение к способности агонистов FPR2 проявлять противовоспалительную активность в глазу наряду с химической стабильностью и пригодностью для введения в глаз. Эти FPR2 соединения проявляют хорошую активность в отношении рецептора, подмножество соединений показано в приведенных ниже таблицах, и, что важно, соединения FPR2 проявляют местную активность и, следовательно, могут быть введены в различных формах, включая, но не ограничиваясь ими, глазные капли. Эти соединения также могут быть введены непосредственно или с помощью устройства локальной доставки лекарственного средства, применимого к ткани глаза, и внутривенно, внутримышечно, интратекально, подкожно, перорально, внутрибрюшинно или в стекловидное тело. Эти соединения будут полезны для лечения воспалительных заболеваний глаз, включая, но не ограничиваясь ими, увеит, сухой глаз, кератит, аллергическое заболевание глаз, инфекционный кератит, герпетический кератит, ангиогенез роговицы, лимфоангиогенез, увеит, ретинит и хороидит, такой как острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, постоперационное заживление роговицы, состояния, вызванные лазером, состояния, вызванные фотодинамической терапией, влажная и сухая возрастная макулярная дегенерация (ВМД), состояния, действующие на заднюю часть глаза, такие как макулопатия и дегенерация сетчатки, в том числе неэкссудативная возрастная макулярная дегенерация, экссудативная возрастная макулярная дегенерация, хороидальная неоваскуляризация, диабетическая ретинопатия (пролиферативная), ретинопатия недоношенных (РН), острая макулярная нейроретинопатия, центральная серозная хориоретинопатия, кистозный макулярный отек и диабетический макулярный отек; дробьевидная ретинохороидопатия, инфекция (сифилис, болезнь Лайма, туберкулез, токсоплазмоз), промежуточный увеит (парспланит), мультифокальной хороидит, синдром множества исчезающих белых точек (смибт), глазной саркоидоз, задний склерит, серпигинозный хороидит, синдром субретинального фиброза и увеита, синдром Вогта-Коянаги-Гарада; васкулярные заболевания/экссудативные заболевания, такие как окклюзия артерии сетчатки, окклюзия центральной вены сетчатки, кистозный макулярный отек, рассеянная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзия ответвлений вены сетчатки, гипертонические изменения глазного дна, синдром ишемического глаза, микроаневризмы артерии сетчатки, болезнь Коата, телеангиэктазия идиопатическая парафовеолярная, окклюзия вен сетчатки, папиллофлебит, окклюзия центральной артерии сетчатки, окклюзия ответвлений вены сетчатки, заболевание сонной артерии (ЗСА), матовый разветвленный ангиит, серповидно-клеточная ретинопатия и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, семейная экссудативная форма витреоретинопатии и болезнь Илза; травматические/хирургические состояния, такие как симпатическая офтальмия, увеитные заболевания сетчатки, отслоение сетчатки, травма, состояния, вызванные фотодинамической терапией, фотокоагуляция, гипоперфузия во время операции, радиационная ретинопатия и ретинопатия при трансплантации костного мозга; пролиферативные расстройства, такие как пролиферативная витреоретинопатия и эпиретинальных мембран, и пролиферативная диабетическая ретинопатия; инфекционные расстройства, такие как гистоплазмоз глаз, токсоплазмоз глаз, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (СПГГ), эндофтальмит, токсоплазмоз, заболевания сетчатки, связанные с ВИЧ инфекцией, хороидальное заболевание, связанное с ВИЧ инфекцией, увеальное заболевание, связанное с ВИЧ инфекцией, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз наружной части сетчатки, грибковое заболевания сетчатки, сифилис глаз, туберкулез глаз, диффузный односторонний подострый нейроретинит и миаз; генетические расстройства, такие как пигментный ретинит, системные расстройства, связанные с дистрофией сетчатки, врожденная постоянная куриная слепота, дистрофия колбочек, болезнь Штаргардта и желтопятнистая абиотрофия сетчатки, болезнь Беста, узорчатая дистрофия пигментированного эпителия сетчатки, связанное с X хромосомой расслоение сетчатки, дистрофия дна Сорсби, доброкачественная концентрическая макулопатия, дистрофия хрусталика Биетти и эластическая псевдоксантома; разрывы/отверстия сетчатки, такие как отслоение сетчатки, макулярное отверстие и большое отслоение сетчатки; опухоли, такие как заболевание сетчатки, связанное с опухолями, врожденная гипертрофия пигментированного эпителия сетчатки, постериальная увеальная меланома, хороидальная гемангиома, хороидальная остеома, хороидальный метастаз, комбинированная хамартома сетчатки и пигментированный эпителий сетчатки, ретинобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, астроцитома сетчатки и интраокулярная лимфома; и различные другие заболевания, влияющие на заднюю часть глаза, такие как точечная внутренняя хороидопатия, острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, миопическая дегенерация сетчатки и острая форма воспаления пигментного эпителия сетчатки, послеоперационное воспаление роговой оболочки глаза, блефарит, ДМЖ (дисфункция мейбомиевых желез), глаукома, окклюзия ответвлений вены сетчатки, врожденная дегенерация желтого пятна Беста, пигментный ретинит, пролиферативная витреоретинопатия (ПВР) и любые другие дегенеративные заболевания или фоторецепторов, или пигментного эпителия сетчатки (ПЭС).

В другом аспекте эти соединения будут полезны для лечения воспалительных заболеваний глаз, связанных с расстройствами ЦНС, такими как болезнь Альцгеймера, артрит, сепсис, воспалительное заболевание кишечника, кахексия, стенокардия, ревматоидный артрит и связанные с ними воспалительные заболевания, алопеция, системные воспалительные заболевания, такие как инсульт, болезнь коронарных артерий, обструктивные заболевания дыхательных путей, ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции, сердечно-сосудистые расстройства, включая ишемическую болезнь сердца, нейровоспаление, неврологические расстройства, боль и иммунологические расстройства, астму, аллергические расстройства, воспаление, системную красную волчанку.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 показано, что агонисты FPR2 проявляют сильную противовоспалительную активность в модели увеита у крыс, вызванного эндотоксином.

На фиг. 2 показано, что агонисты FPR2 проявляют сильную противовоспалительную активность в модели увеита у крыс, вызванного эндотоксином.

На фиг. 3 показано ускоренные заживление и реэпителизация в модели раны роговицы у кролика на примере соединения 3, {[(2S,3S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}уксусная кислота.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительных заболеваний глаз у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного агониста FPR2 для производства медикамента для лечения воспалительного заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего.

В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения воспалительных заболеваний глаз, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/668835, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/668835, для производства медикамента для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/668835, для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

Соединения, описанные в патентной заявке США с серийным номером 13/668835, представлены формулой I:

где R¹ представляет собой втор-бутил, С_6-10арил, -СН₂-(С_6-10)арил, -СН₂-гетероцикл,

С_4-8циклоалкил, или С_3-8диклоалкенил, или гетероцикл;

R² представляет собой галоген или метил;

R³ представляет собой галоген;

R⁴ представляет собой Н, метил или галоген;

R⁵ представляет собой OR⁶ или NH₂;

R⁶ представляет собой H или С_2-4алкил.

В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения воспалительных заболеваний глаз, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/523579, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/523579, для производства медикамента для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/523579, для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

Соединения, описанные в патентной заявке США с серийным номером 13/523579, представлены формулой II:

где а представляет собой 1 и b представляет собой 0;

а представляет собой 0 и b представляет собой 1;

а представляет собой 1 и b представляет собой 1;

R¹ представляет собой необязательно замещенный С_1-8алкил, необязательно замещенный С_3-8циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С_3-8циклоалкил, необязательно замещенный С_6-10арил, необязательно замещенный С_3-8циклоалкенил, -NR¹¹R¹² или -OR¹³;

R² представляет собой необязательно замещенный С_1-8алкил или необязательно замещенный С_6-10арил;

R³ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил, галоген, -COOR¹⁵, -OR¹³, -NR¹¹R¹², NO₂, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С_3-8циклоалкил, необязательно замещенный С_6-10арил или необязательно замещенный С_3-8циклоалкенил;

R⁴ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил, галоген, -COOR¹⁵, -OR¹³, -NR¹¹R¹², NO₂, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С_3-8циклоалкил, необязательно замещенный С_6-10арил или необязательно замещенный С_3-8циклоалкенил;

R⁵ представляет собой галоген, -CF₃ или -S(O)_nR¹⁴;

n представляет собой 0, 1 или 2;

R⁶ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил, галоген, -COOR¹⁵, -OR¹³, -NR¹¹R¹², NO₂, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С_3-8циклоалкил, необязательно замещенный С_6-10арил или необязательно замещенный С_3-8циклоалкенил;

R⁷ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил, галоген, -COOR¹⁵, -OR¹³, -NR¹¹R¹², NO₂, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С_3-8циклоалкил, необязательно замещенный С_6-10арил или необязательно замещенный С_3-8циклоалкенил;

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил или необязательно замещенный С_6-10арил;

R⁹ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил или необязательно замещенный С_6-10арил;

R¹⁰ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил или необязательно замещенный С_6-10арил;

R^9a представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил или необязательно замещенный С_6-10арил;

R^10a представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил или необязательно замещенный С_6-10арил;

R¹¹ представляет собой водород или необязательно замещенный С_1-8алкил;

R¹² представляет собой водород или необязательно замещенный С_1-8алкил;

R¹³ представляет собой водород или необязательно замещенный С_1-8алкил;

R¹⁴ представляет собой водород, CF₃ или необязательно замещенный С_1-8алкил;

R¹⁵ представляет собой водород или необязательно замещенный С_1-8алкил.

В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения воспалительных заболеваний глаз, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/673800, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/673800, для производства медикамента для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/673800, для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

Соединения, описанные в патентной заявке США с серийным номером 13/673800, представлены формулой III.

R¹ представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный С_1-8алкил, OR⁹, C(O)R¹⁰, NO₂, NR¹³R¹⁴, CN, SR¹⁵ или SO₂R¹⁶;

R² представляет собой галоген, необязательно замещенный С_1-8алкил, CF₃, OR⁹, C(O)R¹⁰, NO₂, NR¹³R¹⁴, CN, SR¹⁵ или SO₂R¹⁶;

R³ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил, необязательно замещенный С_3-8циклоалкил, необязательно замещенный С_3-8диклоалкенил, необязательно замещенный С_6-10арил, необязательно замещенный гетероцикл, или вместе с R⁵ образует 10- или 11-членное полициклическое кольцо, которое необязательно замещено;

R⁴ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил,

необязательно замещенный С_3-8циклоалкил, необязательно замещенный С_3-8циклоалкенил, необязательно замещенный С_6-10арил, необязательно замещенный гетероцикл, или вместе с R⁵ образует спиромоноциклическое или полициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое, насыщенное или ненасыщенное 5-10-членное кольцо, которое необязательно замещено;

R⁵ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил, необязательно замещенный С_3-8циклоалкил, необязательно замещенный С_3-8циклоалкенил, необязательно замещенный С_6-10арил, необязательно замещенный гетероцикл, или вместе с R⁴ образуют спиромоноциклическое или полициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое, насыщенное или ненасыщенное 5-10-членное кольцо, которое необязательно замещено, или вместе с R³ образуют 5- или 6-членное кольцо, которое необязательно замещено;

R⁶ представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный С_1-8алкил, OR⁹, C(O)R¹⁰, NO₂, NR¹³R¹⁴, CN, SR¹⁵ или SO₂R¹⁶;

R⁷ представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный С_1-8алкил, OR⁹, C(O)R¹⁰, NO₂, NR¹³R¹⁴, CN, SR¹⁵ или SO₂R¹⁶;

R⁸ представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный С_1-8алкил, OR⁹, C(O)R¹⁰, NO₂, NR¹³R¹⁴, CN, SR¹⁵ или SO₂R¹⁶;

R⁹ представляет собой водород, С(O)(С_1-8алкил) или необязательно замещенный С_1-8алкил;

R¹⁰ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил, O(C_1-8алкил), NR¹¹R¹² или ОН;

R¹¹ представляет собой водород, необязательно замещенный С_6-10арил или необязательно замещенный С_1-8алкил;

R¹² представляет собой водород, необязательно замещенный С_6-10арил или необязательно замещенный С_1-8алкил;

R¹³ представляет собой водород, необязательно замещенный С_6-10арил или необязательно замещенный С_1-8алкил;

R¹⁴ представляет собой водород, необязательно замещенный С_6-10арил, необязательно замещенный С_1-8алкил, С(O)(С_1-8алкил) или SO₂(C_1-8алкил);

R¹⁵ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил или O(C_1-8алкил);

R¹⁶ представляет собой ОН, O(С_1-8алкил), (С_1-8алкил) или NR¹¹R¹²;

R¹⁷ представляет собой водород, необязательно замещенный С_6-10арил или необязательно замещенный С_1-8алкил;

R¹⁸ представляет собой водород, С(O)(С_1-8алкил), необязательно замещенный С_6-10арил или необязательно замещенный С_1-8алкил;

R¹⁹ представляет собой водород, С(O)(С_1-8алкил), необязательно замещенный С_6-10арил или необязательно замещенный С_1-8алкил;

R²⁰ представляет собой водород, необязательно замещенный С_6-10арил или необязательно замещенный С_1-8алкил;

R²¹ представляет собой водород, необязательно замещенный С_6-10арил или необязательно замещенный С_1-8алкил;

n представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5;

m представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5.

В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения воспалительных заболеваний глаз, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/765527, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/765527, для производства медикамента для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/765527, для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

Соединения, описанные в патентной заявке США с серийным номером 13/765527, представлены формулой IV:

где R¹ представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный С_1-6алкил, замещенный или незамещенный С_2-6алкенил, замещенный или незамещенный С_2-6алкинил, замещенный или незамещенный С_3-8циклоалкил, замещенный или незамещенный С_3-8циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный С_6-10арил, или вместе с R² могут образовывать необязательно замещенный циклобутил;

R² представляет собой изопропил, или вместе с R³ могут образовывать замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероцикл, или вместе с R¹ могут образовывать необязательно замещенный циклобутил, циклопропил; и

R³ представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный С_2-6алкенил, замещенный или незамещенный С_2-6алкинил, замещенный или незамещенный С_3-8циклоалкил, замещенный или незамещенный С_3-8циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный С_6-10арил, или вместе с R² могут образовывать замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероцикл.

В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения воспалительных заболеваний глаз, который включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один агонист FPR2, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/409228, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/409228, для производства медикамента для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/409228, для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

Соединения, описанные в патентной заявке США с серийным номером 13/409228, представлены формулой V:

где представляет собой простую связь или двойную связь;

представляет собой простую связь или двойную связь;

R¹ представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -OC_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил, - С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкенил или гидроксил;

R² представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкенил или гидроксил;

R³ представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкенил, С_6-10арил или гидроксил;

R⁴ представляет собой H или C(O)R¹²;

R⁵ представляет собой Н, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -C_1-6алкил, -С_2-6алкенил или -С_2-6алкинил;

R⁶ представляет собой Н, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил или -С_2-6алкинил;

Y представляет собой О или S;

X представляет собой О, NR, или СН₂;

R^a представляет собой С_6-10арил, , гетероарил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкенил или Н;

R^b представляет собой галоген;

с представляет собой 0, 1 или 2;

представляет собой

или

R⁷ представляет собой H, галоген, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹¹, нитро, гидроксил, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкенил или С_3-8циклоалкил;

R⁸ представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹¹, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -C_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкенил или С_3-8циклоалкил;

R⁹ представляет собой H, -S(O)₂R¹¹, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², С_3-8циклоалкенил или С_3-8циклоалкил;

R¹⁰ представляет собой -C_1-6алкил, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкенил;

R¹¹ представляет собой Н, гидроксил, -С_1-6алкил, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкенил;

R¹² представляет собой Н, гидроксил, -С_1-6алкил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкенил, NR¹³R¹⁴ или -ОС_1-6алкил;

R¹³ представляет собой Н, -С_1-6алкил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкенил SO₂R¹¹ или C(O)R¹⁵;

R¹⁴ представляет собой H, -С_1-6алкил, С_3-8циклоалкенил, арил, гетероцикл или С_3-8циклоалкил;

R¹⁵ представляет собой Н, -С_1-6алкил, С_3-8циклоалкенил или С_3-8циклоалкил; и

R представляет собой Н, -С_1-6алкил, С_3-8циклоалкенил или С_3-8циклоалкил;

при условии:

когда представляет собой двойную связь, тогда R⁵ отсутствует; и

когда представляет собой двойную связь, тогда R⁶ отсутствует.

В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения воспалительных заболеваний глаз, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/370472, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/370472, для производства медикамента для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/370472, для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

Соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/370472, представлены формулой VI:

где А представляет собой С_6-10арил, гетероцикл, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкенил;

R¹⁷ представляет собой C_1-6алкил или

В представляет собой С_6-10арил, гетероцикл, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкенил;

R¹ представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил или гидроксил;

R² представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил или гидроксил;

R³ представляет собой Н, С_1-6алкил или С_3-8циклоалкил;

R⁴ представляет собой Н, С_1-6алкил или С_3-8циклоалкил;

R^5a представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил или гидроксил;

R^5b представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил или гидроксил;

R^5c представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил или гидроксил;

R^5d представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил или гидроксил;

R⁶ представляет собой H, -S(O)₂R¹¹, -С_1-6алкил, -(CH₂)_nNR¹³R¹⁴, -(СН₂)_mгетероцикл, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил, С_6-10арил или гетероцикл;

R⁷ представляет собой H, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -C_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил или гидроксил;

R⁸ представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил или гидроксил;

R⁹ представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил или гидроксил;

R¹⁰ представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -C_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил или гидроксил;

X представляет собой О или S;

Y представляет собой О или S;

R¹¹ представляет собой Н, гидроксил, -С_1-6алкил, С_3-8циклоалкил или NR¹³R¹⁴;

R¹² представляет собой Н, гидроксил, -С_1-6алкил, гидроксил, С_3-8циклоалкил, NR¹³R¹⁴ или -ОС_1-6алкил;

R¹³ представляет собой Н, -С_1-6алкил, С_3-8циклоалкил, SO₂R¹¹ или C(O)R¹⁶;

R¹⁴ представляет собой Н, -С_1-6алкил или С_3-8циклоалкил;

R¹⁵ представляет собой -С_1-6алкил, или С_3-8циклоалкил;

R¹⁶ представляет собой Н, -С_1-6алкил или С_3-8циклоалкил;

n представляет собой 1-4; и

m представляет собой 1-4.

В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения воспалительных заболеваний глаз, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/863934, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/863934, для производства медикамента для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заяв