Дигидронафтиридины и родственные соединения, подходящие в качестве ингибиторов киназ для лечения пролиферативных заболеваний

Дигидронафтиридины и родственные соединения, подходящие в качестве ингибиторов киназ для лечения пролиферативных заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Уровень техники

[0001] c-KIT (также известная как KIT, CD117 и рецептор фактора стволовых клеток) представляет собой трансмембранную белковую тирозинкиназу массой 145 кДа, которая действует как рецептор III типа (Pereira et al. J. Carcin. 2005, 4, pg. 19). Протоонкоген c-KIT, расположенный при хромосоме 4q11-21, кодирует рецептор c-KIT, лигандом которого является фактор стволовых клеток (ФСК, стальной фактор, лиганд kit, фактор роста мастоцитов, Morstyn, G. et al. Oncology 1994, 51(2), pg. 205; Yarden, Y et al. Embo. J, 1987, 6(11), pg. 3341). Данный рецептор обладает активностью тирозин-протеинкиназы, и связывание лиганда ФСК приводит к аутофосфорилированию c-KIT и ее ассоциации с субстратами, такими как фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K). Фосфорилирование тирозина протеин-тирозинкиназами особенно важно в клеточных сигнальных путях и может быть посредником при передаче сигналов в важных клеточных процессах, таких как пролиферация, выживаемость, дифференцировка, апоптоз, присоединение, инвазивность и миграция. Дефекты в c-KIT являются причиной «пегой кожи», генетического нарушения пигментации по аутосомно-доминантному типу при развитии, характеризующегося наличием с рождения участков белой кожи и волосяного покрова, в которых отсутствуют меланоциты. Мутации приобретения функции в гене c-KIT и экспрессия конститутивно фосфорилированной c-KIT обнаружены при большинстве стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST) и мастоцитозе. Кроме того, практически при всех семиномах/дисгерминомах половых желез наблюдают мембранное окрашивание c-KIT, а в нескольких отчетах сообщалось, что в некоторых случаях (10-25%) происходит мутация гена c-KIT (Sakuma, Y. et al. Cancer Sci. 2004, 95(9), pg. 716). Дефекты c-KIT также связывают с опухолями яичек, включая герминогенные опухоли (GCT) и герминогенные опухоли яичка (TGCT).

[0002] Проводились исследования влияния экспрессии c-KIT при гематологических и солидных опухолях, таких как типы острого лейкоза (Cortes, J. et al. Cancer 2003, 97(11), pg. 2760) и GIST (Fletcher, J. et al. Hum. Pathol. 2002, 33(5), pg. 459). Клиническая значимость экспрессии c-KIT при злокачественных опухолях выявлена в исследованиях с использованием Gleevec^® (иматиниба мезилат, STI571 (ингибитор сигнальной трансдукции №571), Novartis Pharma AG Basel, Швейцария), который специфически ингибирует рецепторы тирозинкиназ (Lefevre, G. et al. J. Biol. Chem. 2004, 279(30), pg. 31769). Кроме того, клинически важным открытием являлось определение противоопухолевого действия указанного соединения при GIST, группе опухолей, в целом рассматриваемых как устойчивые к традиционной химиотерапии (de Silva, С.М., Reid, R. Pathol. Oncol. Res. 2003, 9(1), pp. 13-19). При большинстве GIST наблюдают первичные активирующие мутации генов, кодирующих PTK, близкородственные c-KIT (в 75-80% случаях GIST) или PDGFRα (в 8% случаев GIST без мутаций c-KIT). Мутации c-KIT и PDGFRα являются взаимоисключающими при GIST (Rubin et al. Lancet 2007, 369, pg. 1731). Большая часть первичных мутаций c-KIT, вызывающих GIST, влияет на юкстамембранный (JM) участок белка, кодируемого эксоном 11 (т.е. V560D), и включает делеции или вставки внутри рамки или миссенс-мутации. Мутации эксона 11 c-KIT были выявлены в качестве первичных мутаций примерно при 75% случаев GIST. Указанные мутации домена JM нарушают механизм аутоингибирования c-KIT киназы, что приводит к конститутивной киназной активности и явлениям, вызывающим превращения клеток, являющимся причиной GIST (Chen, L.L. et al. Clin. Cancer Res. 2005, 11, pg. 3668-3677; Mol, C.D., et al. J. Biol. Chem. 2004, 279, pg. 31655-31663).

[0003] Отмечают все больше случаев GIST, резистентных к Gleevec®, а способы лечения с использованием небольших молекул направленного действия на определенные молекулы, направленные на вторичные мутации c-KIT, недостаточно изучены. У пациентов с GIST, у которых происходят рецидивы после лечения с использованием Gleevec® или Sutent®, болезнь по-прежнему определяется мутациями с-KIT. Указанные вторичные мутации возникают в тех же аллелях, что и первичные мутации JM-участка, и, таким образом, представляют собой еще более агрессивные активированные формы c-KIT по сравнению с исходной первичной мутацией. Указанные вторичные мутации c-KIT, выявляемые при GIST, приводят к приобретенной устойчивости к лекарственным средствам. Вторичные мутации обнаружены во внеклеточном домене c-KIT (эксон 9, т.е. дупликация/вставка AY501-502), АТФ-связывающем кармане (эксон 13, т.е. K642E, V654A; эксон 14, т.е. T670I) и активирующей петле (эксон 17, т.е. N822K, D816H, D816V, D820A). Существуют описания указанных различных вторичных мутаций c-KIT: Heinrich, М.С. et al. J. Clin. Oncol. 2006, 24, pg. 4764-4774; Debiec-Rychter, M. et al. Gastroenterology 2005, 128, pg. 270-279; Wardelmann, E. et al. Lancet Oncol. 2005, 6, pg. 249-251; Antonescu, C.R., et al. Clin. Cancer Res. 2005, 11, pg. 4182-4190. Сунитиниба малат (Sutent™, Pfizer) представляет собой ингибитор нескольких PTK, в особенности в контексте настоящего изобретения c-KIT и PDGFRα, и, как было показано, является эффективным в отношении определенных резистентных к иматинибу мутантов c-KIT, таких как мутанты АТФ-связывающего кармана V654A и T670I. Определенные резистентные к Gleevec® мутанты, такие как D816H и D816V, которые расположены в активационной петле каталитического домена c-KIT, кодируемого эксоном 17 (Corless et al. J. Clin. Oncol. 2004, 22, pg. 3813; Heinrich et al. J. Clin. Oncol. 2008, 26, pg. 5352; Gajiwala et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106:1542), также являются резистентными к сунитинибу. Средняя выживаемость после прогрессирования заболевания вследствие резистентности к Gleevec® остается относительно непродолжительной.

[0004] Было продемонстрировано, что у отдельных пациентов могут возникать различные комплексные множественные вторичные мутации c-KIT, такие как изменение мутационного статуса c-KIT, что показано на образцах после биопсии, полученных из различных прогрессирующих метастазов, взятых у каждого пациента (Wardelmann, Е., et al. Lancet Oncol. 2005, 6, pg. 249-251; Fletcher, J.A. и Rubin, B.P., Curr. Opin in Genetics & Develop., 2007, 17, pg. 3-7). Указанная комплексная мутационная гетерогенность c-KIT у каждого отдельного пациента подчеркивает неудовлетворенную медицинскую потребность в выявлении ингибиторов c-KIT киназы, которые являются эффективными в отношении широкого спектра первичных и вторичных мутаций c-KIT. Указанный ингибитор c-KIT широкого спектра может иметь высокую терапевтическую ценность для лечения пациентов с резистентными GIST.

Краткое описание изобретения

[0005] В настоящем изобретении предложено неожиданное применение соединений, ингибирующих c-KIT киназу с широким диапазоном мутаций c-KIT, включая комплексные проявления первичных мутаций (эксоны 9 или 11 KIT) и вторичных мутаций KIT (эксоны 13, 14, 17 и 18), которые могут возникать у отдельных пациентов с резистентными GIST. Также неожиданным является применение соединений согласно настоящему изобретению для ингибирования плохо поддающейся лечению мутации c-KIT в эксоне 17 D816V, для лечения которой в настоящее время отсутствует эффективный способ терапии. Было продемонстрировано, что мутации D816 в c-KIT вызывают мастоцитоз, тучноклеточный лейкоз, семиномы, дисгерминомы, лимфомы и интракраниальные тератомы (Ning, A.Q, Li, J., and Arceci, R.J. Leuk Lymphoma, 2001, 41, pg. 513-522; Beghini, A. et al. Blood, 2000, 95, pg. 726-727; Tian, Q., et al. Am J. Pathol. 1999, 154, pg. 1643-1647; Nagata, H. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 10560-10564; Longley, B.J., et al. Nat. Genet., 1996, 12, pg. 312-314). В настоящем изобретении также предложены новые соединения для лечения заболеваний, вызванных мутацией c-KIT, включая новые соединения для лечения резистентных GIST, тучноклеточного лейкоза или мастоцитоза.

[0006] Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания, вызванного киназной активностью c-KIT, ее онкогенных форм, аберрантных химерных белков или полиморфов указанной киназы, включающий введение соединения формулы Ia

или его фармацевтически приемлемой соли,

где:

A выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила и бензотиенила;

G1 представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пирролила, фурила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, имидазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, пиридинила и пиримидинила;

G4 представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из оксетанила, азетадинила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, оксазолинила, оксазолидинила, имидазолонила, пиранила, тетрагидропиранила, диоксалинила, пиперидинила и морфолинила;

если A содержит один или более sp2-гибридизованных атомов углерода, которые могут иметь заместители, то каждый соответствующий sp2-гибридизованный атом углерода может быть необязательно замещен заместителем Z3;

Z1 выбран из группы, состоящей из -NH(R4) и -NHCOR8;

в случае если Z1 содержит алкильный или алкиленовый фрагмент, то указанные фрагменты могут быть дополнительно замещены одним или более C1-C6 алкилами;

каждый Z2 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, C3-C8 карбоциклила, C1-C6 алкокси, гидроксила, гидрокси-C1-C6 алкила, циано, (R3)₂N- и -(CH₂)_nR5;

в случае если Z2 содержит алкильный или алкиленовый фрагмент, то указанные фрагменты могут быть дополнительно замещены одним или более C1-C6 алкилами;

каждый Z3 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из H, метила, этила, изопропила, C3-C4 карбоциклила, галогена, циано, -(CH₂)_k-N(R3)₂ и -(CH₂)_k-R5;

R1 выбран из группы, состоящей из C1-C4 алкила, разветвленного C3-C5 алкила и C3-C5 карбоциклила;

каждый R2 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, галогена, фторалкила, где алкильный фрагмент может быть частично или полностью фторированным, циано и C2-C3 алкинила;

каждый R3 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила, разветвленного C3-C7 алкила и C3-C8 карбоциклила;

каждый R4 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, C1-C6 алкокси-C2-C6 алкила, разветвленного C3-C7 алкила, разветвленного гидрокси-C2-C6 алкила, разветвленного C1-C6 алкокси-C2-C6 алкила, -(CH₂)_q-N(R7)₂, -(CH₂)_q-R5, -(CH₂)_nC(O)R5, C3-C8 карбоциклила, гидроксилзамещенного C3-C8 карбоциклила, алкоксизамещенного C3-C8 карбоциклила и -(CH₂)_n-R17;

каждый R5 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из

где символ (##) обозначает место присоединения фрагмента R5;

каждый R5 может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями R10;

каждый R7 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, C1-C6 алкокси-C2-C6 алкила, разветвленного C3-C7 алкила, разветвленного гидрокси-C2-C6 алкила, разветвленного C1-C6 алкокси-C2-C6 алкила, -(CH₂)_q-R5, -(CH₂)_n-C(O)R5, -(CH₂)_n-C(O)OR3, C3-C8 карбоциклила, гидроксилзамещенного C3-C8 карбоциклила, алкоксизамещенного C3-C8 карбоциклила и -(CH₂)_n-R17;

каждый R8 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, разветвленного C3-C7 алкила, фторалкила, где алкильный фрагмент является частично или полностью фторированным, C3-C8 карбоциклила, Z3-замещенного фенила, Z3-замещенного G1, Z3-замещенного G1-C1-C6 алкила, Z2-замещенного G4, Z2-замещенного G4-C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, -N(R4)₂ и R5;

каждый R10 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из CO₂H, CO₂-C1-C6 алкила, CO-N(R4)₂, OH, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила и -N(R4)₂;

каждый R17 выбран из группы, включающей фенил, нафтил, пирролил, фурил, тиенил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, оксетанил, азетадинил, тетрагидрофуранил, оксазолинил, оксазолидинил, пиранил, тиопиранил, тетрагидропиранил, диоксалинил, пирролидинил и пиперидинил;

где R17 может быть дополнительно замещен одним или более фрагментами Z2 или Z3;

при этом два фрагмента R3 или R4 независимо по отдельности выбраны из группы, состоящей из C1-C6 алкила и разветвленного C3-C6 алкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила, и присоединены к одному атому азота, при этом указанные фрагменты могут быть циклизованы с образованием C3-C7 гетероциклильного кольца;

и k равен 1 или 2; n равен 0-6; p равен 1-4; q равен 2-6; r равен 0 или 1; t равен 1-3.

[0007] В одном из вариантов реализации в изобретении предложен способ лечения заболевания, вызванного киназной активностью c-KIT, ее онкогенных форм, аберрантных химерных белков или полиморфов указанной киназы, где c-KIT имеет миссенс-мутацию, инсерционную мутацию или делеционную мутацию, кодируемую эксонами, включая эксон 9, эксон 11, эксон 13, эксон 14, эксон 17 или эксон 18, присутствующими по отдельности или в комбинации, включающий введение соединения формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли.

[0008] Согласно второму аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания, выбранного из стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака простаты, раковых заболеваний легких, раковых заболеваний груди, меланомы, раковых заболеваний почек, раковых заболеваний печени, карцином шейки матки, метастазов из первичных участков опухоли, папиллярной карциномы щитовидной железы, немелкоклеточного рака легких, мезотелиомы, гиперэозинофильного синдрома, раковых заболеваний толстой кишки, острого миелоидного лейкоза, герминогенных опухолей семиномы или дисгерминомы, тератом, мастоцитоза или тучноклеточного лейкоза, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли.

[0009] Согласно третьему аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы Ia или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемым носителем, при условии, что соединение не является 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевиной, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевиной, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевиной, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(2,3-дифторфенил)мочевиной, 1-(2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевиной, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевиной, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевиной, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевиной, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-цианофенил)мочевиной или 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(2,3-дифторфенил)мочевиной.

[0010] Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака простаты, раковых заболеваний легких, раковых заболеваний груди, меланомы, раковых заболеваний почек, раковых заболеваний печени, карцином шейки матки, метастазов из первичных участков опухолей, папиллярной карциномы щитовидной железы, немелкоклеточного рака легких, мезотелиомы, гиперэозинофильного синдрома, раковых заболеваний толстой кишки, острого миелоидного лейкоза, герминогенных опухолей семиномы или дисгерминомы, тератом, мастоцитоза или тучноклеточного лейкоза.

[0011] Согласно пятому аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы Ia

или его фармацевтически приемлемая соль,

где:

A выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила и бензотиенила;

G1 представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пирролила, фурила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, имидазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, пиридинила и пиримидинила;

G4 представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из оксетанила, азетадинила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, оксазолинила, оксазолидинила, имидазолонила, пиранила, тетрагидропиранила, диоксалинила, пиперидинила и морфолинила;

если A содержит один или более sp2-гибридизованных атомов углерода, которые могут иметь заместители, то каждый соответствующий sp2-гибридизованный атом углерода может быть необязательно замещен заместителем Z3;

Z1 выбран из группы, состоящей из -NH(R4) и -NHCOR8;

в случае если Z1 содержит алкильный или алкиленовый фрагмент, указанные фрагменты могут быть дополнительно замещены одним или более C1-C6 алкилами;

каждый Z2 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, C3-C8 карбоциклила, C1-C6 алкокси, гидроксила, гидрокси-C1-C6 алкила, циано, (R3)₂N- и -(CH₂)_nR5;

в случае если Z2 содержит алкильный или алкиленовый фрагмент, указанные фрагменты могут быть дополнительно замещены одним или более C1-C6 алкилами;

каждый Z3 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из Н, метила, этила, изопропила, C3-C4 карбоциклила, галогена, циано, -(CH₂)_k-N(R3)₂ и -(CH₂)_k-R5;

R1 выбран из группы, состоящей из C1-C4 алкила, разветвленного C3-C5 алкила и C3-C5 карбоциклила;

каждый R2 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, галогена, фторалкила, где алкильный фрагмент может быть частично или полностью фторированным, циано и C2-C3 алкинила;

каждый R3 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила, разветвленного C3-C7 алкила и C3-C8 карбоциклила;

каждый R4 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, C1-C6 алкокси-C2-C6 алкила, разветвленного C3-C7 алкила, разветвленного гидрокси-C2-C6 алкила, разветвленного C1-C6 алкокси-C2-C6 алкила, -(CH₂)_q-N(R7)₂, -(CH₂)_q-R5, -(CH₂)_nC(O)R5, C3-C8 карбоциклила, гидроксилзамещенного C3-C8 карбоциклила, алкоксизамещенного C3-C8 карбоциклила и -(CH₂)_n-R17;

каждый R5 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из

где символ (##) обозначает место присоединения фрагмента R5;

каждый R5 может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями R10;

каждый R7 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, C1-C6 алкокси-C2-C6 алкила, разветвленного C3-C7 алкила, разветвленного гидрокси-C2-C6 алкила, разветвленного C1-C6 алкокси-C2-C6 алкила, -(CH₂)_q-R5, -(CH₂)_n-C(O)R5, -(CH₂)_n-C(O)OR3, C3-C8 карбоциклила, гидроксилзамещенного C3-C8 карбоциклила, алкоксизамещенного C3-C8 карбоциклила и -(CH₂)_n-R17;

каждый R8 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, разветвленного C3-C7 алкила, фторалкила, где алкильный фрагмент является частично или полностью фторированным, C3-C8 карбоциклила, Z3-замещенного фенила, Z3-замещенного G1, Z3-замещенного G1-C1-C6 алкила, Z2-замещенного G4, Z2-замещенного G4-C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, -N(R4)₂ и R5;

каждый R10 независимо по отдельности выбран из группы, состоящей из CO₂H, CO₂-C1-C6 алкила, CO-N(R4)₂, OH, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила и -N(R4)₂;

каждый R17 выбран из группы, включающей фенил, нафтил, пирролил, фурил, тиенил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, оксетанил, азетадинил, тетрагидрофуранил, оксазолинил, оксазолидинил, пиранил, тиопиранил, тетрагидропиранил, диоксалинил, пирролидинил и пиперидинил;

где R17 может быть дополнительно замещен одним или более фрагментами Z2 или Z3;

при этом два фрагмента R3 или R4 независимо по отдельности выбраны из группы, состоящей из C1-C6 алкила и разветвленного C3-C6 алкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила, и присоединены к одному атому азота, при этом указанные фрагменты могут быть циклизованы с образованием C3-C7 гетероциклильного кольца;

и k равен 1 или 2; n равен 0-6; p равен 1-4; q равен 2-6; r равен 0 или 1; t равен 1-3;

при условии, что соединение не является 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевиной, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевиной, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевиной, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(2,3-дифторфенил)мочевиной, 1-(2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевиной, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевиной, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевиной, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевиной, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-цианофенил)мочевиной или 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(2,3-дифторфенил)мочевиной.

[0012] Согласно любому из вышеуказанных аспектов:

[0013] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: A представляет собой фенил; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0014] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: A представляет собой нафтил; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0015] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: A представляет собой бензотиенил; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0016] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: R1 выбран из группы, состоящей из C1-C4 алкила, разветвленного C3-C5 алкила и C3-C5 карбоциклила; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0017] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: R1 представляет собой C1-C4 алкил; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0018] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: R1 представляет собой разветвленный C3-C5 алкил; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0019] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: R1 представляет собой C3-C5 карбоциклил; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0020] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 выбран из группы, состоящей из -NH(R4) и -NHCOR8; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0021] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 представляет собой -NH(R4); или его фармацевтически приемлемую соль.

[0022] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 представляет собой -NH(R4), а R4 представляет собой H или C1-C6 алкил; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0023] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 представляет собой -NH(R4), а R4 представляет собой H; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0024] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 представляет собой -NH(R4), а R4 представляет собой C1-C6 алкил; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0025] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 представляет собой -NH(R4), а R4 представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0026] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 представляет собой -NR4COR8; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0027] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 представляет собой -NHCOR8; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0028] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 представляет собой -NHCOR8, а R8 представляет собой водород, C1-C6 алкил, разветвленный C3-C7 алкил, C3-C8 карбоциклил, -N(R4)₂ или R5; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0029] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 представляет собой -NHCOR8, а R8 представляет собой C1-C6 алкил; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0030] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 представляет собой -NHCOR8, а R8 представляет собой разветвленный C3-C7 алкил; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0031] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 представляет собой -NHCOR8, а R8 представляет собой C3-C8 карбоциклил; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0032] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 представляет собой -NHCOR8, а R8 представляет собой -N(R4)₂; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0033] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: Z1 представляет собой -NHCOR8, а R8 представляет собой R5; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0034] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение, где: каждый R2 независимо представляет собой водород, метил или галоген, а t равен 2; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0035] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib

где:

R2 представляет собой водород, метил или галоген; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0036] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: R2 представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0037] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: R2 представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0038] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: R2 представляет собой галоген; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0039] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой фенил, R1 представляет собой C1-C4 алкил, разветвленный C3-C5 алкил или C3-C5 карбоциклил, R2 представляет собой водород, метил или галоген, а Z1 представляет собой -NH(R4) или -NHCOR8; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0040] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой фенил, R1 представляет собой C1-C4 алкил, R2 представляет собой метил или галоген, а Z1 представляет собой -NH(R4) или -NHCOR8; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0041] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой фенил, R1 представляет собой этил, R2 представляет собой метил или галоген, а Z1 представляет собой -NH(R4) или -NHCOR8; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0042] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой фенил, R1 представляет собой этил, R2 представляет собой метил или галоген, Z1 представляет собой -NH(R4), а R4 представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0043] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой фенил, R1 представляет собой этил, R2 представляет собой метил, Z1 представляет собой -NH(R4), а R4 представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0044] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой фенил, R1 представляет собой этил, R2 представляет собой галоген, Z1 представляет собой -NH(R4), а R4 представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0045] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой нафтил, R1 представляет собой C1-C4 алкил, разветвленный C3-C5 алкил или C3-C5 карбоциклил, R2 представляет собой водород, метил или галоген, а Z1 представляет собой -NH(R4) или -NHCOR8; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0046] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой нафтил, R1 представляет собой C1-C4 алкил, R2 представляет собой метил или галоген, а Z1 представляет собой -NH(R4) или -NHCOR8; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0047] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой нафтил, R1 представляет собой этил, R2 представляет собой метил или галоген, а Z1 представляет собой -NH(R4) или -NHCOR8; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0048] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой нафтил, R1 представляет собой этил, R2 представляет собой метил или галоген, Z1 представляет собой -NH(R4), а R4 представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0049] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой нафтил, R1 представляет собой этил, R2 представляет собой метил, Z1 представляет собой -NH(R4), а R4 представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0050] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой нафтил, R1 представляет собой этил, R2 представляет собой галоген, Z1 представляет собой -NH(R4), а R4 представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0051] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой бензотиенил, R1 представляет собой C1-C4 алкил, разветвленный C3-C5 алкил или C3-C5 карбоциклил, R2 представляет собой водород, метил или галоген, а Z1 представляет собой -NH(R4) или -NHCOR8; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0052] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой бензотиенил, R1 представляет собой C1-C4 алкил, R2 представляет собой метил или галоген, а Z1 представляет собой -NH(R4) или -NHCOR8; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0053] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой бензотиенил, R1 представляет собой этил, R2 представляет собой метил или галоген, а Z1 представляет собой -NH(R4) или -NHCOR8; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0054] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой бензотиенил, R1 представляет собой этил, R2 представляет собой метил или галоген, Z1 представляет собой -NH(R4), а R4 представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0055] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой бензотиенил, R1 представляет собой этил, R2 представляет собой метил, Z1 представляет собой -NH(R4), а R4 представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0056] В одном из вариантов реализации соединение формулы Ia представляет собой соединение формулы Ib, где: A представляет собой бензотиенил, R1 представляет собой этил, R2 представляет собой галоген, Z1 представляет собой -NH(R4), а R4 представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемую соль.

[0057] В некоторых вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания, вызванного c-KIT киназой, включая стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта, рак яичников, меланому, карциномы шейки матки, острый миелоидный лейкоз, герминогенные опухоли семиномы или дисгерминомы, тератомы, мастоцитоз или тучноклеточный лейкоз, при этом указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(2,3-дифторфенил)мочевины, 1-(2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевины, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевины, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-цианофенил)мочевины, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(2,3-дифторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-3-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-цианофенил)мочевины, 1-(3-цианофенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины, 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины, 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(2,4-дифтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(3-хлорфенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)мочевины, 1-(3-цианофенил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)мочевины, 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)мочевины, 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-хлор-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-фенилмочевины, 1-[4-хлор-5-(1-этил-7-метиламино-2-оксо-1,2-дигидро[1,6]нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил]-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-[4-хлор-5-(1-этил-7-метиламино-2-оксо-1,2-дигидро[1,6]нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил]-3-(2-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-3-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(7-(2-(диметиламино)этиламино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(7-(3-(диметиламино)пропиламино)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2,4a,8a-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-3-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(2-фторфенил)мочевины, 1-(5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(1-этил-7-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-фенилмочевины, 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(2-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(3-метоксипропиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины, 1-(2,4-дифтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-метилфенил)-3-(3-фторфенил)мочевины, 1-(4-хлор-5-(1-этил-2-оксо-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфен