Контрастные среды с низкой концентрацией йода для рентгеновской визуализации и способ рентгеновской визуализации

Контрастные среды с низкой концентрацией йода для рентгеновской визуализации и способ рентгеновской визуализации

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к рентгеновским композициям, имеющим низкие концентрации йода и оптимизированное количество электролитов. Более конкретно, в изобретении предлагается композиция, содержащая йоформинол (loforminol) и обеспечивающая низкую концентрацию йода. Кроме того, изобретение относится к способам рентгенологических исследований с применением такой композиции. В конкретном воплощении в организм вводят рентгеновскую композицию по изобретению и облучают пониженной дозой излучения.

Предшествующий уровень техники

Вся диагностическая визуализация основана на достижении разных уровней сигнала от различных структур в организме для того, чтобы эти структуры можно было видеть. Таким образом, при рентгеновской визуализации, например, для данной структуры организма, которая должна быть видимой на изображении, ослабление рентгеновского излучения этой структурой должно отличаться от ослабления рентгеновского излучения окружающими тканями. Разницу в сигналах между структурой организма и его окружением часто называют контрастностью, и множество усилий было посвящено поиску способа усиления контрастности при диагностической визуализации, так как чем больше контрастность или резкость между структурой организма или интересующей областью и ее окружением, тем выше различимость или качество изображений и тем больше их ценность для врача, выполняющего диагностику. Кроме того, чем больше контрастность, тем меньше структуры организма, которые могут быть видны в способах визуализации, то есть повышенная контрастность может приводить к повышенному четко выраженному пространственному разрешению и различимости.

Диагностическое качество изображений сильно зависит от уровня собственного шума в способе визуализации, и отношение уровня контрастности к уровню шума или резкость между контрастностью и шумом, таким образом, представляют собой, как можно видеть, эффективный показатель качества диагностики для диагностических изображений. Достижение улучшения такого показателя качества диагностики долгое время являлось и по-прежнему остается важной целью для сохранения безопасности пациента, в особенности от чрезмерного излучения. В техниках, таких как рентгеновская визуализация, одним из подходов к улучшению показателя качества диагностики был ввод усиливающих контрастность веществ, изготовленных в виде контрастных сред, в область организма, которую визуализируют.

Таким образом, в рентгенографии ранние примеры контрастных агентов представляли собой нерастворимые неорганические соли бария, которые усиливали ослабление рентгеновского излучения в зонах организма, в которых они распределялись. В течение последних 50 лет в области рентгеноконтрастных агентов доминировали растворимые йодосодержащие соединения. Имеющиеся в продаже контрастные среды, содержащие йодированные контрастные агенты, обычно классифицируют на ионные мономеры, такие как диатризоат (продаваемый, например, под товарным знаком Gastrografen™), ионные димеры, такие как йоксаглат (продаваемый, например, под товарным знаком Hexabrix™), неионные мономеры, такие как йогексол (продаваемый, например, под товарным знаком Omnipaque™), йопамидол (продаваемый, например, под товарным знаком Isovue™), йомепрол (продаваемый, например, под товарным знаком lomeron™) и неионный димер йодиксанол (продаваемый под товарным знаком Visipaque™).

Наиболее широко используемые имеющиеся в продаже неионные рентгеноконтрастные агенты, такие как упомянутые выше, считаются безопасными для клинического применения. Контрастные среды, содержащие йодированные контрастные агенты, ежегодно применяются в США более чем в 20 миллионах рентгенологических исследований, и количество неблагоприятных реакций считается приемлемым. Однако по-прежнему существует потребность в улучшенных способах рентгенологического исследования, и изображений КГ (компьютерная томография), обеспечивающих повышенную безопасность и высококачественные изображения. Эта потребность является более очевидной у пациентов/субъектов с доклинической стадией заболеваний и состояний или недоразвитой/слабой функцией почек. Причина состоит в том, что некоторые заболевания и слабая функция почек увеличивают шанс неблагоприятных реакций у инъецированных йодированных контрастных сред. Доклинические стадии заболеваний, вызывающие озабоченность, включают заболевание легких, заболевание почек, заболевание сердца, заболевание печени, воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание и другие сопутствующие патологии, например, метаболические расстройства (диабет, гиперлипидемия, гиперинсулинемия, гиперхолистеринемия, гипертриглицеридемия и гипертензия), сердечно-сосудистое заболевание, заболевание периферических сосудов, атеросклероз, инсульт и застойная сердечная недостаточность. Кроме того, важным является возраст субъекта, так как сообщается о большем количестве неблагоприятных явлений у пожилых, тогда как недоразвитая функция почек, которую можно обнаружить у детей младшего возраста и новорожденных, также может приводить к продолжительной циркуляции контрастных сред и большему количеству и интенсивности неблагоприятных реакций.

Риск неблагоприятных явлений не ограничивается эффектами контрастных сред. На излучение, ассоциированное с КГ, приходится приблизительно 70-75% общего ионизирующего излучения от диагностической визуализации. Хотя эти уровни излучения значительно ниже уровней, которые вызывают детерминированные эффекты (например, некроз клеток), существует опасение, что они могут быть ассоциированы с риском стохастических эффектов (таких как раковое заболевание, катаракты и генетические воздействия). Наиболее велик риск развития связанного с радиоактивным облучением ракового заболевания на старости лет у детей и женщин в возрасте 20 лет, и, согласно Hall EJ. Ped Radiol 2002; 32: 225-7, дети в 2-10 раз более чувствительны к излучению, чем взрослые. Приблизительно 33% всех педиатрических КТ-исследований выполняют у детей в первые десять лет жизни, 17% - у детей в возрасте 5 лет или младше. Подвергание облучению в раннем возрасте несет риск, так как органы и ткани у детей более чувствительны к воздействию излучения, чем у взрослых, и они имеют более долгую оставшуюся продолжительность жизни, в течение которой потенциально может образоваться раковое заболевание. Brenner D et al. N EngI J Med 2007; 357: 2277-83 сообщают, что риск смерти от ракового заболевания возникает после всего лишь одного КТ-сканирования, и, этот риск, хотя и является низким, значительно выше для детей и молодых людей. Кроме того, современная широкая распространенность КГ делает более вероятным то, что дети будут получать более высокую накопленную в течение жизни дозу связанного с медициной излучения, чем те, кто на данный момент являются взрослыми.

Так как такие контрастные среды обычно применяют для диагностических целей, а не для достижения непосредственного терапевтического эффекта или предложения преимущества пациенту, желательно предоставлять контрастные среды, имеющие как можно меньшее воздействие на различные биологические механизмы клеток или организма, при этом обладающие более низкой токсичностью и меньшими неблагоприятными клиническими эффектами. Токсичности и неблагоприятным биологическим эффектам йодированных контрастных сред содействуют компоненты среды композиции, например растворитель, носитель, буферы или хелатирующие агенты, а также сам контрастный агент и его компоненты, такие как ионы для ионных контрастных агентов, и также их метаболиты.

Основные факторы, способствующие токсичности контрастной среды, определяют как хемотоксичность структуры йодированного контрастного агента и его физико-химические характеристики, в особенности осмоляльность контрастной среды и ионный состав или недостаток ионов в составе контрастной среды. Желательными характеристиками йодированного контрастного агента считались низкая токсичность самого соединения (хемотоксичность), низкая осмоляльность контрастной среды, высокая гидрофильность (растворимость) и высокое содержание йода, часто измеряемое в мг йода на мл (мг I/мл) контрастной среды, приготовленной в виде препарата для введения. Йодированный контрастный агент также должен быть полностью растворимым в среде композиции, обычно в водной среде, и оставаться в растворе во время хранения и введения.

Осмоляльности имеющихся в продаже продуктов, и в частности неионных соединений, являются приемлемыми для большинства сред, содержащих димеры и неионные мономеры, хотя по-прежнему имеются возможности для улучшения. В коронарной ангиографии, например, инъекция в кровеносную систему болюсной дозы контрастной среды может вызывать серьезные побочные эффекты. В этой процедуре сразу же после инъекции в течение короткого периода времени в системе течет не кровь, а контрастная среда, и различия в химической и физико-химической природе контрастной среды и крови, которую она замещает, могут вызывать нежелательные неблагоприятные эффекты, такие как аритмия, удлинение QT-интервала сердечного электрического цикла, снижение силы сердечного сокращения, снижение кислородонесущей способности клеток крови и ишемия тканей органа, в котором присутствуют высокие уровни контрастной среды. Такие эффекты наблюдаются, в частности, у ионных контрастных агентов, где хемотоксические и осмотоксические эффекты ассоциируют с гипертоничностью инъецированной контрастной среды. Контрастные среды, которые являются изотоническими или слегка гипотоническими по сравнению с жидкостями организма, являются особенно желательными. Гипоосмотические контрастные среды имеют низкую нефротоксичность, что является особенно желательным.

У пациентов с острой почечной недостаточностью нефропатия, индуцированная рентгеноконтрастной средой, остается одним из наиболее клинически важных осложнений применения йодированной контрастной среды. Aspelin, P et al., The New England Journal of Medicine, Vol. 348:491-499 (2003) пришли к выводу, что нефропатия, индуцированная контрастной средой, может с меньшей вероятностью развиваться у пациентов с высоким риском, когда используют йодиксанол, гипоосмотический агент, изготовленный изоосмолярным с кровью в результате добавления в плазму электролитов, а не низкоосмолярную неионную контрастную среду. Эти выводы были позднее подкреплены другими, показывающими, что осмоляльность контрастной среды с йодом является ключевым фактором индуцированной контрастной средой нефротоксичности (CIN) и индуцированной контрастными средами острого повреждения почек.

Часть популяции пациентов, рассматривающейся как пациенты с высоким риском, увеличивается, например, вследствие более высокого предполагаемого среднего возраста. Чтобы удовлетворять потребности постоянного улучшения in vivo рентгеновских диагностических агентов для полной популяции пациентов, прилагаются непрекращающиеся усилия к обнаружению рентгеноконтрастных агентов и способов рентгеновской визуализации, которые оптимизируют безопасность пациента.

Чтобы сохранить низким объем инъекции контрастной среды, желательно готовить контрастные среды в виде препарата с высокой концентрацией йода/мл и по-прежнему поддерживать осмоляльность сред на низком уровне, предпочтительно ниже или близко к изотоничности. Эта мысль соответствует представлению о том, что более высокая концентрация йода может обеспечить лучшую диагностику. Создание неионных мономерных контрастных агентов и, в частности, неионных димеров бис(трийодофенила), таких как йодиксанол (ЕР 108638), дает контрастные среды с пониженной осмотоксичностью. Это позволило получить контрастность с эффективной концентраций йода, достигаемой при помощи гипотонического раствора, а также сделало возможным коррекцию ионного дисбаланса путем включения ионов плазмы крови, поддерживая при этом желательную осмоляльность контрастной среды, например как было сделано в Visipaque™.

Однако для снижения риска неблагоприятных явлений, особенно у чувствительных субъектов, для улучшения безопасности пациента и для снижения затрат, в настоящее время желательно снижать количество (объем и дозу йода) рентгеноконтрастных сред, вводимых пациентам, подвергающимся рентгенологическим исследованиям.

В WO 2009/008734 GE Healthcare AS раскрывается новый класс соединений и их применение в качестве рентгеноконтрастных агентов. Эти соединения представляют собой димеры, содержащие две соединенные йодированные фенильные группы. Мостик, соединяющий две йодированные фенильные группы, представляет собой прямую С3-С8алкиленовую цепь, возможно замещенную от одной до шести группами -ОН или ОСН3. Диапазон соединений покрывается общей формулой (I) заявки и предлагает много конкретных соединений. Заявителем было обнаружено, что соединение I, представляющее собой конкретный димерный рентгеноконтрастный агент формулы I WO 2009/008734, получившее международное непатентованное название йоформинол (loforminol), обладает особенно подходящими свойствами. Соединение I представляет собой 5,5'-((2-гидроксипропан-1,3-диил)бис(формилазанидиил))бис(N1, N3-бис (2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийодоизофталамид).

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящее время заявитель неожиданно идентифицировал новую рентгеновскую диагностическую композицию, обеспечивающую улучшенную безопасность пациента. Новая композиция, которая является полезной в качестве контрастных сред при рентгеновской визуализации, содержит йоформинол в качестве контрастного агента и обеспечивает низкую концентрацию йода. Была идентифицирована композиция, обеспечивающая оптимизированное количество соли.

Таким образом, в первом аспекте изобретения предлагается композиция для рентгенологического исследования, содержащая йоформинол и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент, где композиция содержит йод в концентрации 10-200 мг I/мл и ионы натрия в концентрации 70-120 мМ. Йод присутствует в композиции главным образом в составе йоформинола, который включает шесть атомов йода на молекулу. Краткое описание графических материалов

На Фиг. 1-6 показано усиление йодного контрастности путем измерения средних значений ослабления рентгеновского излучения в круглых исследуемых областях при использовании композиции йоформинола в различных концентрациях при различных энергиях напряжения трубки и при использовании различного программного обеспечения для уменьшения шума. На Фиг. 1-3 исследуемая область представляет собой аорту, а на Фиг. 4-6 исследуемая область представляет собой печень.

На Фиг. 1 показаны изображения, полученные с использованием концентраций йоформинола 320 мг I/мл и 200 мг I/мл и энергий напряжения трубки 120 и 80 кВп (кВ в пике).

На Фиг. 2 показаны изображения, полученные с использованием концентраций йоформинола 320 мг I/мл и 160 мг I/мл и энергий напряжения трубки 120 и 80 кВп.

На Фиг. 3 показаны изображения, полученные с использованием концентраций йоформинола 320 мг I/мл и 200 мг 1/мл и энергий напряжения трубки 120 и 100 кВп.

На Фиг. 4 показаны изображения, полученные с использованием концентраций йоформинола 320 мг I/мл и 200 мг I/мл и энергий напряжения трубки 120 и 80 кВп.

На Фиг. 5 показаны изображения, полученные с использованием концентраций йоформинола 320 мг I/мл и 160 мг I/мл и энергий напряжения трубки 120 и 80 кВп.

На Фиг. 6 показаны изображения, полученные с использованием концентраций йоформинола 320 мг I/мл и 200 мг I/мл и энергий напряжения трубки 120 и 100 кВп.

На Фиг. 7 показано давление нагнетания в зависимости от концентрации при инъецировании йоформинола с различными концентрациями йода. Подробное описание предпочтительных воплощений

Заявителем были проведены испытания, и неожиданно было обнаружено, что концентрацию контрастных сред, то есть концентрацию йода, можно уменьшать до неожиданно низких уровней без нарушения отношения контрастности к шуму и/или качества получаемых рентгеновских изображений. Кроме того, к удивлению заявителя, для нового рентгеноконтрастного агента йоформинола при приготовлении композиции с малой концентрацией йода 10-200 мг I/мл, можно увеличивать содержание ионов натрия до 70-120 мМ ионов натрия. Концентрация ионов натрия предпочтительно является выше 72 мМ, например выше 75 мМ. При уменьшении концентрации йода увеличивают добавление ионов натрия и наоборот, таким образом, когда концентрация йода находится на максимальном уровне 200 мг I/мл, концентрация натрия равняется приблизительно 72 мМ. Более предпочтительно, композиция содержит йод в концентрации 10-170 мг I/мл и ионы натрия в концентрации 72-120 мМ, и наиболее предпочтительно выше 72 мг I/мл.

В одном воплощении, когда композиция содержит 10-200 мг I/мл, композиция по изобретению дополнительно содержит ионы кальция в концентрации 0,5-1,3 мМ, и более предпочтительно 0,5-1,1 мМ.

Таким образом, в изобретении предложена рентгеновская композиция, содержащая физиологически приемлемую водную среду-носитель с растворенным в ней контрастным агентом йоформинолом, отличающаяся тем, что концентрация йода в композиции составляет 10-200 мг I/мл, и тем, что среда-носитель содержит растворенное в ней физиологически приемлемое соединение натрия, обеспечивающее концентрацию ионов натрия 70-120 мМ, а также, возможно, физиологически приемлемое соединение кальция, обеспечивающее концентрацию кальция 0,5-1,3 мМ.

В предпочтительном воплощении композиция по изобретению содержит йод в концентрации 40-170 мг I/мл и ионы натрия в концентрации 80-107 мМ. Кроме того, композиция предпочтительно содержит кальций в концентрации 0,6-1,0 мМ. В этом воплощении конкретные включенные композиции содержат, например, 40, 80, 120 или 160 мг I/мл. Для этих композиций максимальное содержание натрия и кальция должно быть предпочтительно таким, как предлагается ниже, где все композиции имеют осмоляльность приблизительно 290 мОсм/кг:

В одном воплощении композиция по изобретению содержит йод в концентрации 80-130 мг I/мл и ионы натрия в концентрации 88-100 мМ. Кроме того, композиция предпочтительно содержит кальций в концентрации 0,7-0,9 мМ.

В другом воплощении композиция по изобретению содержит йод в концентрации вплоть до 100 мг I/мл и ионы натрия в концентрации 95 мМ или более. В этом воплощении композиция, кроме того, предпочтительно содержит кальций в концентрации приблизительно 0,8 мМ или более.

В конкретном воплощении изобретения композиция содержит йоформинол, обеспечивающий концентрацию йода приблизительно 160 мг I/мл, концентрацию ионов натрия приблизительно 82 мМ и концентрацию ионов кальция приблизительно 0,7 мМ.

В другом конкретном воплощении изобретения композиция содержит йоформинол, обеспечивающий концентрацию йода приблизительно 200 мг I/мл, концентрацию ионов натрия приблизительно 75 мМ и наиболее предпочтительно 73 мМ и концентрацию ионов кальция 0,6 мМ.

Желательно корректировать тоничность композиции путем добавления катионов, обнаруженных в плазме крови человека, чтобы уменьшить вклад в токсичность, который происходит в результате дисбаланаса после болюсной инъекции. В частности, является желательным и допустимым добавление ионов натрия и кальция, которое создает контрастную среду, изотоническую с кровью, для всех концентраций йода, попадающих в диапазон согласно настоящему изобретение. Для рентгеновских диагностических композиций, вводимых путем болюсной инъекции, например в ангиографических процедурах, должны учитываться осмотоксические эффекты, и, предпочтительно, композиция должна быть изотонической с кровью. Для композиции по изобретению осмоляльность должна находиться в диапазоне 160-320 мОсм/кг, предпочтительно ниже 300 мОсм/кг и наиболее предпочтительно приблизительно 290 мОсм/кг, что представляет собой осмоляльность крови. При концентрации йода, например, 120 мг I/мл для обеспечения предпочтительной осмоляльности концентрация ионов натрия должна равняться приблизительно 90 мМ и концентрация ионов кальция должна равняться приблизительно 0,8 мМ.

Соотношение ионов натрия и кальция в композиции находится в диапазоне 90-120, более предпочтительно 100-120 и наиболее предпочтительно приблизительно 116. Это соотношение было найдено оптимальным для композиции, обладающей минимальными неблагоприятными воздействиями на сердце.

В еще одном воплощении в композицию по изобретению включают другие дополнительные электролиты. Таким образом, композиция может включать физиологически приемлемые соли, дающие ионы, выбранные из группы калия и магния. В предпочтительном воплощении композиция дополнительно включает ионы калия в диапазоне 3,6-4,8 мМ и/или ионы магния в диапазоне 0,65-0,95 мМ.

Рентгеновская композиция по изобретению является изотонической, она имеет низкую концентрацию йода и высокую концентрацию ионов натрия и является препаратом, безвредным для пациента. Большинство других рентгеноконтрастных сред на рынке являются гипоосмотическими и не содержат физиологических электролитов. Visipaque™, содержащий йодиксанол, представляет собой наиболее изотоническую композицию среди имеющихся в продаже препаратов. Visipaque™ изготавливают изотоническим со стандартными жидкостями организма путем добавления электролитов. Однако было обнаружено, что концентрации электролитов, которые необходимы для йоформинола, по сравнению с концентрациями электролитов необходимыми для йодиксанола, таких как натрий, должны быть более высокими, например выше приблизительно на 30% или более при одинаковых концентрациях йода.

Несмотря на большое сходство между йодиксанолом и йоформинолом, которые отличаются по структуре только двумя метильными группами, существует неожиданно серьезное различие в их реальном поведении в растворе. Посредством межмолекулярных взаимодействий молекулы контрастных сред образуют кластеры, которые непрерывно формируются и разрушаются, и средний размер кластера может быть описан посредством равновесия формирование/разрушение. Йоформинол обладает повышенной склонностью к формированию кластеров, и в воде при высокой концентрации является преобладающим средний размер 4 молекулы на кластер, тогда как йодиксанол при таких же условиях имеет средний размер кластера в 2,5 молекулы. При снижении концентрации средний размер кластера уменьшается и при низких концентрациях йодиксанол не образует кластеры. Размер кластера оказывает влияние на осмоляльность раствора, и наличие больших кластеров отражает более низкую осмоляльность. Реальное поведение высококонцентрированных растворов допускает добавление физиологических электролитов для достижения изотоничности. Неожиданно, растворы с новыми более низкими концентрациями йоформинола сохраняют кластеры размером 2-3 молекулы на кластер, и их осмоляльность отличается от значения, полученного вычислением идеальной величины. Это реальное поведение, устойчивое также при низких концентрациях, дает возможность добавления физиологических электролитов к данным композициям.

Упомянутые катионы могут быть предложены в форме солей с физиологически приемлемыми противоионами, например хлорид-ионом, сульфат-ионом, фосфат-ионом, гиброкарбонат-ионом и так далее, с предпочтительно используемыми анионами, обнаруженными в плазме крови. Хлорид-ион предпочтительно используют в качестве противоиона. Фармацевтически приемлемый носитель представляет собой водный раствор, предпочтительно чистую воду. Композиция предпочтительно дополнительно включает фармацевтически приемлемые эксципиенты. Примеры их являются этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) и трис(гидроксиметил)аминометан (ТРИС). Более конкретно, композиция в качестве носителя помимо воды для инъекций предпочтительно включает ТРИС в качестве буферного вещества, ЭДТА натрия-кальция в качестве хелатирующего агента, хлорид натрия и хлорид кальция для регулирования изотоничности, соляную кислоту и гидроксид натрия для регулирования рН.

Для рентгеновских диагностических композиций, которые вводят путем инъекции или инфузии, желательный верхний предел для вязкости раствора при температуре окружающей среды (20°С) составляет обычно приблизительно 30 мПа⋅с, однако встречаются вязкости вплоть до 50-60 и даже более 60 мПа⋅с. При низкой концентрации йода в композиции по изобретению вязкость составляет ниже 10 мПа⋅с при 20°С, и она значительно ниже при концентрации йода согласно нижней границы диапазона. Таким образом, в еще одном воплощении изобретения предлагается рентгеновская композиция, содержащая йоформинол, имеющая, кроме того, вязкость ниже 10 мПа⋅с. Для сравнения, композиция йоформинола 320 мг I/мл имеет вязкость 28 мПа⋅с (при 20°С). В частности, для композиции йоформинола 160 мг I/мл вязкость равна только 2,9 мПа⋅с (при 20°С), а для композиции 200 мг I/мл вязкость равна 4,7 мПа⋅с (20°С). Таким образом, новые композиции йоформинола с низкой концентрацией йода обеспечивают снижение вязкости приблизительно на 15% по сравнению с композициями с высокой концентрацией. Такая низкая вязкость имеет преимущество в том, что такую композицию легко вводить и введение можно выполнять быстрее с большим объемом в единицу времени, в особенности потому, что необходимое давление нагнетания оказывается значительно более низким, чем для композиций с более высокой вязкостью. Более низкая вязкость дает возможность уменьшения диаметра иглы или катетера вплоть до приблизительно 63% от первоначального диаметра без воздействия на скорость потока или давление нагнетания. В результате можно использовать ручной шприц, а не автоинжектор. Если при введении используют более тонкие канюли или катетеры, уменьшается размер прокола кожи иглой, и таким образом, уменьшается риск кровоизлияния, что особенно полезно в педиатрии и для пожилых пациентов, обеспечивая более удобное для пациента введение контрастных сред.

Рентгеновскую диагностическую композицию можно вводить путем инъекции или инфузии, например, посредством внутрисосудистого введения. В одном воплощении рентгеновскую диагностическую композицию вводят в виде быстрой внутрисосудистой инъекции, в другом воплощении ее вводят в виде равномерной инфузии.

В одном воплощении в изобретении предлагается для введения доза композиции, такая как рентгенодиагностическая доза, где композиция содержит йод в концентрации согласно изобретению, и где общий объем вводимой композиции равен от 1 до 250 мл. В одном воплощении объем дозы йода для взрослого равен 1,5 мл/кг композиции по изобретению. Для взрослого массой 75 кг вводимый объем с концентрацией 160 мг I/мл композиции равен предпочтительно 100-120 мл, например 113 мл, и обеспечивает дозу йода 18 г. Если предлагается композиция йоформинола из флакона емкостью 100 мл, то при концентрации 160 мг I/мл содержание йода будет составлять 16 г. Это значительно ниже по сравнению с другими имеющимися в продаже контрастными средами. Наиболее часто используемая доступная концентрация для рентгеноконтрастных сред составляет 300 мг I/мл. Для 160 мг I/мл композиции по изобретению по сравнению с концентрацией 300 мг I/мл это представляет собой снижение содержания йода в 100 мл флаконе на 47%. По сравнению с концентрацией 240 мг I/мл снижение составляет 33%, в то время как для концентрации 400 мг I/мл снижение является большим, чем на 60%.

Йоформинол можно получать, как описано в WO 2009/008734. Общий способ приводится на страницах 16-20, а конкретный способ получения предлагается в Примере 1 WO 2009/008734. Заявка WO 2009/008734 с этим описанием способа получения включена в данное описание посредством ссылки.

Йоформинол может существовать в нескольких изомерных формах, вследствие наличия хиральных атомов углерода. Кроме того, соединение проявляет экзо-/эндо-изомерию из-за ограниченного вращения связи N-CO в функциональной формильной группе, вызванного близостью объемного атома йода. В композиции включают и энантиомерно чистые соединения, а также смеси оптических изомеров.

Посредством композиций и способов по изобретению достигают нескольких целей. Значительное снижение затрат можно произвести посредством снижения расходов, путем снижения применения контрастных сред более высокой концентрации, в отношении достижения стоимости товара и сбережения сырья. Наиболее важным является улучшение безопасности пациента посредством комбинации уменьшенной концентрации йода и общей дозы контрастных сред. Воздействие более низкой концентрации йода является особенно полезным для пациентов с доклинической стадией заболевания, такого как пониженная сердечная и почечная деятельность.

Было обнаружено, что концентрация йода в рентгеновской композиции является важной, так как композиция при вводе в организм замещает кровь. Было обнаружено, что при снижении дозы излучения рентгеновской трубки за счет снижения напряжения трубки (киловольт пика или кВп), то есть разницы потенциалов между катодом и анодом, и при введении йода в низкой концентрации действительно сохраняется или улучшается качество изображения, то есть контрастность. Причина этого состоит в том, что при более низком напряжении трубки происходит увеличение величины ослабления рентгеновского излучения йодом, так как доза излучения имеет средний энергетический спектр, по существу соответствующий k-краю йода, что приводит к большему улучшению. Значения HU (единица по шкале Хаунсфилда) для йода в КТ-изображении становится больше, то есть качество изображения улучшается при более низких кВп, так как средняя энергия спектра ближе к k-краю йода (33,2 кэВ (килоэлектронвольт)), таким образом, увеличенный коэффициент ослабления йода при более низких энергиях рентгеновского излучения приводит к более высоким значениям HU для КТ-изображения.

Таким образом, актуальной является такая концентрация йода, которая ослабляет падающее рентгеновское излучение, которая является пониженной, а не только доза йодированной контрастной среды (объем). В результате, если объемы инъецированного йодированного контрастного агента остаются неизменными и концентрацию контрастного агента на основе йода уменьшают, то общее количество инъецированного йодированного контрастного агента в организме будет уменьшаться. Применение композиции по изобретению обладает преимуществом по сравнению со снижением только общей стандартной дозы диагностической композиции или снижением скорости ее введения. Было обнаружено, что концентрация йода является более важной, чем доза, дающая возможность получение изображения, так как контрастные среды выталкивают кровь, то есть вытесняют или замещают кровь так, чтобы «изображались» только они. Так как общую дозу контрастных сред уменьшают за счет уменьшения концентрации контрастных сред, доза контрастного агента является важной для безопасности пациента.

Во втором аспекте изобретения предлагается способ рентгенологического исследования, включающий введение в организм рентгеновской композиции, содержащей йоформинол и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент, где композиция содержит йод в концентрации 10-200 мг I/мл и ионы натрия в концентрации 70-120 мМ, воздействия на организм дозой излучения, исследование организма с помощью диагностического устройства и компилирование данных исследования.

В одном воплощении доза излучения является уменьшенной по сравнению со стандартными дозами. Было обнаружено, что когда в способе визуализации комбинируют применение рентгеновской композиции по изобретению с облучением уменьшенной дозой излучения, получают изображения с достаточным или даже улучшенным качеством изображения.

В одном воплощении единственной целью способа по изобретению является получение информации. Этот способ может включать анализ данных. В другом воплощении способ дополнительно включает стадию сравнения полученной информации с другой информацией, для того чтобы можно было поставить диагноз. В одном воплощении способ исследования представляет собой способ диагностики или является вспомогательным средством для диагностики. Дозой излучения воздействуют на организм, а именно на конкретную исследуемую область организма.

В настоящее время алгоритмы оборудования для рентгена/КТ всего лишь учитывают качество изображения и дозу излучения в качестве параметров при оптимизации (то есть понижении) дозы излучения и/или улучшении качества изображения. Как правило, доза излучения, требующаяся для получения определенного качества изображения в рентгеновских/КТ обследованиях, может быть уменьшена за счет использования улучшенных алгоритмов для уменьшения шума на изображении, ассоциированного с более низкой лучевой нагрузкой во время получения изображений. Кроме того, в настоящее время заявитель обнаружил, что посредством снижения напряжения в трубке можно уменьшать количество контрастного вещества до неожиданно низких уровней путем уменьшения концентрации без нарушения качества изображения.

Способ по настоящему изобретению предпочтительно включает применение конкретной композиции йоформинола, содержащей йод в низкой концентрации и высокие концентрации солей, согласно первому аспекту, и сочетание этого с уменьшением дозы излучения и кВп без нарушения качества изображения и эффективности диагностики. Способ может, кроме того, включать применение алгоритмов улучшенной реконструкции изображения, которые специально предназначены для удаления или уменьшения шума от мягких тканей, происходящего вследствие применения при исследованиях низкого излучения/низкого кВп.

Существует несколько способов для достижения уменьшения дозы излучения во время рентгенологических исследований, таких как КТ-исследования. Один из способов заключается в использовании низкого напряжения трубки. В одном воплощении этого аспекта спектр полихроматического излучения обеспечивают посредством напряжений трубки в диапазоне 60-150 кВп, таком как 60-140 кВп, более предпочтительно 70-120 кВп, еще более предпочтительно 70-90 кВп и наиболее предпочтительно 70-80 кВп. Это обычно дает рентгеновские спектры с энергией 30-140 кэВ (для напряжения трубки 140 кВп), более предпочтительно 30-120 кэВ (для напряжения трубки 120 кВп), еще более предпочтительно 30-90 (для напряжения трубки 90 кВп) и наиболее предпочтительно 30-80 кэВ (для напряжения трубки 80 кВп). Таким образом, напряжение трубки наиболее предпочтительно равно или ниже 80 кВп для специфичных популяций, то есть детей и немногочисленных взрослых. Таким образом, когда в организм вводят композицию по изобретению, оборудованием для рентгена/КТ управляют таким образом, чтобы облучать организм рентгеновским излучением, предпочтительно при осуществлении К, полученным при напряжении трубки, предложенным выше. Сегодня большинство абдоминальных КТ-исследований проводят, например, при 120 кВп или выше. При помощи композиции и способа по изобретению такое напряжение трубки и, соответственно, доза излучения, могут быть уменьшены, как было предложено, без нарушения качества изображения. Эквивалентной или лучшей различимости, то есть равного или более высокого отношения контрастности к шуму, йодированных структур можно достичь при уменьшении дозы излучения, например от 140 до 80 кВп или до величин таких низких, как 60 или 70 кВп. Причина состоит в том, что средняя энергия этого полихроматического спектра ближе к k-краю йода (33,2 кэВ). К-край характеризует резкое увеличение коэффициента ослабления фотонов рентгеновского излучения, чья энергия немного выше энергии связывания электронов КТ-оболочки атомов, взаимодействующих с фотонами рентгеновского излучения. Резкое увеличение ослабления происходит в результате фотоэлектрического поглощения/ослабления рентгеновского излучения. Йод имеет энергию связывания К-оболочки для поглощения/ослабления рентгеновских лучей 33,2 кэВ, которая не обязательно близка к средней энергии большинства диагностических пучков рентгеновского излучения. Таким образом, при более низкой энергии фотонов большее количество рентгеновского излучения может быть ослаблено йодом. Экстраполируя эти явления на клинические условия, можно получать более яркие изображения в методиках сканирования с усиленной контрастностью при применении низкоэнергетических фотонов (то есть низкоэнергетического излучения). Альтер