Пиразоламидное соединение и его применения в медицине

Пиразоламидное соединение и его применения в медицине

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение предлагает пиразоламидное соединение и его фармацевтическое применение. Более конкретно, в настоящем изобретении предлагаются пиразоламидное соединение или соответствующая фармацевтически приемлемая соль, проявляющие активность в качестве ингибитора пируватдегидрогеназкиназы (далее сокращенно называется PDHK), содержащая ее фармацевтическая композиция, содержащее ее средство для профилактики или лечения таких заболеваний, как диабет (диабет первого типа, диабет второго типа и т.д.), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта и т.д.), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак, легочная гипертензия или болезнь Альцгеймера (Alzheimer) и т.д.

Уровень техники

В тканях для реакций с использованием энергии, таких как биосинтез, активный транспорт, сокращение мышц и т.д., источником энергии является гидролиз аденозинтрифосфата (ATP). ATP производится посредством окисления метаболического топлива, которое производит много энергии, такого как глюкоза и свободные жирные кислоты. В окисляющих тканях, таких как мышцы, ATP производится, главным образом, из ацетил-CoA, который вступает в цикл лимонной кислоты или цикл Кребса (Krebs). Ацетил-CoA производится в результате окисления глюкозы по гликолитическому пути или в результате бета-окисления свободной жирной кислоты. Ферментом, который играет ключевую роль в регулировании производства ацетил-CoA из глюкозы, является пируватдегидрогеназа (далее сокращенно называется PDH). PDH катализирует восстановление никотинамидадениндинуклеотида (NAD) до NADH, одновременно с окислением пировиноградной кислоты до ацетил-CoA и диоксид углерода (см., например, непатентные документы 1, 2).

PDH представляет собой мультиферментный комплекс, который составляют три ферментных компонента (E1, E2 и E3) и несколько субъединиц, расположенных в митохондриальном матриксе. Компоненты E1, E2 и E3 обеспечивают декарбоксилирование пировиноградной кислоты, производство ацетил-CoA и восстановление NAD до NADH соответственно.

К PDH присоединяются ферменты двух классов, которые выполняют регулирующую функцию. Одним из них является PDHK, который представляет собой протеинкиназу, имеющую специфичность по отношению к PDH. Ее роль заключается в том, чтобы инактивировать субъединицу E1α комплекса посредством фосфорилирования. Другим ферментом является PDH-фосфатаза, представляющая собой специфическую протеинфосфатазу, которая активирует PDH посредством дефосфорилирования субъединицы E1α. Пропорция PDH в ее активном (дефосфорилированном) состоянии определяется балансом активности киназы и активности фосфатазы. Активность киназы регулируется относительной концентрацией метаболических субстратов. Например, активность киназы возрастает при увеличении соотношений NADH/NAD, ацетил-CoA/CoA и ATP/аденозиндифосфат (ADP) и ингибируется под действием пировиноградной кислоты (см., например, непатентный документ 3).

В тканях млекопитающих различаются изоферменты PDHK четырех типов. В частности, PDHK2 проявляет экспрессию в тканях широкого круга, включая печень, скелетные мышцы и жировые ткани, которые принимают участие в метаболизме глюкозы. Кроме того, поскольку PDHK2 проявляет сравнительно высокую чувствительность к активации при увеличении соотношений NADH/NAD или ацетил-CoA/CoA и ингибирование пировиноградной кислотой, предполагается участие в краткосрочном регулировании метаболизма глюкозы (см., например, непатентный документ 4).

Кроме того, экспрессию PDHK1 проявляет в больших количествах сердечные мышцы, скелетные мышцы, бета-клетки поджелудочной железы и т.д. Кроме того, поскольку экспрессия PDHK1 индуцируется посредством активации индуцируемого гипоксией фактора (HIF) 1 в ишемическом состоянии, предполагается ее участие в ишемических заболеваниях и раковых заболеваниях (см., например, непатентный документ 5).

При таких заболеваниях, как инсулинозависимый диабет (первого типа), инсулиннезависимый диабет (второго типа) и т.д., окисление липидов активируется одновременным сокращением потребления глюкозы. Это сокращение потребления глюкозы представляет собой один факторов, которыми вызывается гипергликемия. Когда окислительный метаболизм глюкозы уменьшается при диабете первого типа и диабете второго типа, а также при ожирении, активность PDH также уменьшается. Это предполагает участие сокращенной активности PDH в сокращении потребления глюкозы при диабете первого типа и диабете второго типа (см., например, непатентные документы 6, 7).

С другой стороны, в случае диабета первого типа и диабета второго типа усиливается печеночный гликонеогенез, который также представляет собой один из факторов, вызывающих гипергликемию. При уменьшении активности PDH увеличивается концентрация пировиноградной кислоты, что, в свою очередь, повышает доступность молочной кислоты в качестве субстрата для печеночного гликонеогенеза. Предполагается возможное участие сокращения активности PDH в усилении гликонеогенеза при диабете первого типа и диабете второго типа (см., например, непатентные документы 8, 9). Когда PDH активируется посредством ингибирования PDHK, предполагается повышение скорости окисления глюкозы. В результате этого усиливается потребление глюкозы в организме, и подавляется печеночный гликонеогенез, и, в свою очередь, предполагается улучшение состояния гипергликемии при диабете первого типа и диабете второго типа (см., например, непатентные документы 10, 11, 12). Следующий фактор, который способствует диабету, представляет собой нарушение секреции инсулина, которое, как известно, связано со снижением активности PDH в бета-клетках поджелудочной железы и с введением PDHK1, 2 и 4 (см., например, непатентные документы 13, 14). Кроме того, устойчивая гипергликемия вследствие диабета, как известно, вызывает осложнения, такие как диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия и т.д. Тиамин и альфа-липоевая кислота способствуют активации PDH в качестве коферментов. Показано, что тиамин и альфа-липоевая кислота, или производное тиамина и производное альфа-липоевой кислоты оказывают перспективное воздействие на лечение диабетических осложнений. Таким образом, предполагается, что активация PDH улучшает состояние при диабетических осложнениях (см., например, непатентные документы 15, 16).

При ишемических состояниях ограниченное снабжение кислородом сокращает окисление глюкозы и жирных кислот и уменьшает количество ATP, производимого посредством окислительного фосфорилирования в тканях. При отсутствии кислорода в достаточном количестве уровень ATP поддерживается за счет ускоренного анаэробного гликолиза. В результате этого повышается концентрация молочная кислота, и снижается внутриклеточный уровень pH. Даже несмотря на усилия организма по поддержанию гомеостаза иона посредством расхода энергии, аномально низкий уровень ATP и нарушенная клеточная осмолярность приводят к гибели клеток. Кроме того, активирующая аденозинмонофосфат киназа, активируемая в течение ишемии, фосфорилирует и, таким образом, инактивирует ацетил-CoA-карбоксилазу. Суммарные уровни малонил-CoA в ткани снижаются, таким образом, повышает свою активность карнитин-пальмитоилтрансфераза-I, что благоприятствует окислению жирных кислот по сравнению с глюкозой посредством обеспечения переноса ацил-CoA в митохондрии. Окисление глюкозы способно производить больше ATP в расчете на молекулу кислорода, чем окисление жирных кислот. Таким образом, при ишемических состояниях, когда энергетический метаболизм становится определяемым окислением глюкозы посредством активации PDH, предполагается усиление способности поддержания уровня ATP (см., например, непатентный документ 17).

Кроме того, поскольку активация PDH вызывает окисление пировиноградной кислоты, производимой в результате гликолиза, а также сокращение производства молочной кислоты, считается, что в ишемических тканях снижается чистое содержание протонов. Соответственно, ожидается, что активация PDH посредством ингибирования PDHK будет оказывать защитное действие при ишемических заболеваниях, такие как ишемия сердечной мышцы (см., например, непатентные документы 18, 19).

Считается, что лекарственное средство, которое активирует PDH посредством ингибирования PDHK, снижает производство лактата, поскольку оно активирует пируватный метаболизм. Следовательно, ожидается, что такое лекарственное средство должно быть пригодным для применения в лечении гиперлактацидемии, такой как митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия и сепсис (см., например, непатентный документ 20).

В раковых клетках экспрессия PDHK1 или 2 увеличивается. Кроме того, в раковых клетках снижается производство ATP посредством окислительного фосфорилирования в митохондриях, и увеличивается производство ATP посредством анаэробного гликолиза в цитоплазме. Предполагается, что активация PDH посредством ингибирования PDHK способствует окислительному фосфорилированию в митохондриях и увеличивает производство активного кислорода, который будет индуцировать апоптоз раковых клеток. Таким образом, активация PDH посредством ингибирования PDHK является пригодным для применения в лечении раковых заболеваний (см., например, непатентный документ 21).

Легочная гипертензия характеризуется высоким артериальным давлением, вызываемым частичным сужением легочной артерии вследствие ускоренной клеточной пролиферации внутри нее. Таким образом, при легочной гипертензии предполагается, что активация PDH в клетках легочной артерии должна ускорять окислительное фосфорилирование в митохондриях, увеличивать производство активного кислорода и индуцировать апоптоз клеток легочной артерии. Таким образом, активация PDH посредством ингибирования PDHK считается пригодной для применения в лечении легочной гипертензии (см., например, непатентный документ 22).

При болезни Альцгеймера снижается производство энергия и метаболизм глюкозы в головном мозге, а также уменьшается активность PDH. Когда уменьшается активность PDH, снижается производство ацетил-CoA. Ацетил-CoA используется для производства ATP в системе переноса электронов посредством цикла лимонной кислоты. Кроме того, ацетил-CoA представляет собой исходный материал для синтеза ацетилхолина, который является одним из нейромедиаторов. Таким образом, считается, что снижение активности PDH головного мозга при болезни Альцгеймера вызывает гибель нервных клеток вследствие уменьшения производства ATP. Кроме того, считается, что ингибируется синтез ацетилхолина, который является медиатором для холинергического нерва, что индуцирует расстройство памяти и т.д. Предполагается, что активация PDH в головном мозге повышает производство энергии и синтез ацетилхолина при болезни Альцгеймера. Таким образом, активация PDH посредством ингибирования PDHK считается пригодной для применения в лечении болезни Альцгеймера (см., например, непатентные документы 23, 24).

Было показано, что дихлоруксусная кислота, которая представляет собой лекарственное средство и своим действием активирует PDH, производит перспективные эффекты в лечении таких заболеваний, как диабет, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, сердечная недостаточность, гиперлактацидемия, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, болезнь периферических артерий, хроническое обструктивное заболевание легких, раковое заболевание и легочная гипертензия (см., например, непатентные документы 10, 18, 20, 22, 25, 26, 27).

На основании вышеупомянутых обнаруженных фактов считается, что ингибитор PDHK является пригодным для применения в профилактике или лечении заболеваний, связанных с расстройством усвоения глюкозы, например, таких как диабет (диабет первого типа, диабет второго типа и т.д.), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта и т.д.). Кроме того, считается, что ингибитор PDHK является пригодным для применения в профилактике или лечении заболеваний, вызываемых ограниченным поступлением источников энергии в ткани, например, таких как сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга и апоплексия головного мозга.

Таким образом, считается, что ингибитор PDHK является пригодным для применения в лечении или профилактике таких заболеваний, как диабет (диабет первого типа, диабет второго типа и т.д.), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта и т.д.), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак, легочная гипертензия или болезнь Альцгеймера.

Список литературы

Непатентные документы

Непатентный документ 1: L. J. Reed, M. L. Hackert, «Соотношения структуры и функций дигидролипоамидацилтрансфераз», J. Biol. Chem., 05 июня 1990 г., т. 265. № 16, с. 8971-4.

Непатентный документ 2: M. S. Patel, T. E. Roche, «Молекулярная биология и биохимия комплексов пируватдегидрогеназы, FASEB J., 04 ноября 1990 г., т. 4, № 14, с. 3224-33.

Непатентный документ 3: M. C. Sugden, M. J. Holness, «Последние достижения в исследовании механизмов, регулирующих окисление глюкозы на уровне комплекса пируватдегидрогеназы под действием PDK», Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., май 2003 г., т. 284, № 5, с. E855-62.

Непатентный документ 4: M. M. Bowker-Kinley, W. I. Davis, P. Wu, R. A. Harris, K. M. Popov, «Доказательство существования специфического для тканей регулирования комплекса пируватдегидрогеназы млекопитающих», Biochem. J., 01 января 1998 г., т. 329, часть 1, с. 191-6.

Непатентный документ 5: J. W. Kim, I. Tchernyshyov, G. L. Semenza, C. V. Dang, «Активируемая HIF-1 экспрессия пируватдегидрогеназкиназы: метаболическое переключение, требуемое для клеточной адаптации к гипоксии», Cell Metab., март 2006 г., т. 3, № 3, с. 177-85.

Непатентный документ 6: K. Morino, K. F. Petersen, S. Dufour, D. Befroy, J. Frattini, N. Shatzkes и др., «Снижение плотности митохондрий и усиление фосфорилирования IRS-1 серина в мышцах инсулинореистентного потомства родителей, страдающих диабетом второго типа», J. Clin. Invest., декабрь 2005 г., т. 115, № 12, с. 3587-93.

Непатентный документ 7: I. D. Caterson, S. J. Fuller, P. J. Randle, «Влияние 2-тетрадецилглицидной кислоты как ингибитора окисление жирных кислот на активность комплекса пируватдегидрогеназы у голодающих и страдающих аллоксановым диабетом крыс», Biochem. J., 15 октября 1982 г., т. 208, № 1, с. 53-60.

Непатентный документ 8: G. Boden, X. Chen, T. P. Stein, «Гликонеогенез у умеренно и серьезно гипергликемических пациентов, страдающих сахарным диабетом второго типа», Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., январь 2001 г., т. 280, № 1, с. E23-30.

Непатентный документ 9: R. E. Shangraw, D. M. Fisher, «Фармакокинетика и фармакодинамика дихлорацетата у пациентов, страдающих циррозом», Clin. Pharmacol. Ther., 20 октября 1999 г., т. 66, № 4, с. 380-90.

Непатентный документ 10: P. W. Stacpoole, G. W. Moore, D. M. Kornhauser, «Метаболические эффекты дихлорацетата у пациентов, страдающих сахарным диабетом и гиперлипопротеинемией», N. Engl. J. Med., 09 марта 1978 г., т. 298, № 10, с. 526-30.

Непатентный документ 11: R. M. Mayers, B. Leighton, E. Kilgour, «Ингибиторы PDH-киназы: новая терапия диабета второго типа?», Biochem. Soc. Trans., апрель 2005 г., т. 33 (часть 2), с. 367-70.

Непатентный документ 12: N. H. Jeoung, Y. Rahimi, P. Wu, W. N. Lee, W. N. Harris, «Голодание индуцирует кетоацидоз и гипотермию у мышей с двойным нокаутом PDHK2/PDHK4», Biochem. J., 01 мая 2012 г., т. 443, № 3, с. 829-39.

Непатентный документ 13: Y. P. Zhou, P. O. Berggren, V. Grill, «Индуцированное жирной кислотой уменьшение активности пируватдегидрогеназы как важный фактор дисфункции бета-клеток у страдающих диабетом и ожирением мышей db/db», Diabetes, май 1996 г., т. 45, № 5, с. 580-6.

Непатентный документ 14: J. Xu, J. Han, P. N. Epstein, Y. Q. Liu, «Регулирование PDK мРНК высоким содержанием жирной кислоты и глюкозы в панреаптических островках», Biochem. Biophys. Res. Commun., 09 июня 2006 г., т. 344, № 3, с. 827-33.

Непатентный документ 15: «Бенфотиамин. Монография», Altern. Med. Rev. сентябрь 2006 г., т. 11, № 3, с. 238-42.

Непатентный документ 16: N. Vallianou, A. Evangelopoulos, P. Koutalas, «Альфа-липоевая кислота и диабетическая невропатия», Rev. Diabet. Stud., зима 2009 г., т, 6, № 4, с. 230-6.

Непатентный документ 17: J. R. Ussher, G. D. Lopaschuk, «Ось малонил-CoA как потенциальная цель для лечения ишемической болезни сердца», Cardiovasc. Res., 15 июля 2008 г., т. 79, № 2, с. 259-68.

Непатентный документ 18: T. J. Wargovich, R. G. MacDonald, J. A. Hill, R. L. Feldman, P. W. Stacpoole, C. J. Pepine, «Миокардные метаболические и гемодинамические эффекты дихлорацетата при заболевании коронарных артерий», Am. J. Cardiol., 01 января 1988 г., т. 61, № 1, с. 65-70.

Непатентный документ 19: M. Taniguchi, C. Wilson, C. A. Hunter, D. J. Pehowich, A. S. Clanachan, G. D. Lopaschuk, «Дихлорацетат повышает эффективность сердца после ишемии независимо от изменений утечки протонов в митохондриях», Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., апрель 2001 г., т. 280, № 4, с H1762-9.

Непатентный документ 20: P. W. Stacpoole, N. V. Nagaraja, A. D. Hutson, «Эффективность дихлорацетата как снижающего уровень лактата лекарственного средства», J. Clin. Pharmacol., июль 2003 г., т. 43, № 7, с. 683-91.

Непатентный документ 21: S. Bonnet, S. L. Archer, J. Allalunis-Turner, A. Haromy, C. Beaulieu, R. Thompson и др., «Ось канала митохондрия-K⁺ подавляется при раке, и ее нормализация ускоряет апоптоз и ингибирует рост рака», Cancer Cell., январь 2007 г., т. 11, № 1, с. 37-51.

Непатентный документ 22: M. S. McMurtry, S. Bonnet, X. Wu, J. R. Dyck, A. Haromy, K. Hashimoto и др., «Дихлорацетат предотвращает и лечит легочную гипертензию посредством индукции апоптоза клеток гладких мышц легочной артерии», Circ. Res., 145 октября 2004 г., т. 95, № 8, с. 830-40.

Непатентный документ 23: U. Saxena, «Нарушение биоэнергетики при болезни Альцгеймера: цели для новых видов терапии», Int. J. Physiol. Pathophysiol. Pharmacol., 2011 г., т. 3, № 2, с. 133-9.

Непатентный документ 24: P. W. Stacpoole, «Комплекс пируватдегидрогеназы как цель терапии связанных с возрастом заболеваний», Aging Cell., июнь 2012 г., т. 11, № 3, с. 371-7.

Непатентный документ 25: P. J. Marangos, C. C. Turkel, Z. E. Dziewanowska, A. W. Fox, «Дихлорацетат и лечение ишемии головного мозга», Expert Opin. Investig. Drugs, апрель 1999 г., т. 8, № 4, с. 373-82.

Непатентный документ 26: L. D. Calvert, R. Shelley, S. J. Singh, P. L. Greenhaff, J. Bankart, M. D. Morgan и др., «Дихлорацетат повышает эффективность и снижает уровень лактата крови в течение цикла упражнений с максимальной нагрузкой при хроническом обструктивном заболевании легких», Am. J. Respir. Crit. Care Med., 14 мая 2008 г., т. 177, № 10, с. 1090-4.

Непатентный документ 27: D. F. Flavin, «Купирование неходжкинской лимфомы дихлорацетатом», J. Oncol. Hindawi Publishing Corporation Journal of Oncology, т. 2010, статья № 414726, 4 страницы, doi:10,1155/2010/414726.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение определяется следующим образом:

1) соединение, представленное формулой [I]:

в которой n составляет 1 или 2,

или соответствующая фармацевтически приемлемая соль;

2) соединение, представленное формулой [II] или [IIh]:

3) соединение по предшествующему пункту 2, которое представлено формулой [II]:

4) соединение по предшествующему пункту 2, которое представлено формулой [IIh]:

5) соединение, представленное формулой [III]:

6) фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из предшествующих пунктов 1-5, или соответствующая фармацевтически приемлемая соль, и фармацевтически приемлемый носитель;

7) ингибитор PDHK, содержащий соединение по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующую фармацевтически приемлемую соль;

8) ингибитор PDHK1, содержащий соединение по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующую фармацевтически приемлемую соль;

9) ингибитор PDHK2, содержащий соединение по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующую фармацевтически приемлемую соль;

10) гипогликемическое средство, содержащее соединение по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующая фармацевтически приемлемую соль;

11) снижающее уровень молочной кислоты средство, содержащее соединение по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующую фармацевтически приемлемую соль;

12) средство для профилактики или лечения таких заболеваний, как диабет, синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак или легочная гипертензия, которое содержит соединение по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующую фармацевтически приемлемую соль;

12’) средство по любому из предшествующих пунктов для профилактики или лечения таких заболеваний, как диабет, синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак, легочная гипертензия или болезнь Альцгеймера, которое содержит соединение по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующую фармацевтически приемлемую соль;

13) профилактическое или лекарственное средство по предшествующему пункту 12, в котором диабет представляет собой диабет первого типа или диабет второго типа;

14) профилактическое или лекарственное средство по предшествующему пункту 12, в котором диабетические осложнения выбираются из группы, которую составляют диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия и катаракта;

15) профилактическое или лекарственное средство по предшествующему пункту 12, в котором сердечная недостаточность представляет собой острую сердечную недостаточность или хроническую сердечную недостаточность;

16) фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) соединение по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующую фармацевтически приемлемую соль; и

(b) по меньшей мере, еще одно лекарственное средство, эффективное для профилактики или лечения заболеваний, выбранных из группы, которую составляют диабет (диабет первого типа, диабет второго типа), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хронические обструктивные заболевания легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак и легочная гипертензия;

16’) фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) соединение по любому из предшествующих пунктов 1-5, или соответствующая фармацевтически приемлемая соль; и

(b) по меньшей мере, еще одно лекарственное средство, эффективное для профилактики или лечения заболеваний, выбранных из группы, которую составляют диабет (диабет первого типа, диабет второго типа), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хронические обструктивные заболевания легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак, легочная гипертензия и болезнь Альцгеймера;

17) комбинированное лекарственное средство, содержащее

(a) соединение по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующую фармацевтически приемлемую соль; и

(b) по меньшей мере, еще одно лекарственное средство, эффективное для профилактики или лечения заболеваний, выбранных из группы, которую составляют диабет (диабет первого типа, диабет второго типа), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак и легочная гипертензия, которое принимается одновременно, отдельно или непрерывно;

17’) комбинированное лекарственное средство, содержащее:

(a) соединение по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующую фармацевтически приемлемую соль и

(b) по меньшей мере, еще одно лекарственное средство, эффективное для профилактики или лечения заболеваний, выбранных из группы, которую составляют диабет (диабет первого типа, диабет второго типа), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак, легочная гипертензия и болезнь Альцгеймера, которое принимается одновременно, отдельно или непрерывно;

18) способ ингибирования PDHK у млекопитающих, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли вышеупомянутому млекопитающему;

19) способ ингибирования PDHK1 у млекопитающих, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли вышеупомянутому млекопитающему;

20) способ ингибирования PDHK2 у млекопитающих, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли вышеупомянутому млекопитающему;

21) способ профилактики или лечения таких заболеваний, как диабет (диабет первого типа, диабет второго типа), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак или легочная гипертензия у млекопитающих, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли вышеупомянутому млекопитающему;

21’) способ профилактики или лечения таких заболеваний, как диабет (диабет первого типа, диабет второго типа), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак, легочная гипертензия или болезнь Альцгеймера у млекопитающих, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли вышеупомянутому млекопитающему;

22) способ снижения уровня глюкозы в крови у млекопитающих, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли вышеупомянутому млекопитающему;

23) способ снижения уровня лактата у млекопитающих, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли вышеупомянутому млекопитающему;

24) применение соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли для производства ингибитора PDHK;

25) применение соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли для производства ингибитора PDHK1;

26) применение соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли для производства ингибитора PDHK2;

27) применение соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли для производства средства, снижающего уровень глюкозы в крови;

28) применение соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли для производства средства, снижающего уровень лактата;

29) применение соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли для производства средства для профилактики или лечения таких заболеваний, как диабет (диабет первого типа, диабет второго типа), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак или легочная гипертензия;

29’) применение соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли для производства средства для профилактики или лечения таких заболеваний, как диабет (диабет первого типа, диабет второго типа), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак, легочная гипертензия или болезнь Альцгеймера;

30) использование по любому из предшествующих пунктов 24-29 в сочетании, по меньшей мере, с еще одним средством, эффективным для профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, которую составляют диабет (диабет первого типа, диабет второго типа), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак и легочная гипертензия; и

30’) использование по любому из предшествующих пунктов 24-29, в сочетании, по меньшей мере, с еще одним средством, эффективным для профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, которую составляют диабет (диабет первого типа, диабет второго типа), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак, легочная гипертензия и болезнь Альцгеймера, и т.д.

Эффект изобретения

Соединение согласно настоящему изобретению или соответствующая фармацевтически приемлемая соль ингибирует активность PDHK и является пригодным для применения в качестве средства для лечения или профилактики таких заболеваний, диабет (диабет первого типа, диабет второго типа), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, пе