Конденсированное гетероциклическое соединение, способ его получения, его фармацевтическая композиция и применения

Конденсированное гетероциклическое соединение, способ его получения, его фармацевтическая композиция и применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

В заявке заявлен приоритет заявки на патент Китая CN 20131048520.6, поданной 16 октября 2013 года, которая включена в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

Область изобретения

Настоящее изобретение, в частности, относится к конденсированному гетероциклическому соединению, способу его получения, к его фармацевтической композиции и применениям.

Предшествующий уровень техники

Фосфатидилинозит-3-киназа (PI3K) представляет собой тип внутриклеточной фосфатидилинозиткиназы, которая может катализировать фосфорилирование 3-гидроксигруппы в фосфатидилинозите. PI3K может подразделяться на киназу I типа, киназу II типа и киназу III типа, и наиболее широко исследованной киназой является PI3K I типа, которая может быть активирована рецепторами клеточной поверхности. PI3K I типа в клетках млекопитающих также подразделяются на две группы на основании их структур и рецепторов, класс Ia и класс Ib, который передает сигналы от тирозинкиназа-сопряженных рецепторов и G-белок - сопряженных рецепторов, соответственно. PI3K класса Ia включают PI3Kα, PI3Kβ и PI3Kδ, PI3K класса Ib включают PI3Ky (Trends Biochem. Sci., 1997, 22, 267-272). PI3K класса Ia представляют собой димеры каталитической субъединицы р110 и регуляторной субъединицы р85, обладающие двойной активностью липидных киназ и протеинкиназ (Nat.Rev.Cancer 2002, 2, 489-501), которые, как считается, связаны с пролиферацией клеток, развитием раковых заболеваний, иммунологическими заболеваниями и заболеваниями, связанными с воспалением.

Существующие технологии раскрыли ряд соединений в качестве ингибиторов PI3K, например: WO 2008064093, WO 2007044729, WO 2008127594, WO 2007127183, WO 2007129161, US 20040266780, WO 2007072163, WO 2009147187, WO 2009147190, WO 2010120987, WO 2010120994, WO 2010091808, WO 2011101429, WO 2011041399, WO 2012040634, WO 2012037226, WO 2012032065, WO 2012007493, WO 2012135160 и т.д.

На данный момент на рынке не имеется низкомолекулярного ингибитора PI3K. Таким образом, необходимо разработать эффективное лекарственное средство ингибитор PI3Kδ с селективностью в отношении лечения раковых заболеваний, инфекции, воспаления и клеточно-пролиферативных заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания.

Описание изобретения

Проблема, которую решает настоящее изобретение, заключается в предложении конденсированного гетероциклического соединения, способа его получения, его фармацевтической композиции и применений, которые являются совершенно отличными от предшествующего уровня техники. Конденсированное гетероциклическое соединение по изобретению в качестве ингибитора с селективностью в отношении PI3Kδ может быть использовано для изготовления лекарственного средства для лечения раковых заболеваний, инфекции, воспаления или клеточно-пролиферативных заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания.

В настоящем изобретении предложено конденсированное гетероциклическое соединение, представленное формулой I, формулой II или формулой III, его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, полиморф или пролекарство,

где

A₁ представляет собой N или СН;

А₂ представляет собой N или СН;

А₃ представляет собой N или С;

А₄ представляет собой N или С;

А₅ представляет собой О, S, N, CR^1a или NR^5a;

А₆ представляет собой О, S, N, CR^1b или NR^5b;

когда А₅ представляет собой О или S, А₆ представляет собой N;

когда А₆ представляет собой О или S, А₅ представляет собой N;

каждый из R^1a и R^1b независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил или CN;

R² представляет собой -(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶, -(CR⁸R⁹)_mNR⁷C(=Y)R⁵, -(CR⁸R⁹)_mNR⁷S(O)₂R⁵, -(CR⁸R⁹)_mOR⁵, -(CR⁸R⁹)_mS(O)₂R⁵, -(CR⁸R⁹)_mS(O)₂NR⁵R⁶, -C(OR⁵)R⁶R⁸, -C(=Y)R⁵, -C(=Y)OR⁵, -C(=Y)NR⁵R⁶, -C(=Y)NR⁷OR⁵, -C(=O)NR⁷S(O)₂R⁵, -C(=O)NR⁷(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶, -NR⁷C(=Y)R⁶, -NR⁷C(=Y)OR⁶, -NR⁷C(=Y)NR⁵R⁶, -NR⁷S(O)₂R⁵, -NR⁷S(O)₂NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂R⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -SC(=Y)R⁵, -SC(=Y)OR⁵, -O(CR⁸R⁹)_mCR⁵R⁶, -O(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶, C_1-12алкил, С_2-8алкенил, С_2-8алкинил, С_3-12карбоциклическую группу, С_2-20гетероциклическую группу, С_6-20арил или C_1-20гетероарил;

(R³)_k означает, что атомы водорода, присоединенные к морфолиновому кольцу, замещены R³ в количестве 0-k, где в каждом случае R³ являются одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, дейтерий, галоген, C_1-6алкил или любые два R³ связаны простой связью, C_1-6алкиленом или C_1-6алкиленом, замещенным одним или двумя гетероатомами, с образованием кольцевой структуры, где гетероатом представляет собой О, N или S;

А представляет собой N или CR^4a;

D представляет собой N или CR^4d;

Е представляет собой N или CR^4e;

G представляет собой N или CR^4g;

J представляет собой N или CR^4j;

A, D, Е, G и J не являются одновременно N;

каждый из R^4a, R^4d, R^4e, R^4g и R^4j независимо представляет собой водород, галоген, -CN, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, -NR⁵R⁶, -OR⁵, -SR⁵, -C(O)R⁵, -NR⁵C(O)R⁶, -N(C(O)R⁶)₂, -NR⁵C(O)NR^5'R⁶, -NR⁷S(O)₂R⁵, -C(=O)OR⁵ или -C(=O)NR⁵R⁶, или R^4j и R^4g вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенный, ненасыщенный или частично ненасыщенный 5-членный или 6-членный гетероцикл, где 5-членный или 6-членный гетероцикл конденсирован с 6-членным кольцом, содержащим A, D, Е, G и J;

Кольцо Q и кольцо Q’ представляют собой бензол, 5-9-членное эпициклическое кольцо, 5-9-членное гетероал и циклическое кольцо или 5-6-членное гетероциклическое кольцо; кольцо Q не является тиофеном или фураном; (R¹)_k1 означает, что атомы водорода, присоединенные к кольцу Q или кольцу Q’, замещены R¹ в количестве 0-k1, где в каждом случае R¹ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо представляет собой галоген, -CN, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, -NR⁵R⁶, -OR⁵, -SR⁵, -C(O)R⁵, -NR⁵C(O)R⁶, -N(C(O)R⁶)₂, -NR⁵C(O)NR^5'R⁶, -NR⁷S(O)₂R⁵, -C(=O)OR⁵ или -C(=O)NR⁵R⁶;

каждый из R⁵, R^5', R^5a, R^5b, R⁶, R⁷ и R^7' независимо представляет собой водород, C_1-12алкил, -(CH₂)_2-3NH₂, С_2-8алкенил, С_2-8алкинил, С_3-12карбоциклическую группу, С_2-20гетероциклическую группу, C_6-20арил или C_1-20гетероарил, или R⁵, R⁶ вместе с атомами азота или углерода, к которым они непосредственно присоединены, образуют гетероциклическое кольцо или циклоалкил, или R⁷, R^7' вместе с атомом азота, к которому R⁷ непосредственно присоединен, образуют гетероциклическое кольцо; где гетероциклическое кольцо или циклоалкил возможно могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из: оксо, -(CH₂)_mOR⁷, -NR⁷R^7', -CF₃, галогена, -SO₂R⁷, -C(=O)R⁷, -NR⁷C(=Y)R^7', -NR⁷S(O)₂R^7', -C(=Y)NR⁷R^7', C_1-12алкила, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, С_3-12карбоциклической группы, С_2-20гетероциклической группы, C_6-20арила или С_1-20гетероарила;

(CR⁸R⁹)_m означает, что от 0 до m групп (CR⁸R⁹) соединены между собой друг с другом, где R⁸ и R⁹ представляют собой заместители, присоединенные к образованной углеродной цепи, где каждый из R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, гидроксил, алкокси, C_1-12алкил, С_2-12алкенил, С_2-12алкинил, С_3-12циклоалкил,

C_6-12арил, 3-12-членный гетероциклоалкил или 5-12-членный гетероарил; или R⁸, R⁹ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное или частично ненасыщенное С_3-12углеродное кольцо или С_2-20гетероциклическое кольцо;

где алкил, алкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, гетероциклилалкил, арил или гетероциклическая группа возможно могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, -CN, -CF₃, -NO₂, оксо, R⁵, -C(=Y)R⁵, -C(=Y)OR⁵, -C(=Y)NR⁵R⁶, -(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶, -(CR⁸R⁹)_mOR⁵, -NR⁵R⁶, -NR⁷C(=Y)R⁵, -NR⁷C(=Y)OR⁶, -NR⁷C(=Y)NR⁵R⁶, -(CR⁸R⁹)_mNR⁷SO₂R⁵, =NR⁷, OR⁵, -OC(=Y)R⁵, -OC(=Y)OR⁵, -OC(=Y)NR⁵R⁶, -OS(O)₂(OR⁵), -OP(=Y)(OR⁵)(OR⁶), -OP(OR⁵)(OR⁶), -SR⁵, -S(O)R⁵, -S(O)₂R⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)(OR⁵), -S(O)₂(OR⁵), -SC(=Y)R⁵, -SC(=Y)OR⁵, -SC(=Y)NR⁵R⁶, С_1-12алкила, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, С_3-12карбоциклической группы, С_2-20гетероциклической группы, C_6-20арила или С_1-20гетероарила;

Y представляет собой О, S или NR⁷;

m, k или k1 независимо равны 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

В формуле I

A₁ предпочтительно представляет собой N;

А₂ предпочтительно представляет собой N;

R² предпочтительно представляет собой -(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶, -O(CR⁸R⁹)_mCR⁵R⁶ или -O(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶;

R³ предпочтительно представляет собой водород, дейтерий, галоген или C_1-3алкил;

А предпочтительно представляет собой CR^4a; R^4a предпочтительно представляет собой водород, галоген или C_1-3алкил;

D предпочтительно представляет собой N или CR^4d; R^4d предпочтительно представляет собой -NR⁷S(O)₂R⁵;

Е предпочтительно представляет собой CR^4e; R^4e предпочтительно представляет собой водород, C_1-3алкокси или -NR⁵R⁶;

G предпочтительно представляет собой N или CR^4g; R^4g предпочтительно представляет собой -NR⁷S(O)₂R⁵;

J предпочтительно представляет собой CR^4j; R^4j предпочтительно представляет собой водород, галоген или C_1-3алкил;

или R^4j и R^4g вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, где 5-6-членное гетероциклическое кольцо конденсировано с 6-членным кольцом, содержащим A, D, Е, G и J; 5-членное гетероциклическое кольцо предпочтительно представляет собой 5-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; 5-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо предпочтительно представляет собой пиразол или пиррол;

A, D, Е, G и J не являются одновременно N;

кольцо Q предпочтительно представляет собой бензол;

(R¹)_k1 означает, что атомы водорода, к которым присоединено кольцо Q, замещены в количестве 0-k1 R¹, где в каждом случае R¹ являются одинаковыми или разными, и, предпочтительно, каждый независимо представляет собой галоген;

Каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ предпочтительно, каждый независимо представляет собой водород, -(CH₂)_2-3NH₂ или C_1-6алкил, или R⁵, R⁶ вместе с атомами азота или углерода, к которым они непосредственно присоединены, образуют гетероциклическое кольцо или циклоалкил, где гетероциклическое кольцо или циклоалкил возможно могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из: -(CH₂)_mOR⁷, -SO₂R⁷, -C(=O)R⁷, C_1-3алкила, С_3-6карбоциклической группы и С_2-5гетероциклической группы; где гетероциклическое кольцо предпочтительно представляет собой азотсодержащее или кислородсодержащее 4-6-членное гетероалициклическое кольцо, циклоалкил предпочтительно представляет собой 4-6-членный циклоалкил; где азотсодержащее 6-членное гетероалициклическое кольцо предпочтительно представляет собой пиперидин или пиперазидин, кислородсодержащее 6-членное гетероалициклическое кольцо предпочтительно представляет собой тетрагидропиран, кислородсодержащее 5-членное гетероалициклическое кольцо предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран, азотсодержащее 5-членное гетероалициклическое кольцо предпочтительно представляет собой тетрагидропиррол;

R⁸ предпочтительно представляет собой водород, дейтерий, галоген или С_1-3алкил;

(CR⁸R⁹)_m означает, что соединены от 0 до m групп (CR⁸R⁹), где R⁸ и R⁹ являются заместителями, присоединенными к образованной углеродной цепи, где каждый из R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо, предпочтительно представляет собой водород, дейтерий, галоген или С_1-3алкил;

m, k или k1 независимо, предпочтительно равны 0 или 1.

В формуле I

A₁ и А₂ более предпочтительно одновременно представляют собой N;

более предпочтительно R² представляет собой ,

или

более предпочтительно R³ представляет собой водород;

более предпочтительно А представляет собой CR^4a; R^4a более предпочтительно представляет собой водород;

более предпочтительно D представляет собой N;

более предпочтительно Е представляет собой CR^4e; R^4e более предпочтительно представляет собой водород, метокси или -NH₂;

более предпочтительно G представляет собой N или CR^4g; R^4g более предпочтительно представляет собой ;

более предпочтительно J представляет собой CR^4j; R^4j более предпочтительно представляет собой водород;

или R^4j и R^4g вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, где 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо конденсировано с 6-членным кольцом, содержащим A, D, Е, G и J; это 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо более предпочтительно представляет собой пиразол или пиррол;

A, D, Е, G и J не являются одновременно N;

Кольцо Q более предпочтительно представляет собой бензол;

(R¹)_k1 означает, что атомы водорода, присоединенные к кольцу Q, замещены R¹ в количестве 0-k1, где в каждом случае R¹ являются одинаковыми или разными, и каждый более независимо, предпочтительно представляет собой фтор;

более предпочтительно m, к или k1 независимо равен 0 или 1.

Формула I предпочтительно представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

В формуле II

A₁ предпочтительно представляет собой N или СН;

А₂ предпочтительно представляет собой N или СН;

А₃ предпочтительно представляет собой N или С;

А₄ предпочтительно представляет собой N или С;

А₅ предпочтительно представляет собой N;

А₆ предпочтительно представляет собой CR^1b; R^1b предпочтительно представляет собой водород или дейтерий;

R² предпочтительно представляет собой -(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶;

(R³)_k означает, что атомы водорода, присоединенные к морфолиновому кольцу, замещены R³ в количестве 0-k, где в каждом случае R³ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, C_1-3алкил;

А предпочтительно представляет собой CR^4a; R^4a предпочтительно представляет собой водород, галоген или C_1-3алкил;

D предпочтительно представляет собой N или CR^4d; R^4d предпочтительно представляет собой водород, галоген или C_1-3алкил;

Е предпочтительно представляет собой CR^4e; R^4e предпочтительно представляет собой водород, галоген или С_1-3алкил;

G предпочтительно представляет собой CR^4g; R^4g предпочтительно представляет собой -NR⁷S(O)₂R⁵;

J предпочтительно представляет собой CR^4j; R^4j предпочтительно представляет собой водород;

или R^4j и R^4g вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное 5-членное гетероциклическое кольцо, где 5-членное гетероциклическое кольцо конденсировано с 6-членным кольцом, содержащим A, D, Е, G и J; где 5-членное гетероциклическое кольцо предпочтительно представляет собой 5-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; 5-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо предпочтительно представляет собой пиразол или пиррол;

каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ независимо, предпочтительно представляет собой водород, C_1-6алкил, -(CH₂)_2-3NH₂, С_2-4алкенил или С_2-4алкинил, или R⁵, R⁶ вместе с атомом азота, к которому они непосредственно присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое возможно может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из: оксо, -(CH₂)_mOR⁷, -CF₃, галогена, -SO₂R⁷, -C(=O)R⁷, C_1-3алкила, С_3-6карбоциклической группы или С_2-5гетероциклической группы; где гетероциклическое кольцо, образованное R⁵, R⁶ и атомом азота, к которому они непосредственно присоединены, предпочтительно представляет собой азотсодержащее 6-членное гетероалициклическое кольцо, где азотсодержащее 6-членное гетероалициклическое кольцо предпочтительно представляет собой пиперидин или пиперазидин;

(CR⁸R⁹)_m означает, что соединены от 0 до m групп (CR⁸R⁹), где R⁸ и R⁹ представляют собой заместители, присоединенные к образованной углеродной цепи, где каждый R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо, предпочтительно представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, гидроксил или C_1-3алкил;

где алкил, алкенил, алкинил, карбоциклическая группа, гетероциклическое кольцо или гетероциклическая группа возможно могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, -CN, -CF₃, -NO₂ или оксо;

m или k независимо, предпочтительно равны 0 или 1.

В формуле II,

более предпочтительно, A₁, A₃ и А₅, или А₂, А₄ и А₅ одновременно представляют собой N;

когда A₁, A₃ и А₅ представляют собой N, А₂, А₄ и A₆ одновременно представляют собой СН;

когда А₂, А₄ и А₅ представляют собой N, А₁, А₃ и A₆ одновременно представляют собой СН;

более предпочтительно R² представляет собой -(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶;

(R³)_k означает, что атомы водорода, присоединенные к морфолиновому кольцу, замещены R³ в количестве 0-k, где в каждом случае R³ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо, предпочтительно представляет собой водород или дейтерий;

А более предпочтительно представляет собой CR^4a; R^4a более предпочтительно представляет собой водород;

D более предпочтительно представляет собой N или CR^4d; R^4d более предпочтительно представляет собой водород;

Е более предпочтительно представляет собой CR^4e; R^4e более предпочтительно представляет собой водород;

G более предпочтительно представляет собой CR^4g; R^4g более предпочтительно представляет собой -NR⁷S(O)₂R⁵;

J более предпочтительно представляет собой CR^4j; R^4j более предпочтительно представляет собой водород;

или R^4j и R^4g вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное 5-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где 5-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо конденсировано с 6-членным кольцом, содержащим A, D, Е, G и J; где 5-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо более предпочтительно представляет собой пиразол или пиррол;

каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ независимо, более предпочтительно представляют собой водород, C_1-3алкил, -(CH₂)₂NH₂, или R⁵, R⁶ и атом азота, к которому они непосредственно присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое возможно может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из: -SO₂R⁷ или C_1-3алкила; где гетероциклическое кольцо, образованное R⁵, R⁶ и атомом азота, к которому они непосредственно присоединены, более предпочтительно представляет собой азотсодержащее 6-членное гетероалициклическое кольцо, где азотсодержащее 6-членное гетероалициклическое кольцо предпочтительно представляет собой пиперидин или пиперазидин;

(CR⁸R⁹)_m означает, что соединены от 0 до m групп (CR⁸R⁹), R⁸ и R⁹ представляют собой заместители, присоединенные к образованной углеродной цепи, где каждый из R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо, предпочтительно представляет собой водород или дейтерий;

где алкил, гетероциклическое кольцо или гетероциклическая группа возможно могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, -CN, -CF₃, -NO₂ или оксо;

m или к более независимо, предпочтительно равны 0 или 1.

В формуле II, предпочтительно, A₁, A₃ и А₅, или А₂, А₄ и А₅ одновременно представляют собой N;

когда A₁, A₃ и А₅ представляют собой N, А₂, А₄ и А₆ одновременно представляют собой СН;

когда А₂, А₄ и А₅ представляют собой N, A₁, А₃ и А₆ одновременно представляют собой СН;

R² представляет собой или ;

(R³)_k означает, что атомы водорода, присоединенные к морфолиновому кольцу, замещены R³ в количестве 0-k, где в каждом случае R³ являются одинаковыми или разными и каждый независимо представляет собой водород или дейтерий;

А представляет собой CR^4a; R^4a представляет собой водород;

D представляет собой N или CR^4d; R^4d представляет собой водород;

Е представляет собой CR^4e; R^4e представляет собой водород;

G представляет собой CR^4g; R^4g представляет собой -NR⁷S(O)₂R⁵;

J представляет собой CR^4j; R^4j представляет собой водород;

или R^4j и R^4g вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное 5-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где 5-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо конденсировано с 6-членным кольцом, содержащим A, D, Е, G и J; где 5-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо представляет собой пиразол или пиррол;

каждый из R⁵ и R⁷ независимо представляет собой водород или C_1-3алкил;

(CR⁸R⁹)_m означает, что соединены от 0 до m групп (CR⁸R⁹), где R⁸ и R⁹ представляют собой заместители, присоединенные к образованной углеродной цепи, где каждый из R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо представляет собой водород или дейтерий;

где алкил замещен гидроксилом;

m или k независимо равен 0 или 1.

Формула II представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

В формуле III

A₁ предпочтительно представляет собой N;

A₂ предпочтительно представляет собой N;

R² предпочтительно представляет собой -(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶ или -(CR⁸R⁹)_mOR⁵;

(R³)_k означает, что атомы водорода, присоединенные к морфолиновому кольцу, замещены R³ в количестве 0-k, где в каждом случае R³ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо, предпочтительно представляет собой водород, дейтерий, галоген или C_1-3алкил;

А предпочтительно представляет собой CR^4a; R^4a предпочтительно представляет собой водород, галоген или C_1-3алкил;

Е предпочтительно представляет собой CR^4e; R^4e предпочтительно представляет собой C_1-6алкокси;

J предпочтительно представляет собой CR^4j; R^4j предпочтительно представляет собой водород;

кольцо Q’ предпочтительно представляет собой бензол или 5-членное гетероциклическое кольцо; (R¹)_k1 означает, что атомы водорода, присоединенные к кольцу Q’, замещены R¹ в количестве 0-k1, где в каждом случае R¹ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо, предпочтительно представляет собой галоген, -CN или C_1-12алкил;

каждый из R⁵, R⁶, R⁷ и R^7' независимо, предпочтительно представляет собой водород, C_1-6алкил, -(СН₂)_2-3NH₂, С_3-6карбоциклическую группу или С_2-5гетероциклическую группу, или R⁵, R⁶ и атом азота, к которому они непосредственно присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое возможно может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из: -NR⁷R^7', C_1-3алкила, С_3-6карбоциклической группы или C_2-5гетероциклической группы;

(CR⁸R⁹)_m означает, что соединены от 0 до m групп (CR⁸R⁹), где R⁸ и R⁹ представляют собой заместители, присоединенные к образованной углеродной цепи, где каждый из R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо предпочтительно представляет собой водород, дейтерий или C_1-3алкил;

m, k или k1 независимо, предпочтительно равен 0 или 1.

В формуле III

A₁ более предпочтительно представляет собой N;

А₂ более предпочтительно представляет собой N;

R² более предпочтительно представляет собой -(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶ или -(CR⁸R⁹)_mOR⁵;

(R³)_k означает, что атомы водорода, присоединенные к морфолиновому кольцу, замещены R³ в количестве 0-k, где в каждом случае R³ являются одинаковыми или разными и каждый независимо, более предпочтительно представляет собой водород или дейтерий;

А более предпочтительно представляет собой CR^4a; R^4a более предпочтительно представляет собой водород;

Е более предпочтительно представляет собой CR^4e; R^4e более предпочтительно представляет собой C_1-3алкокси;

J более предпочтительно представляет собой CR^4j; R^4j более предпочтительно представляет собой водород;

кольцо Q’ более предпочтительно представляет собой бензол или 5-членное гетероциклическое кольцо, где 5-членное гетероциклическое кольцо предпочтительно представляет собой тиофен или имидазол;

(R¹)_k1 означает, что атомы водорода, присоединенные к кольцу Q’, замещены R¹ в количестве 0-k1, где в каждом случае R¹ являются одинаковыми или разными и каждый независимо, более предпочтительно представляет собой C_1-3алкил;

Каждый из R⁵, R⁶, R⁷ и R^7' независимо, более предпочтительно представляют собой водород, C_1-3алкил, -(CH₂)_2-3NH₂, С_3-6карбоциклическую группу или С_2-5гетероциклическую группу, или R⁵, R⁶ и атом азота, к которому они непосредственно присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое возможно может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из: -NR⁷R^7', C_1-3алкила, С_3-6карбоциклической группы или С_2-5гетероциклической группы; С_2-5гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой пиперидин, пиран, тетрагидропиррол или оксетан;

(CR⁸R⁹)_m означает, что соединены от 0 до m групп (CR⁸R⁹), R⁸ и R⁹ представляют собой заместители, присоединенные к образованной углеродной цепи, где каждый из R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо, более предпочтительно представляет собой водород или дейтерий;

m, k или k1 независимо, предпочтительно равен 0 или 1.

В формуле III, предпочтительно,

A₁ представляет собой N;

А₂ представляет собой N;

R² представляет собой или

(R³)_k означает, что атомы водорода, присоединенные к морфолиновому кольцу, замещены R³ в количестве 0-k, где в каждом случае R³ являются одинаковыми или разными и каждый независимо представляет собой водород или дейтерий;

А представляет собой CR^4a; R^4a представляет собой водород;

Е представляет собой CR^4e; R^4e представляет собой метокси;

J представляет собой CR^4j; R^4j представляет собой водород;

кольцо Q’ представляет собой бензол или 5-членное гетероциклическое кольцо, где 5-членное гетероциклическое кольцо представляет собой тиофен или имидазол; (R¹)_k1 означает, что атомы водорода, присоединенные к кольцу Q’, замещены R¹ в количестве 0-k1, где в каждом случае R¹ являются одинаковыми или разными и каждый независимо представляет собой метил;

m, k или k1 независимо равен 0 или 1.

Формула III более предпочтительно представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

В настоящем изобретении также предложен способ получения конденсированного гетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, полиморфа или пролекарства, в котором могут быть использованы имеющиеся в продаже исходные вещества, известные способы в данной области техники в комбинации с содержанием, изложенным в настоящем изобретении. Конкретными путями являются следующие:

Реакционный путь I включает следующие стадии:

Реакционный путь II включает следующие стадии:

Реакционный путь III включает следующие стадии:

Реакционный путь IV включает следующие стадии:

где каждый из заместителей определен, как указано выше, и, когда R² представляет собой -O(CR⁸R⁹)_mCR⁵R⁶ или -O(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶ в формуле I, для синтеза используют реакционный путь IV. Когда R² не является -O(CR⁸R⁹)_mCR⁵R⁶ или -O(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶ в формуле I, для синтеза используют реакционный путь I; X1 представляет собой Cl, Br или I.

Все условия и стадии, используемые в химических реакциях, участвующих в четырех реакционных путях, указанных выше, могут быть осуществлены со ссылкой на условия и стадии, обычно используемые в данной области техники, и, в частности, в качестве ссылки могут быть использованы следующие источники: J. Org. Chem. 2011, 76, 2762-2769; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd ED., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); и L. Paquette(edit), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) и ее последующие издания. Кроме того, соединения, полученные согласно способам, описанным выше, могут быть дополнительно модифицированы в периферических положениях с получением других целевых соединений по настоящему изобретению согласно релевантным способам, раскрытым в вышеуказанных источниках.

В настоящем изобретении также предложено соединение, представленное структурой, выбранной из группы, состоящей из:

По меньшей мере одно конденсированное гетероциклическое соединение, его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, полиморф или пролекарство, полученные посредством вышеуказанных путей, могут быть очищены при помощи колоночной хроматографии, HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографии), кристаллизации или других подходящих условий.

Условия и стадии, используемые в способе очистки, таком как колоночная хроматография, HPLC и кристаллизация, могут относиться к традиционным условиям и стадиям из данной области техники.

Указанное выше конденсированное гетероциклическое соединение, предложенное в настоящем изобретении, может демонстрировать таутомерию, структурную изомерию и стереоизомерию. Настоящее изобретение включает любой таутомер, структурный изомер или стереоизомер соединения и их смеси, они обладают способностью регулировать активность киназы, и эта способность не ограничена каким-либо изомером или формой его смеси.

В настоящем изобретении также предложено применение конденсированного гетероциклического соединения, представленного формулой I, формулой II или формулой III, его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, полиморфа или пролекарства, в изготовлении ингибитора киназы.

В настоящем изобретении также предложено применение конденсированного гетероциклического соединения, представленного формулой I, формулой II или формулой III, его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, полиморфа или пролекарства, в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения заболевания, связанного с киназой.

В настоящем изобретении киназа предпочтительно представляет собой киназу PI3 (PI3K), более предпочтительно подтип р110 δ PI3K (PI3K).

В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, которая содержит терапевтически эффективную дозировку одного или более конденсированных гетероциклических соединений, представленных формулой I, формулой II или формулой III, их фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, полиморфа и пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель.

В настоящем изобретении термин "терапевтически эффективная дозировка" означает 1) количество соединения по настоящему изобретению, требующееся для предупреждения или лечения конкретного заболевания или расстройства, описанного в заявке; 2) количество соединения по настоящему изобретению, требующегося для ослабления, улучшения или устранения одного или более симптомов конкретного заболевания или расстройства, описанного в данной заявке; или 3) количество соединения по настоящему изобретению, требующегося для предупреждения или задержки начала одного или более симптомов конкретного заболевания или расстройства, описанного в заявке. Дозировка для лечения пациентов-людей может варьироваться от 0,0001 мг/кг до 50 мг/кг, обычно от 0,001 мг/кг до 10 мг/кг массы тела, например в диапазоне от 0,01 кг/кг до 1 мг/кг. Такая дозировка может быть введена, например, 1-5 раз в сутки.

В зависимости от цели терапии, фармацевтическая композиция может быть изготовлена в различных стандартных лекарственных формах, таких как таблетки, пилюли, порошок, жидкость, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, суппозитории и инъекции (растворы и суспензии) и так далее, и предпочтительно жидкости, суспензии, эмульсии