Противоопухолевое лекарственное средство для прерывистого введения ингибитора fgfr

Противоопухолевое лекарственное средство для прерывистого введения ингибитора fgfr

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

[0001] Перекрестная ссылка на родственные заявки

По данной заявке испрашивается приоритет согласно патентной заявке Японии № 2013-149963, поданной 18 июля 2013, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.

[0002] Настоящее изобретение относится к противоопухолевому средству, содержащему ингибитор FGFR в качестве активного ингредиента, и предназначенному для прерывистого введения.

Уровень техники в данной области

[0003] Различные типы рака показывают аберрантную передачу сигнала (гиперэкспрессию, амплификацию генов, мутацию и транслокацию) факторов роста фибробластов (FGF)/рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR). Имеется много сообщений об участии аберрантной передачи сигнала FGF/FGFR при росте, развитии и прогнозе рака (например, непатентный источник 1, непатентный источник 2 или непатентный источник 3). Таким образом, считается, что ингибирование этого пути передачи сигнала может привести к подавлению развития рака и внесет вклад в обеспечение эффективной и новой терапии для пациентов, больных раком. Между тем сообщается, что в почках Klotho/FGFR1 и его лиганд FGF23 играют важную роль в элементе управления уровня фосфата в сыворотке крови (непатентный источник 4). Предполагается, что из-за дисфункции Klotho/FGFR1-FGF23 реабсорбция фосфора в почках увеличивается, что приводит к увеличению уровня фосфора в крови и причиненной, таким образом, последующей кальцификацией (непатентный источник 5 или непатентный источник 6).

Перечень ссылок

Непатентные источники

[0004] Непатентный источник 1: J. Clin. Oncol. 24, 3664-3671 (2006)

Непатентный источник 2: Mol. Cancer Res. 3, 655-667 (2005)

Непатентный источник 3: Cancer Res. 70, 2085-2094 (2010)

Непатентный источник 4: Bone. 40, 1190-1195 (2007)

Непатентный источник 5: J Clin Invest. 113, 561-568 (2004)

Непатентный источник 6: Nephrol Dial Transplant. 20, 2032-2035 (2005)

Сущность изобретения

Техническая проблема

[0005] Проблема, на решение которой направлено настоящее изобретение, заключается в предоставлении мощного и высокоселективного нового ингибитора FGFR и противоопухолевого средства, обладающего сниженными побочными эффектами, такими потеря веса и повышенный уровень фосфора в крови, при сохранении противоопухолевого эффекта ингибитора FGFR.

Решение проблемы

[0006] Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и в результате обнаружили, что увеличение уровня фосфора в крови может быть значительно подавлено, когда специфическое 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят в прерывистом режиме введения с интервалом дозирования по меньшей мере один день. Настоящее изобретение основано на этом новом открытии.

[0007] Таким образом, настоящее изобретение предоставлено следующей группой пунктов:

Пункт 1. Противоопухолевое средство, включающее 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль, которое применяется таким образом, что 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят в режиме введения по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день, причем 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение представлено формулой (I):

[0008]

[0009] где R₁ является одинаковым или различным, и каждый представляет собой C₁-C₆алкил;

X₁ и X₂ независимо представляют собой N или CH;

Y является группой, представленной формулой (A):

[0010]

,

[0011] где двухвалентный фрагмент, представленный

[0012]

,

[0013] представляет собой азотсодержащую C₃-C₁₀гетероциклоалкиленовую группу,

группой, представленной формулой (B):

[0014]

,

[0015] где двухвалентный фрагмент, представленный

[0016]

,

[0017] представляет собой C₃-C₁₀циклоалкиленовую группу, или

группой, представленной формулой (C):

[0018]

,

[0019] где двухвалентный фрагмент, представленный

[0020]

,

[0021] представляет собой C₆-C₁₂ариленовую группу;

R₂ представляет собой водород, C₂-C₆алкинил, -C(=O)OR_x, -C(=O)N(R_x)(R_y), гидрокси-C₁-C₆алкил, ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкил или C₂-C₉гетероарил, необязательно имеющий R₃; и

R₃ представляет собой C₁-C₆алкил или ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкил;

Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆) или -C≡C-R₇;

R₄, R₅ и R₆ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, галоген, C₁-C₆алкил, необязательно имеющий R₈, или группу, представленную формулой (D):

[0022]

,

[0023] где одновалентный фрагмент, представленный

[0024]

,

[0025] представляет собой азотсодержащую C₃-C₁₀гетероциклоалкильную группу,

R₇ представляет собой водород, C₁-C₆алкил или гидрокси-C₁-C₆алкил;

R₈ представляет собой -OR_x или -N(R_x)(R_y);

R₉ представляет собой C₁-C₆алкил, галоген или -OR_x;

R_x и R_y являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₁₀циклоалкил, ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси-C₁-C₆алкил;

l является целым числом 0-3;

m является целым числом 1-3; и

n является целым числом 0-2.

[0026] Пункт 2. Способ лечения пациента, болеющего раком, включающий введение 3,5-дизамещенного бензолалкинильного соединения, представленного формулой (I) выше, где R₁, X₁, X₂, Y, и Z являются такими, как определено выше, или его соли, в режиме введения по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день.

[0027] Пункт 3. 3,5-Дизамещенное бензолалкинильное соединение, представленное формулой (I) выше, где R₁, X₁, X₂, Y, и Z являются такими, как определено выше, или его соль для лечения пациента, болеющего раком, вводимое в режиме введения по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день.

[0028] Пункт 4. Применение 3,5-дизамещенного бензолалкинильного соединения, представленного формулой (I) выше, где R₁, X₁, X₂, Y и Z являются такими, как определено выше, или его соли для получения противоопухолевого средства, которое применяется таким образом, что 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят в режиме введения по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день.

[0029] Пункт 5. Противоопухолевое средство по пункту 1, способ по пункту 2, соединение или его соль по пункту 3, или применение по пункту 4, где в формуле (I), (1) когда X₂ является N, X₁ представляет собой N или CH, и (2) когда X₂ является CH, X₁ представляет собой CH.

[0030] Пункт 6. Противоопухолевое средство, способ, соединение или его соль, или применение по любому из пунктов 1-5, где в формуле (I) l равен 0 или 1.

[0031] Пункт 7. Противоопухолевое средство, способ, соединение или его соль, или применение по любому из пунктов 1-6, где в формуле (I), (1) когда Y является группой, представленной формулой (A), группа, представленная

[0032]

,

[0033] представляет собой азетидинилен, пирролидинилен, пиперидинилен, пиперазинилен или морфолинилен, (2) когда Y является группой, представленной формулой (B), группа, представленная

[0034]

,

[0035] представляет собой циклопропилен или циклобутилен, и (3) когда Y является группой, представленной формулой (C), группа, представленная

[0036]

,

[0037] является фениленом.

[0038] Пункт 8. Противоопухолевое средство, способ, соединение или его соль, или применение по любому из пунктов 1-7, где в формуле (I), (1) когда Y является группой, представленной формулой (A), Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆) или -C≡C-R₇, и (2) когда Y является группой, представленной формулой (B) или (C), Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆).

[0039] Пункт 9. Противоопухолевое средство, способ, соединение или его соль, или применение по любому из пунктов 1-8, где в формуле (I) R₁ представляет собой метил или этил.

[0040] Пункт 10. Противоопухолевое средство, способ, соединение или его соль, или применение по любому из пунктов 1-9, где в формуле (I) R₂ представляет собой C₂-C₆алкинил, -C(=O)OR_x, гидрокси-C₁-C₄алкил или C₂-C₉гетероарил, необязательно имеющий R₃.

[0041] Пункт 11. Противоопухолевое средство, способ, соединение или его соль, или применение по любому из пунктов 1-10, где 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение выбрано из

(1) (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,

(2) (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ин-1-она,

(3) (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диэтоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,

(4) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,

(5) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-гидроксибут-2-ин-1-она,

[0042] (6) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она,

(7) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(циклопропиламино)бут-2-ен-1-она,

(8) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(изопропиламино)бут-2-ен-1-она,

(9) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(этил(метил)амино)бут-2-ен-1-она,

(10) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(циклобутиламино)бут-2-ен-1-она,

(11) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(диэтиламино)бут-2-ен-1-она,

(12) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(трет-бутиламино)бут-2-ен-1-она,

(13) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(изопропил(метил)амино)бут-2-ен-1-она,

[0043] (14) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она,

(15) (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(3-фторпирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-она,

(16) (R)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(3-фторпирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-она,

(17) 1-((2S,4S)-4-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,

(18) 1-(2S,4S)-4-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-этинилпирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,

(19) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она,

(20) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,

[0044] (21) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-она,

(22) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она,

(23) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)бут-2-ин-1-она,

(24) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-гидрокси-4-метилпент-2-ин-1-она,

(25) 1-((S)-3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-она,

(26) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-(пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она,

(27) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,

(28) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она,

[0045] (29) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-она,

(30) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(азетидин-1-ил)бут-2-ен-1-она,

(31) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(этил(метил)амино)бут-2-ен-1-она,

(32) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(изопропиламино)бут-2-ен-1-она,

(33) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(диэтиламино)бут-2-ен-1-она,

(34) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)бут-2-ен-1-она,

(35) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она,

(36) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-она,

(37) (R)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-она,

(38) (2S,4S)-метил-1-акрилоил-4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-2-карбоксилата,

(39) 1-((2S,4S)-4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и

(40) (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она.

[0046] Пункт 12. Противоопухолевое средство, способ, соединение или его соль, или применение по любому из пунктов 1-11, где 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение представляет собой (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.

[0047] Пункт 13. Противоопухолевое средство, способ, соединение или его соль, или применение по любому из пунктов 1-12, где режим введения основан на 1-недельном цикле, в котором 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят по меньшей мере дважды каждые один-три дня на цикл, и данный цикл проводят один раз или повторяют два раза или более.

[0048] Пункт 14. Противоопухолевое средство, способ, соединение или его соль, или применение по любому из пунктов 1-13, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят 4-7 раз каждые один-три дня на цикл, и данный цикл проводят один раз или повторяют два раза или более.

[0049] Пункт 15. Противоопухолевое средство, способ, соединение или его соль, или применение по любому из пунктов 1-14, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором среди 14 дней, содержащихся в одном цикле, (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он или его соль вводят в день 1, день 4, день 8 и день 11.

[0050] Пункт 16. Противоопухолевое средство, способ, соединение или его соль, или применение по любому из пунктов 1-14, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором среди 14 дней, содержащихся в одном цикле, (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он или его соль вводят в день 1, день 3, день 5, день 7, день 9, день 11 и день 13.

Преимущественные эффекты изобретения

[0051] 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль, которое является активным ингредиентом настоящего изобретения, обладает превосходной FGFR ингибирующей активностью и проявляет ингибирующее действие на рост раковых клеток. Соответственно, данное соединение или его соль полезно в качестве профилактического и/или терапевтического средства против рака. Кроме того, настоящее изобретение предоставляет эффективный способ введения соединения (I), которое ингибирует FGFR, для проявления противоопухолевого действия при одновременном снижении системной токсичности, выраженной в непрерывном увеличении уровня фосфора в крови и подавлении увеличения массы тела, наблюдаемых при ингибировании FGFR. Поддержание действия и развития снижения токсичности приводит к повышению лечебного воздействия и способствует благоприятному воздействию на пациентов, больных раком.

[0052] Настоящее изобретение предполагает, что, при сравнении с ежедневным введением, введение с соответствующими интервалами (прерывистое введение) может дополнительно увеличить баланс между эффектами и токсичностью ингибитора FGFR, ведущих к улучшению способов лечения.

Краткое описание фигур

[0053] На фиг.1 показаны результаты измерения уровней фосфора в крови в примере тестирования 6.

На фиг.2 показаны относительные уровни фосфора, когда уровень фосфора в крови в день 1 взят за 1 в примере тестирования 6.

На фиг.3 показано среднее изменение массы [BWC (%)] относительно массы тела в день 1 в примере тестирования 6.

На фиг.4 показаны относительные объемы опухоли по отношению к объему опухоли в день 1 в примере тестирования 7.

На фиг.5 показаны относительные объемы опухоли по отношению к объему опухоли в день 1 в примере тестирования 8.

На фиг.6 показано BWC (%) относительно массы тела в день 1 в примере тестирования 8.

Описание вариантов осуществления

[0054] В настоящем изобретении предоставлено противоопухолевое средство, содержащее 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение, представленное формулой (I) выше, или его соль, которое применяется таким образом, что 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят в режиме введения по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день. В настоящем описании соединение, представленное формулой (I), которое является активным ингредиентом противоопухолевого средства по настоящему изобретению, для простоты называется “соединением (I)”.

[0055] Настоящее изобретение проявляет эффект снижения побочных эффектов, таких как потеря веса и увеличение уровней фосфора в крови, при сохранении противоопухолевого действия, путем использования режима введения по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день.

[0056] В настоящем изобретении режим введения особенно не ограничен, до тех пор, пока он удовлетворяет условиям введения по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день.

[0057] Примеры режима введения включают:

режим введения, основанный на 1-недельном цикле, в котором соединение (I) или его соль вводят по меньшей мере дважды каждые один-три дня на цикл, и данный цикл проводят один раз или повторяют два раза или более;

режим введения, основанный на 14-дневном цикле, в котором соединение (I) или его соль вводят 4-7 раз каждые один-три дня на цикл, и данный цикл проводят один раз или повторяют два раза или более;

режим введения, основанный на 14-дневном цикле, в котором среди 14 дней, содержащихся в одном цикле, соединение (I) или его соль вводят в день 1, день 4, день 8 и день 11;

режим введения, основанный на 14-дневном цикле, в котором среди 14 дней, содержащихся в одном цикле, соединение (I) или его соль вводят в день 1, день 3, день 5, день 7, день 9, день 11 и день 13;

режим введения, основанный на 14-дневном цикле, в котором среди 14 дней, содержащихся в одном цикле, соединение (I) или его соль вводят в день 1, день 3, день 5, день 8, день 10 и день 12;

и тому подобное.

[0058] В настоящем изобретении введение “по меньшей мере дважды в неделю” означает, что число доз на каждую неделю всегда составляет две или более, вместо среднего количества доз в неделю, полученного путем деления общего количества доз в режиме введения за весь период, составляющего две или более. Например, при 4-недельном режиме введения, когда введение осуществляют 3 раза в первую неделю, 4 раза во вторую неделю, один раз в течение третьей недели и один раз в течение четвертой недели, введение осуществляют 9 раз за четыре недели. В этом случае, среднее количество доз в неделю превышает два; однако количество доз за третью и четвертую недели составляет менее двух. Таким образом, этот случай не удовлетворяет условиям по настоящему изобретению, т.е. “введению по меньшей мере дважды в неделю” (за исключением случаев, когда предоставляются перерывы в приеме лекарственного средства, описанные ниже).

[0059] Когда последняя неделя режима введения не включает 7 дней, введение “по меньшей мере дважды в неделю” означает, что число доз на каждую неделю от первой недели до недели перед последней неделей всегда составляет две или более, и что число доз за неделю, рассчитанное из числа доз за последнюю неделю, составляет две или более (например, одна или более в два дня, одна или более в три дня, две или более в четыре дня, две или более в пять дней и две или более в шесть дней). Когда последняя неделя включает только один день, условие согласно настоящему изобретению, т.е. “по меньшей мере дважды в неделю”, выполняется до тех пор, пока число доз за каждую неделю от первой недели до недели перед последней неделей всегда составляет две или более, независимо от того, будет ли введение осуществляться в последний день. Аналогичным образом, в варианте осуществления режима введения, основанного на 14-дневном цикле, последний цикл необязательно включают 14 дней. В этом случае, достаточно, чтобы количество доз для 14 дней, рассчитанное из числа доз в последнем цикле, удовлетворяло условию согласно настоящему изобретению, как в указанном выше случае.

[0060] Кроме того, при режиме введения по настоящему изобретению, до тех пор, пока лечение продолжается в режиме по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день для определенного периода времени (например, 1 неделя или более, 10 дней или более, или 14 дней или более), лечение может быть затем приостановлено, и лечение может быть возобновлено после определенного периода перерыва в приеме лекарственного средства. Аналогичным образом, режим введения по настоящему изобретению включает режим, имеющий множественные перерывы в приеме лекарственного средства. В варианте осуществления, имеющем такой перерыв в приеме лекарственного средства, является достаточным, чтобы условия “по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день” удовлетворялись в период дозирования до перерыва в приеме лекарственного средства и дозирования в период после перерыва в приеме лекарственного средства. Когда предоставляются два или более перерывов в приеме лекарственного средства, достаточным является, чтобы условия “по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день” удовлетворялись в период дозирования до первого перерыва в приеме лекарственного средства, в период дозирования между перерывами в приеме лекарственного средства и в период дозирования после второго перерыва в приеме лекарственного средства. Период перерыва в приеме лекарственного средства особенно не ограничен, и может быть надлежащим образом установлен в зависимости от состояния пациента и т.д. Период перерыва в приеме лекарственного средства можно надлежащим образом установить, например, в интервале 1-35 дней, предпочтительно 1-14 дней и более предпочтительно 1-7 дней.

[0061] Соединение представленной выше формулы (I), которое является особенно предпочтительным в качестве активного ингредиента противоопухолевого средства по настоящему изобретению, представляет собой 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение, содержащее конденсированную гетероарильную группу, замещенную α,β-ненасыщенным амидом посредством спейсерной группы.

[0062] В настоящем описании термин “C₁-C₆алкил” относится к прямой или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода. Их конкретные примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и подобные. C₁-C₆алкилом предпочтительно является прямая или разветвленная алкильная группа, имеющая 1-4 атома углерода (C₁-C₄алкильная группа), и более предпочтительно метил, этил, изопропил и трет-бутил.

[0063] В данном описании термин “C₃-C₁₀циклоалкил” относится к моноциклической или полициклической циклоалкильной группе, имеющей 3-10 атомов углерода, и предпочтительно представляет собой моноциклическую циклоалкильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода (C₃-C₆циклоалкильная группа). Их конкретные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, декалил и подобные. Циклопропил и циклобутил являются предпочтительными. В данном описании двухвалентный фрагмент, представленный

[0064]

,

группы, представленной формулой (A):

[0065]

,

[0066] (где R₂ и l являются такими, как определено выше)

[0067] является двухвалентной C₃-C₁₀гетероциклоалкиленовой группой, содержащей по меньшей мере один атом азота в кольце и дополнительно содержащей 0-2 одинаковых или различных гетероатома, выбранных из атомов кислорода и серы, в кольце (азотсодержащая C₃-C₁₀гетероциклоалкиленовая группа), и предпочтительно представляет собой C₃-C₅гетероциклоалкиленовую группу, содержащую 1-3 атома азота в кольце и дополнительно содержащую 0-1 атом кислорода в кольце (азотсодержащая C₃-C₅гетероциклоалкиленовая группа). Их конкретные примеры включают азетидинилен, пирролидинилен, пиперидинилен, пиперазинилен, морфолинилен, октагидрохинолинилен, октагидроиндолилен и подобные. Среди них, азетидинилен, пирролидинилен, пиперидинилен, пиперазинилен и морфолинилен являются предпочтительными.

Группа, представленная формулой (A):

[0068]

,

[0069] относится к двухвалентной азотсодержащей C₃-C₁₀гетероциклоалкиленовой группе, представленной

[0070]

,

[0071] которая с одной стороны имеет атом азота, и с другой стороны присоединена к заместителю (-(CH₂)_l-), и заместитель R₂ присутствует на кольце.

В данном описании двухвалентный фрагмент, представленный

[0072]

,

[0073] группы, представленной формулой (B):

[0074]

,

(где R₂ и l являются такими, как определено выше)

[0075] относится к моноциклической или полициклической двухвалентной циклоалкиленовой группе, имеющей 3-10 атомов углерода (C₃-C₁₀циклоалкиленовая группа), и предпочтительно к моноциклической двухвалентной циклоалкиленовой группе, имеющей 3-6 атомов углерода (C₃-C₆циклоалкиленовая группа). Их конкретные примеры включают циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен, циклогептилен, декалилен и подобные. Циклопропилен и (1,2- или 1,3-)циклобутилен являются предпочтительными.

Формула (B)

[0076]

[0077] относится к двухвалентной C₃-C₁₀циклоалкиленовой группе, представленной

[0078]

,

[0079] которая с одной стороны присоединена к соседней аминогруппе (NH) и с другой стороны присоединена к заместителю (-(CH₂)_l-), и заместитель R₂ присутствует на кольце.

В настоящем описании двухвалентный фрагмент, представленный

[0080]

,

[0081] группы, представленной формулой (C):

[0082]

(где R₂ и l являются такими, как определено выше)

[0083] относится к двухвалентной ариленовой группе, имеющей 6-12 атомов углерода (C₆-C₁₂ариленовая группа). Их конкретные примеры включают фенилен, нафтилен, бифенилен и подобные. Фенилен является предпочтительным.

Формула (C):

[0084]

[0085] относится к двухвалентной C₆-C₁₂ариленовой группе, представленной

[0086]

,

[0087] которая с одной стороны присоединена к соседней аминогруппе (NH) и с другой стороны присоединена к заместителю (-(CH₂)_l-), и заместитель R₂ присутствует на кольце.

В данном описании одновалентный фрагмент, представленный

[0088]

,

[0089] группы, представленной формулой (D):

[0090]

(где R₉, m и n являются такими, как определено выше)

[0091] относится к C₃-C₁₀гетероциклоалкильной группе, содержащей по меньшей мере один атом азота в кольце и дополнительно содержащей 0-2 одинаковых или различных гетероатома, выбранных из атомов кислорода и серы, в кольце (азотсодержащая C₃-C₁₀гетероциклоалкильная группа), и предпочтительно представляет собой C₃-C₅гетероциклоалкильную группу, содержащую 1-3 атома азота в кольце и дополнительно содержащую 0-1 атом кислорода в кольце (азотсодержащая C₃-C₅гетероциклоалкильная группа). Их конкретные примеры включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, октагидрохинолинил, октагидроиндолил и подобные. Азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил являются предпочтительными.

Формула (D):

[0092]

[0093] обозначает азотсодержащую C₃-C₁₀гетероциклоалкильную группу, представленную

[0094]

,

[0095] где атом азота связан с заместителем (-(CH₂)_m-), и на кольце присутствует n заместителей (-(R₉)_n).

[0096] В данном описании “C₂-C₉гетероарил” относится к моноциклической или бициклической C₂-C₉гетероарильной группе, содержащей 1-3 одинаковых или различных гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы; и предпочтительно является моноциклической C₂-C₅гетероарильной группой, содержащей 1-3 одинаковых или различных гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы (C₂-C₅гетероарильная группа). Их конкретные примеры включают тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, оксадиазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, изобензофурил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтиридинил и подобные. 1,3,4-Оксадиазолил является предпочтительным.

[0097] В данном описании термин “C₂-C₆алкинил” относится к прямой или разветвленной C₂-C₆алкинильной группе, имеющей по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Их конкретные примеры включают этинил, 2-пропинил, 2-гексинил и подобные. Этинил является предпочтительным.

[0098] В данном описании термин “гидрокси-C₁-C₆алкил” относится к прямой или разветвленной C₁-C₆алкильной группе, имеющей одну гидроксигруппу. Их конкретные примеры включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, гидроксипентил, гидроксигексил и подобные. Среди них, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил и 2-гидроксибутил являются предпочтительными.

[0099] В данном описании термин “ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкил” относится к прямой или разветвленной C₁-C₆алкильной группе, имеющей аминогруппу, содержащую две прямые или разветвленные C₁-C₆алкильные группы. Прямая или разветвленная C₁-C₄алкильная группа, имеющая аминогруппу, содержащую две прямые или разветвленные C₁-C₄алкильные группы (ди(C₁-C₄алкил)амино-C₁-C₄алкильная группа) является предпочтительной. Их конкретные примеры включают диметиламинометил, диметиламиноэтил, диметиламинопропил, диметиламинобутил, диметиламинопентил, диметиламиногексил, диэтиламинометил, диэтиламиноэтил, диэтиламинопропил, диэтиламинобутил, диэтиламинопентил, диэтиламиногексил, дипропиламинометил, дибутиламинометил, дипентиламинометил, дигексиламинометил, этил(метил)аминометил и подобные. Диметиламинометил и диэтиламинометил являются предпочтительными.

[0100] В данном описании термин “C₁-C₆алкокси-C₁-C₆алкил” относится к прямой или разветвленной C₁-C₆алкильной группе, имеющей прямую или разветвленную C₁-C₆алкоксигруппу. Он предпочтительно представляет собой прямую или разветвленную C₁-C₄алкильную группу, имеющую прямую или разветвленную C₁-C₄алкоксигруппу (C₁-C₄алкокси-C₁-C₄алкильная группа). Конкретные примеры таких групп включают метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, метоксибутил, метоксипентил, метоксигексил, этоксиметил, этоксиэтил, этоксипропил, этоксибутил, этоксипентил, этоксигексил, пропоксиметил, бутоксиметил, пентилоксиметил, гексилоксиметил и подобные. Среди них, 2-метоксиэтил является предпочтительным.

[0101] В данном описании примеры “галогена” включают хлор, бром, фтор и йод. Фтор является предпочтительным.

В формуле (I) следующие комбинации X₁ и X₂ являются предпочтительными. (1) Когда X₂ является N, X₁ представляет собой N или CH. (2) Когда X₂ является CH, X₁ представляет собой CH.

В формуле (I) l предпочтительно равен 0 или 1.

В формуле (I) Y предпочтительно представляет собой группу, представленную формулой (A):

[0102]

[0103] (где R₂ и l являются такими, как определено выше) или группу, представленную формулой (C):

[0104]

[0105] (где R₂ и l являются такими, как определено выше). Более предпочтительно, двухвалентный фрагмент, представленный

[0106]

,

[0107] группы, представленной формулой (A), представляет собой пирролидинилен, азетидинилен или пиперидинилен, или двухвалентный фрагмент, представленный

[0108]

,

[0109] группы, представленной формулой (C), является фениленом.

В формуле (I) следующие комбинации Y и Z являются предпочтительными. Когда Y является группой, представленной формулой (A):

[0110]

,

[0111] (где R₂ и l являются такими, как определено выше), Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆) или -C≡C-R₇. Когда Y является группой, представленной формулой (B) или (C):

[0112]

[0113] (где R₂ и l являются такими, как определено выше), Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆).

[0114] В формуле (I) R₁ предпочтительно представляет собой C₁-C₄алкил, и более предпочтительно метил или этил.

[0115] В формуле (I) R₂ предпочтительно представляет собой водород, C₂-C₆алкинил, -C(=O)OR_x, гидрокси-C₁-C₄алкил или C₂-C₉гетероарил, необязательно имеющий R₃, и более предпочтительно этинил, метоксикарбонил, гидроксиметил или 1,3,4-оксадиазолил, необязательно имеющий R₃.

[0116] В формуле (I) R₃ предпочтительно представляет собой C₁-C₄алкил или ди(C₁-C₄алкил)амино-C₁-C₄алкил, и более предпочтительно метил или диметиламинометил.

[0117] В формуле (I) R₄ предпочтительно представляет собой водород или галоген, более предпочтительно водород или фтор, и еще более предпочтительно водород.

[0118] В формуле (I) R₅ и R₆ предпочтительно являются водородом, C₁-C₄алкильной группой, необязательно имеющей R₈, или группой, представленной формулой (D):

[0119]

[0120] (где R₉, m и n являются такими, как определено выше), и более предпочтительно водородом, метилом,