Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли

Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к новым соединениям, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, к способам получения указанных соединений и к применению указанных соединений в терапии. Более конкретно, оно относится к бициклическим соединениям мочевины, тиомочевины гуанидина и цианогунидина, которые проявляют ингибирующую активность в отношении киназы TrkA и которые подходят для лечения боли, рака, воспаления/воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, некоторых инфекционных заболеваний, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита и синдрома тазовой боли.

Уровень техники

В существующих схемах лечения болевых состояний применяют несколько классов соединений. Опиоиды (такие как морфин) имеют несколько недостатков, в том числе вызывают рвоту, запор и имеют отрицательные эффекты на дыхание, а также могут вызывать зависимость. Нестероидные противовоспалительные анальгетики (NSAID, такие как СОХ-1 или СОХ-2 типов) также имеют недостатки, в том числе недостаточную эффективность для лечения сильной боли. Кроме того, ингибиторы СОХ-1 могут вызывать язвы слизистой оболочки. Соответственно, существует постоянная необходимость в новых и более эффективных средствах лечения для облегчения боли, особенно хронической боли.

Trk представляют собой высокоаффинные рецепторные тирозинкиназы, которые активируются группой растворимых факторов роста, называемых нейротрофинами (NT). Семейство Trk-рецепторов состоит из трех членов: TrkA, TrkB и TrkC. К нейротрофинам относятся: (i) фактор роста нервов (NGF), который активирует TrkA, (ii) нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и NT-4/5, которые активируют TrkB, и (iii) NT3, который активирует TrkC. Trk широко экспрессируются в нервной ткани и участвуют в поддержании, передаче сигнала и выживании нервных клеток (Patapoutian А. et al. Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).

По результатам многочисленных доклинических исследований боли на животных была продемонстрирована эффективность ингибиторов пути Trk/нейротрофина. Например, эффективность антагонистических антител NGF и TrkA, таких как RN-624, была показана в моделях воспалительной и нейропатической боли на животных (Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62, 327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S.B. et al. (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q.P. and Woolf, C.J. (1997) NeuroReport 8, 807-810; Shelton, D.L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, S.I. et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448) и моделях нейропатической боли на животных (Ramer, М.S. and Bisby, М.А. (1999) Eur. J. Neurosci. 11, 837-846; Ro, L.S. et al. (1999); Herzberg, U. et al., Pain 79, 265-274 (1997) Neuroreport 8, 1613-1618; Theodosiou, M. et al. (1999) Pain 81, 245-255; Li, L. et al. (2003) Mol. Cell Neurosci. 23, 232-250; Gwak, Y.S. et al. (2003) Neurosci. Lett. 336, 117-120).

Показано также, что NGF, секретируемый клетками опухоли и макрофагами, проникающими в опухоль, непосредственно стимулирует TrkA, расположенную на периферических болевых волокнах. Используя различные модели опухоли на мышах и крысах, было показано, что нейтрализация NGF моноклональными антителами подавляет боль, связанную с раком, до той степени, которая является аналогичной или выше наблюдаемой при самой высокой переносимой дозе морфина. Поскольку киназа TrkA может служить в качестве медиатора NGF-обусловленных биологических реакций, ингибиторы TrkA и/или других киназ Trk могут обеспечивать эффективное лечение хронических болевых состояний.

Недавно в литературе было также показано, что сверхэкспрессия, активация, амплификация и/или мутация киназ Trk связаны со многими видами рака, включая нейробластому (Brodeur G.М., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), рак яичников (Davidson. В. et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), колоректальный рак (Bardelli A., Science 2003, 300, 949), меланому (Truzzi F. et al., Dermato-Endocrinology 2008, 3 (1), pp. 32-36), рак головы и шеи (Yilmaz Т. et al., Cancer Biology and Therapy 2010, 10 (6), pp. 644-653), карциному желудка (Du J. et al., World Journal of Gastroenterology 2003, 9 (7), pp. 1431-1434), карциному легких (Ricci A. et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25 (4), pp. 439-446), рак молочной железы (Jin W. et al., Carcinogenesis 2010, 31 (11), pp. 1939-1947), глиобластому (Wadhwa S. et al., Journal of Biosciences 2003, 28 (2), pp. 181-188), медуллобластому (Gruber-Olipitz M. et al., Journal of Proteome Research 2008, 7 (5), pp. 1932-1944), секреторный рак молочной железы (Euthus D.M. et al., Cancer Cell 2002, 2 (5), pp. 347-348), рак слюнных желез (Li Y.-G. et al., Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009, 16 (6), pp. 428-430), папиллярную карциному щитовидной железы (Greco A. et al., Molecular and Cellular Endocrinology 2010, 321 (1), pp. 44-49) и миелоидный лейкоз взрослых (Eguchi М. et al., Blood 1999, 93 (4), pp. 1355-1363). В доклинических моделях рака неселективные низкомолекулярные ингибиторы TrkA, В и С были эффективными, как для подавления роста опухоли, так и для остановки метастазирования опухоли (Nakagawara, А. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. and Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E., et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351).

Кроме того, было показано, что ингибирование пути нейтрофин/Trk эффективно при лечении антителами NGF или неселективными низкомолекулярными ингибиторами TrkA в доклинических моделях воспалительных заболеваний. Например, ингибирование пути нейтрофин/Trk имело результат в доклинических моделях воспалительных заболеваний легких, включая астму (Freund-Michel, V; Frossard, N., Pharmacology & Therapeutics (2008) 117(1), 52-76), интерстициального цистита (Hu Vivian Y et al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), болевого синдрома мочевого пузыря (Liu Н.-Т. et al., (2010) BJU International, 106 (11), pp. 1681-1685), воспалительных болезней кишечника, включая неспецифический язвенный колит и болезнь Крона (Di Mola, F.F, et al., Gut (2000) 46(5), 670-678), и воспалительных заболеваний кожи, таких как атопический дерматит (Dou Y.-C. et al. Archives of Dermatological Research (2006) 298(1), 31-37), экзема и псориаз (Raychaudhuri S.P. et al., J. Investigative Dermatology (2004) 122(3), 812-819).

Предполагают также, что рецептор TrkA имеет решающее значение в процессе развития заболевания при паразитарной инфекции Trypanosoma cruzi (болезнь Чагаса) у хозяина-человека (de Melo-Jorge, М. et al, Cell Host & Microbe (2007) 1(4), 251-261).

Ингибиторы Trk также могут найти применение для лечения заболеваний, связанных с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани, таких как остеопороз, ревматоидный артрит и метастазы. Костные метастазы представляют собой частое осложнение рака, возникающее у 70 процентов пациентов с распространенным раком молочной железы или простаты и приблизительно у 15-30 процентов пациентов с карциномой легких, прямой кишки, желудка, мочевого пузыря, матки, прямой кишки, щитовидной железы или почек. Остеолитические метастазы могут вызывать сильную боль, патологические переломы, угрожающую жизни гиперкальциемию, компрессию спинного мозга и другие компрессионные невропатии. По этим причинам метастазирование в кости представляет собой серьезное осложнение рака, лечение которого является дорогостоящим. Поэтому средства, которые могут вызывать апоптоз пролиферирующих остеобластов, были бы очень желательны. Экспрессия рецепторов TrkA наблюдается в области формирования костной ткани в мышиных моделях перелома кости (К. Asaumi et al., Bone (2000) 26(6) 625-633). Кроме того, локализация NGF наблюдалась почти во всех остеобластах (К. Asaumi et al.). Недавно было показано, что ингибитор Trk подавляет передачу сигналов, активируемую связыванием нейротрофинов со всеми тремя Trk-рецепторами в остеобластах человека hFOB (J. Pinski, et al., (2002) 62, 986-989). Эти данные подтверждают обоснованность применения ингибиторов Trk для лечения заболеваний ремоделирования костной ткани, таких как костные метастазы у больных раком.

Ингибиторы Trk также могут найти применение при лечении заболеваний и расстройств, таких как синдром Шегрена (Fauchais, A.L., et al., (2009) Scandinavian Journal of Rheumatology, 38(1), pp. 50-57), эндометриоз (Barcena De Arellano, M.L., et al., (2011) Reproductive Sciences, 18(12), pp. 1202-1210; Barcena De Arellano, et al., (2011) Fertility and Sterility, 95(3), pp. 1123-1126; Cattaneo, A., (2010) Current Opinion in Molecular Therapeutics, 12(1), pp. 94-106), диабетическая периферическая нейропатия (Kim, H.C., et al., (2009) Diabetic Medicine, 26 (12), pp. 1228-1234; Siniscalco, D., et al., (2011) Current Neuropharmacology, 9(4), pp. 523-529; Ossipov, M.H., (2011) Current Pain and Headache Reports, 15(3), pp. 185-192), а также простатит и синдром тазовой боли (Watanabe, Т., et al., (2011) BJU International, 108(2), pp. 248-251; и Miller, L.J., et al., (2002) Urology, 59(4), pp. 603-608).

Известно несколько классов низкомолекулярных ингибиторов Trk-киназ, которые, как считается, подходят для лечения боли или рака (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3), 305-319).

Сущность изобретения

Было обнаружено, что соединения пирролидинилмочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина представляют собой ингибиторы TrkA, и они подходят для лечения расстройств и заболеваний, таких как боль, включая хроническую и острую боль. Соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечения многих типов боли, включая воспалительную боль, нейропатическую боль и боль, связанную с раком, хирургическим вмешательством и переломом костей. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечения рака, воспаления или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, некоторых инфекционных заболеваний, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита или синдрома тазовой боли, а также заболеваний, связанных с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани, таких как остеопороз, ревматоидный артрит и костные метастазы.

Было обнаружено, что иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению (см. Таблицу В ниже) являются высокоселективными по отношению к TrkA в панели из около 230 других киназ в концентрации 10 мкМ. Кроме того, было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению, такие как соединения, представленные ниже в Таблице А, являются по меньшей мере в 1000 раз более селективными по отношению к TrkA по сравнению с р38α.

Более конкретно, в настоящем документе предложены соединения Формулы I:

или их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где кольцо А, кольцо С и X являются такими, как определено в настоящем документе.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения заболевания или расстройства, модулируемого TrkA, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его стереоизомера, сольвата или фармацевтически приемлемой соли. В одном из вариантов реализации изобретения заболевание и расстройства включают хроническую и острую боль, включая, но не ограничиваясь ими, воспалительную боль, нейропатическую боль и боль, связанную с раком, хирургическим вмешательством или переломом костей. В другом варианте реализации изобретения заболевание и расстройства включают, но не ограничиваются ими, рак, воспаление или воспалительные заболевания, нейродегенеративные заболевания, некоторые инфекционные заболевания, синдром Шегрена, эндометриоз, диабетическую периферическую нейропатию, простатит или синдром тазовой боли, а также заболевания, связанные с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани, такие как остеопороз, ревматоидный артрит и костные метастазы. В одном из вариантов реализации изобретения лечение включает лечение млекопитающего при помощи соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом.

В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения согласно настоящему изобретению для применения в терапии.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения согласно настоящему изобретению для применения при лечении заболеваний и расстройств, таких как хроническая и острая боль, включая, но не ограничиваясь ими, воспалительную боль, нейропатическую боль и боль, связанную с раком, хирургическим вмешательством или переломом костей. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения согласно настоящему изобретению для применения при лечении заболеваний и расстройств, выбранных из рака, воспаления или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, некоторых инфекционных заболеваний, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита или синдрома тазовой боли, а также заболеваний, связанных с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани, таких как остеопороз, ревматоидный артрит и костные метастазы.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения согласно настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения заболеваний и расстройств, таких как хроническая и острая боль, включая, но не ограничиваясь ими, воспалительную боль, нейропатическую боль и боль, связанную с раком, хирургическим вмешательством или переломом костей.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения согласно настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения заболеваний и расстройств, выбранных из рака, воспаления или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, некоторых инфекционных заболеваний, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита или синдрома тазовой боли, а также заболеваний, связанных с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани, таких как остеопороз, ревматоидный артрит и костные метастазы.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены промежуточные соединения для получения соединений Формулы I.

Другой аспект настоящего изобретения включает способы получения, способы разделения и способы очистки соединений согласно настоящему изобретению.

Подробное описание вариантов реализации изобретения

В настоящем документе предложены соединения и их фармацевтические составы, которые потенциально подходят для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых TrkA.

Было обнаружено, что иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению (см. Таблицу В ниже) являются высокоселективными по отношению к TrkA в панели из около 230 других киназ в концентрации 10 мкМ. Кроме того, было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению, такие как соединения, представленные ниже в Таблице А, являются по меньшей мере в 1000 раз более селективными по отношению к TrkA по сравнению с р38α.

В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы I:

или его стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где

X представляет собой О, S, NH или N-CN;

кольцо А представляет собой формулу А-1 или А-2

Y представляет собой Н, галоген, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкил [необязательно замещенный 1-5 атомами фтора], циано(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси [необязательно замещенный 1-5 атомами фтора], CN, аминокарбонил или (1-4С алкокси)карбонил;

R^a, R^b и R^c независимо выбраны из Н, галогена, (1-3С)алкила, (1-3С)алкокси и CN;

В представляет собой NR¹, О, связь, CR^dR^e, S или SO₂;

D представляет собой NR¹, О, связь, CR^fR^g, S или SO₂;

Е представляет собой NR¹, О, связь, CR^hRⁱ, S или SO₂;

F представляет собой CR^jR^k;

при условии, что кольцо, образованное В, D, Е и F вместе с атомами, к которым они присоединены, содержит по меньшей мере пять атомов, и ноль или один из В, D или Е представляет собой NR¹ или О;

G представляет собой CR^mRⁿ;

К представляет собой NR¹;

R¹ представляет собой (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-6С)алкилС(=O)- или (1-6С алкокси)С=O-;

R^d, R^e, R^f, R^g, R^h, Rⁱ, R^j и R^k независимо представляют собой H, ОН, (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], гидрокси(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (2-6С)цианоалкил, (1-6С)алкокси [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора] или (1-3С алкокси)(2-6С)алкокси [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора],

или одна из пар R^d и R^e, или R^f и R^g, или R^h и Rⁱ, или R^j и R^k вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образует (3-6С)циклоалкильное, оксетаниловое или азетидиниловое кольцо,

или одна из пар R^d и R^e, или R^f и R^g, или R^h и Rⁱ, или R^j и R^k образует оксо-группу,

и при этом только один из R^d и R^e может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если В связан с гетероатомом, и только один из R^f и R^g может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если D связан с гетероатомом, и только один из R^h и Rⁱ может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если Е связан с гетероатомом, и только один из R^j и R^k может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если F связан с гетероатомом;

R^m представляет собой Н, (1-3С)алкил [необязательно замещенный 1-5 атомами фтора], циклопропил или циклобутил, и

Rⁿ представляет собой Н или (1-3С)алкил [необязательно замещенный 1-5 атомами фтора], или

R^m и Rⁿ вместе образуют оксо-группу;

R^p представляет собой Н, (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], гидрокси(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора] или (2-6С)цианоалкил;

кольцо С представляет собой формулу С-1 или С-2

R³ представляет собой (1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, Ar², гетСус¹, (3-7С)циклоалкил или гетАr²;

Ar² представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила;

гетСус¹ представляет собой 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О;

гетАr² представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;

R⁴ представляет собой ОН, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, амино(1-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкил, сульфамидо(1-6С)алкил, гидроксикарбонил(1-6С)алкил, гетАr³(1-6С)алкил, Ar³(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, монофтор(1-6С)алкокси, дифтор(1-6С)алкокси, трифтор(1-6С)алкокси, тетрафтор(2-6С)алкокси, пентафтор(2-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, амино(2-6С)алкокси, гидроксил-карбонил(1-6С)алкокси, гетСус²(1-6С)алкокси, гетАr³(1-6С)алкокси, Ar³(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (1-3С алкилсульфонил)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный F, ОН, (1-6С алкилом), (1-6С)алкокси или (1-3С алкокси)(1-6С)алкилом], гетАr⁴, гетАr⁴-O-, Ar⁴, гетСус²(O)СН₂-, (1-4С алкоксикарбонил)(1-6С)алкокси, гидроксикарбонил(1-6С)алкокси, аминокарбонил(1-6С)алкокси, гетСус²С(=O)(1-6С)алкокси, гидрокси(1-3С алкокси)(1-6С)алкокси, гидрокситрифтор(1-6С)алкокси, (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкокси, (1-3С)алкиламидо(1-6С)алкокси, ди(1-3С алкил)аминокарбокси, гетСус²С(=O)O-, гидроксидифтор(1-6С)алкил, (1-4С алкилкарбокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкоксикарбонил, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (1-3С алкокси)аминокарбонил, гетСус³, галоген, CN, трифторметилсульфонил, N-(1-3С алкил)оксадиазолонил, гетАr⁵ или гетСус⁴-O-;

гетСус² представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкилкарбокси)(1-6С)алкила и (1-6С)ацила;

гетСус³ представляет собой 4-7-членный гетероцикл, имеющий 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из F, CN, (1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)ацил-, (1-6С)алкилсульфонила, трифторметилсульфонила и (1-4С алкокси)карбонила;

гетАr³ представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых атома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное (1-6С)алкилом;

Ar³ представляет собой фенил, необязательно замещенный (1-4С)алкокси;

гетАr⁴ представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, гидрокси(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, дифтор(1-6С)алкила, фтор(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С циклоалкил)СН₂- (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, NH₂, (1-6С алкил)амино, ди(1-6С алкил)амино, (1-3С трифторалкокси), фтор(1-6С алкил)амино, дифтор(1-6С алкил)амино, трифтор(1-6С алкил)амино и (3-4С циклоалкил)амино;

гетАr⁵ представляет собой группу, выбранную из структур:

где R^z представляет собой (3-4С)циклоалкил или (1-3С)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами фтора), при этом каждая из указанных групп гетАr⁵ необязательно дополнительно замещена одной или более группами, независимо выбранными из F и (1-3С)алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора;

гетСус⁴ представляет собо1 7-8-членный мостиковый гетероцикл, имеющий кольцевой атом азота и необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;

Ar⁴ представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, CF₃, CF₃O-, (1-6С)алкокси, (1-6Салкил)ОС(=O)-, аминокарбонила, (1-6С)алкилтио, гидрокси(1-6С)алкила, (1-6С алкил)SO₂-, НОС(=O)- и (1-3С алкокси)(1-3С алкил)ОС(=O)-;

R⁵ представляет собой (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, галоген, CN, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-3С алкокси)(1-4С)алкил, (1-4С алкил)ОС(=O)-, (1-6С)алкилтио, (3-4С)циклоалкил, амино, аминокарбонил, трифтор(1-3С алкил)амидо или фенил (необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси); или

R⁴ и R⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, или

R⁴ и R⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (1-6С алкил)С(=O)O-, (1-6С)ацила, (1-6С)алкила и оксо, и указанный кольцевой атом серы необязательно окислен до S(=O) или SO₂;

R^3a представляет собой водород, галоген, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, (3-6С)циклоалкил, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;

R^4a представляет собой водород, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, фенил [необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, CF₃, CF₃O-, (1-6С)алкокси, (1-6Салкил)ОС(=O)-, аминокарбонила, (1-6С)алкилтио, гидрокси(1-6С)алкила, (1-6С алкил)SO₂-, НОС(=O)- и (1-3С алкокси)(1-3С алкил)ОС(=O)-], или 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С циклоалкил)СН₂- (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, NH₂, (1-6С алкил)амино, ди(1-6С алкил)амино и (1-3С трифторалкокси)(1-3С)трифторалкила; и

R^5a представляет собой водород, галоген, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, (3-6С)циклоалкил, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена.

В одном из вариантов реализации изобретения соединения Формулы I включают Формулу I-1:

или их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, или сольваты, или пролекарства, где

X представляет собой О, S, NH или N-CN;

кольцо А представляет собой формулу А-1 или А-2

Y представляет собой Н, галоген, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкил [необязательно замещенный 1-5 атомами фтора], циано(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси [необязательно замещенный 1-5 атомами фтора] или CN;

R^a, R^b и R^c независимо выбраны из Н, галогена, (1-3С)алкила, (1-3С)алкокси и CN;

В представляет собой NR¹, О, связь или CR^dR^e;

D представляет собой NR¹, О, связь или CR^fR^g;

Е представляет собой NR¹, О, связь или CR^hRⁱ;

F представляет собой CR^jR^k;

при условии, что кольцо, образованное В, D, Е и F вместе с атомами, к которым они присоединены, содержит по меньшей мере пять атомов, и ноль или один из В, D или Е представляет собой NR¹ или О;

G представляет собой CR^mRⁿ;

К представляет собой NR¹;

R¹ представляет собой (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-6С)алкилС(=O)- или (1-6С алкокси)С=O-;

R^d, R^e, R^f, R^g, R^h, Rⁱ, R^j и R^k независимо представляют собой H, ОН, (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], гидрокси(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора] или (2-6С)цианоалкил;

или одна из пар R^d и R^e, или R^f и R^g, или R^h и Rⁱ, или R^j и R^k, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образует (3-6С)циклоалкильное, оксетаниловое или азетидиниловое кольцо,

или одна из пар R^d и R^e, или R^f и R^g, или R^h и Rⁱ, или R^j и R^k образует оксо-группу,

и при этом только один из R^d и R^e может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если В связан с гетероатомом, и только один из R^f и R^g может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если D связан с гетероатомом, и только один из R^h и Rⁱ может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если Е связан с гетероатомом, и только один из R^j и R^k может представлять собой OFI, и ни один из них не представляет собой ОН, если F связан с гетероатомом;

R^m представляет собой H, (1-3С)алкил [необязательно замещенный 1-5 атомами фтора], циклопропил или циклобутил, и

Rⁿ представляет собой H или (1-3С)алкил [необязательно замещенный 1-5 атомами фтора], или

R^m и Rⁿ вместе образуют оксо-группу;

R^p представляет собой Н, (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], гидрокси(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора] или (2-6С)цианоалкил;

кольцо С представляет собой формулу С-1 или С-2

R³ представляет собой (1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, Ar², гетСус¹, (3-7С)циклоалкил или гетАr²;

Ar² представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила;

гетСус¹ представляет собой 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О;

гетАr² представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;

R⁴ представляет собой ОН, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, амино(1-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкил, сульфамидо(1-6С)алкил, гидроксикарбонил(1-6С)алкил, гетАr³(1-6С)алкил, Ar³(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, монофтор(1-6С)алкокси, дифтор(1-6С)алкокси, трифтор(1-6С)алкокси, тетрафтор(2-6С)алкокси, пентафтор(2-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, амино(2-6С)алкокси, гидроксил-карбонил(1-6С)алкокси, гетСус²(1-6С)алкокси, гетАr³(1-6С)алкокси, Ar³(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (1-3С алкилсульфонил)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный F, ОН, (1-6С алкил), (1-6С)алкокси или (1-3С алкокси)(1-6С)алкилом], гетАr⁴, гетАr⁴-O-, Ar⁴, гетСус²(O)CH₂-, (1-4С алкоксикарбонил)(1-6С)алкокси, гидроксикарбонил(1-6С)алкокси, аминокарбонил(1-6С)алкокси, гетСус²С(=O)(1-6С)алкокси, гидрокси(1-3С алкокси)(1-6С)алкокси, гидрокситрифтор(1-6С)алкокси, (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкокси, (1-3С)алкиламидо(1-6С)алкокси, ди(1-3С алкил)аминокарбокси, гетСус²С(=O)O-, гидроксидифтор(1-6С)алкил, (1-4С алкилкарбокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкоксикарбонил, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (1-3С алкокси)аминокарбонил, гетСус³, галоген, CN, трифторметилсульфонил, N-(1-3C алкил)оксадиазолонил или гетАr⁵;

гетСус² представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкилкарбокси)(1-6С)алкила и (1-6С)ацила;

гетСус³ представляет собой 4-7-членный гетероцикл, имеющий 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из F, CN, (1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)ацил-, (1-6С)алкилсульфонила, трифторметилсульфонила и (1-4С алкокси)карбонила;

гетАr³ представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых атома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное (1-6С)алкилом;

Ar³ представляет собой фенил, необязательно замещенный (1-4С)алкокси;

гетАr⁴ представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, гидрокси(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, дифтор(1-6С)алкила, фтор(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С циклоалкил)СН₂- (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, NH₂, (1-6С алкил)амино, ди(1-6С алкил)амино, (1-3С трифторалкокси), фтор(1-6С алкил)амино, дифтор(1-6С алкил)амино, трифтор(1-6С алкил)амино и (3-4С циклоалкил)амино;

гетАr⁵ представляет собой группу, выбранную из структур:

где R^z представляет собой (3-4С)циклоалкил или (1-3С)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами фтора), при этом каждая из указанных групп гетАr⁵ необязательно дополнительно замещена одной или более группами, независимо выбранными из F и (1-3С)алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора;

Ar⁴ представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, CF₃, CF₃O-, (1-6С)алкокси, (1-6Салкил)OC(=O)-, аминокарбонила, (1-6С)алкилтио, гидрокси(1-6С)алкила, (1-6С алкил)SO₂-, НОС(=O)- и (1-3С алкокси)(1-3С алкил)ОС(=O)-;

R⁵ представляет собой (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, галоген, CN, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-3С алкокси)(1-4С)алкил, (1-4С алкил)ОС(=O)-, (1-6С)алкилтио, (3-4С)циклоалкил, амино, аминокарбонил, трифтор(1-3С алкил)амидо или фенил (необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси); или

R⁴ и R⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, или

R⁴ и R⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (1-6С алкил)С(=O)O-, (1-6С)ацила, (1-6С)алкила и оксо, и указанный кольцевой атом серы необязательно окислен до S(=O) или SO₂;

R^3a представляет собой водород, галоген, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, (3-6С)циклоалкил, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;

R^4a представляет собой водород, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, фенил [необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, CF₃, CF₃O-, (1-6С)алкокси, (1-6Салкил)ОС(=O)-, аминокарбонила, (1-6С)алкилтио, гидрокси(1-6С)алкила, (1-6С алкил)SO₂-, НОС(=O)- и (1-3С алкокси)(1-3С алкил)ОС(=O)-], или 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С циклоалкил)СН₂- (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, NH₂, (1-6С алкил)амино, ди(1-6С алкил)амино и (1-3С трифторалкокси)(1-3С)т