Гетероароматические соединения-модуляторы фосфоинозидит-3-киназы и способы применения

Гетероароматические соединения-модуляторы фосфоинозидит-3-киназы и способы применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[001] Данная заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке США серийный номер 61/726,139, поданной 14 ноября 2012 года, которая включена в данное описание посредством ссылки во всей полноте.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[002] Настоящее изобретение, описанное здесь, относится к области протеинкиназ и их ингибиторов. В частности, настоящее изобретение относится к модуляторам сигнальных путей фосфатидилинозитол-3-киназы (англ., PI3 kinases или PI3Ks) и способам их применения.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[003] Было обнаружено, что фосфоинозитид-3-киназы (фосфатидилинозитол-3-киназы), семейство липидных киназ выполняет основную регуляторную роль во многих клеточных процессах, включая выживаемость клеток, пролиферацию и дифференцировку. В качестве основных эффекторов, находящихся ниже рецепторных тирозинкиназ (RTK) и сопряженных с G-белком рецепторов (GPCR,), фосфатидилинозитол-3-киназы преобразовывают сигналы различных факторов роста и цитокинов во внутриклеточный массаж, генерируя фосфолипиды, которые активируют серин-треониновую протеинкиназу АКТ (также известную как протеинкиназа В (РКВ)) и другие пути нижележащих эффекторов. Онкосупрессор или PTEN (гомолог фосфатазы и тензина) является самым важным негативным регулятором сигнального пути фосфатидилинозитол-3-киназы («Низкомолекулярные ингибиторы сигнальных путей PI3K». Медицинская химия будущего (Future Med. Chem.), 2011, 3 (5), 549-565).

[004] Путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) является важным путем трансдукции сигнала, который обычно активируется при раке. Активированный РI3К-путь приводит к фосфорилированию фосфатидилинозит-4,5-бисфосфата (PIP2) для генерирования фосфатидилинозит-3,4,5-трифосфата (PIP3). PIP3 может дефосфорилироваться с помощью гомолога фосфатазы и тензина (PTEN), который прекращает передачу сигнала PI3K. Накопление PIP3 активирует сигнальный каскад, начиная с фосфорилирования (активации) белка серин-треонин киназы АКТ в треонин 308 с помощью фосфоинозитидно-зависимой киназы 1 (PDK1). Фосфолирированная АКТ активирует мишень рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR), что приводит к фосфорилированию ее нижележащих мишеней.

[005] Существует три класса PI3K, отличающиеся по своей структуре и характеристикам; класс I далее можно разделить на подкласс Iа и подкласс Iб. Фосфоинозитид-3-киназы класса II представляют собой крупные (170-210 кДа) белки, которые имеют каталитические домены, обеспечивающие кальцие-липидное связывание в классических изоформах протеинкиназы С. Фосфоинозитид-3-киназы класса III являются типичными представителями дрожжевого белка, кодированного геном VPS34, и фосфорилируют только фосфатидилинозитол (PtdIns) до фосфатидилинозитол-3-фосфата (PtdIns(3)P); считается, что они регулируют транспортировку пузырьков («Ориентация РI3К-сигнализации при раке: возможности, проблемы и ограничения». Нейчер Ревю Кансер, 2009, 9, 550 (Targeting PI3K signaling in cancer: opportunities, challenges and limitations." Nature Review Cancer, 2009, 9, 550)).

[006] Подкласс PI3K Ia (ΡΙ3Κα, ΡΙ3Κβ, ΡΙ3Κγ и ΡΙ3Κδ) содержит гетеродимеры, состоящие из каталитической субъединицы р110 (р110α, p110β, p110γ и p110δ соответственно) и регуляторной субъединицы-адаптера р85 (т.е. p85α, ρ85β, ρ55δ, р55α или р50α). Каталитическая субъединица р110 использует АТФ для фосфорилирования фосфатидилинозитола, фосфатидилинозитол-4-фосфата и фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата. Роль подкласса ΡΙ3Κ Iа в заболевании раком подтвердилась, когда было открыто, что ген α-изоформы каталитической субъединицы ΡΙ3Κ (PIK3CA), который кодирует р110, часто мутирует или усиливается в ряде опухолей человека, таких как рак яичников (Кэмпбелл и др. Исследование рака (Cancer Res) 2004, 64, 7678-7681; Левайн и др. Клинические исследование рака (Clin Cancer Res) 2005, 11, 2875-2878;. Вэнг и др. Человеческие мутации (Hum Mutat) 2005, 25, 322;. Ли и др. Гинекологическая онкология (Gynecol Oncol) 2005, 97, 26-34), рак шейки матки, рак груди (Бэчмен и др. Биологическая терапия рака (Cancer Biol Ther) 2004, 3, 772-775; Левайн и др., то же; Ли и др. Исследования в области терапии рака груди (Breast Cancer Res Treat) 2006, 96, 91-95; Саал и др. Исследование рака (Cancer Res) 2005, 65, 2554-2559; Сэмюэлс и Велкулеску. Цикл клетки (Cell Cycle) 2004, 3, 1221-1224), колоректальный рак (Сэмюэлс и др. Наука (Science) 2004, 304, 554; Велью и др. Европейский журнал рака (Eur J Cancer) 2005, 41, 1649-1654), рак эндометрия (Ода и др. Исследование рака (Cancer Res) 2005, 65, 10669-10673), желудочные карциномы (Бьюн и др. Медицинский журнал рака (M J Cancer) 2003, 104, 318-327; Ли и др., то же; Велью и др., то же; Ли и др., Онкоген (Oncogene) 2005, 24, 1477-1480), гепатоцеллюлярная карцинома (Ли и др., то же), мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легких (Танг и др. Рак легких (Lung Cancer) 2006, J1, 181-191; Массион и др. Американский журнал респираторной медицины и реаниматологии (Am J Respir Crit Care Med) 2004, 1 70, 1088-1094), рак щитовидной железы (By и др. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма (J Clin Endocrinol Metab) 2005, 90, 4688-4693), острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) (Суджоберт и др. Кровь (Blood) 1997, 106, 1063-1066), хронический миелолейкоз (ХМЛ) (Хики и Коттер. Журнал биологической химии (J Biol Chem) 2006, 281, 2441-2450) и глиобластома (Хартманн и др. Неврологическая деятельность (Acta Neuropathol), Берлин 2005, 109, 639-642; Сэмуелс и др., то же).

[007] Мишень рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) является высоко консервативной серин-треонин киназой с липидно-киназной активностью и принимает участие в пути PI3K/AKT как эффектор. МРМ существует в двух различных комплексах, mTORC1 и mTORC2, и играет важную роль в пролиферации клеток путем мониторинга уровней доступности питательных веществ и клеточной энергии. Нижележащие мишени mTORC1 представляют собой киназу 1 рибосомного белка S6 и эукариотический фактор инициации трансляции 4Е-связывающего белка 1, оба из которых имеют решающее значение для регуляции синтеза белка. («Настоящее и будущее торможения пути PI3K при раке: Перспективы и ограничения». Современная медицинская химия 2011, 18, 2647-2685. ("Present and future of PI3K pathway inhibition in cancer: perspectives and limitations." Current Med. Chem. 2011, 18, 2647-2685).

[008] Информацию о последствиях нарушения регуляции сигнализации MPM для канцерогенеза получают в основном из исследований фармакологических нарушений mTOR с помощью рапамицина и его аналогов, таких как Темсиролимус (CCI-779) и Эверолимус (RAD001). Рапамицин был изобретен для ингибирования mTOR, чтобы тем самым стимулировать остановку G1 и апоптоз. Было установлено, что механизм ингибирования роста рапамицином связан с образованием комплексов рапамицина с FK-связывающим белком 12 (FKBP-12). Эти комплексы затем связываются с высокой степенью сродства с mTOR, предотвращая активацию и приводя к ингибированию трансляции белка и роста клеток. Клеточное влияние торможения mTOR еще более выражено в клетках, которые имеют сопутствующую инактивацию PTEN. Впоследствии была выявлена противоопухолевая активность рапамицина, и некоторые его аналоги, например, Темсиролимус и Эверолимус, были одобрены Администрацией США по пищевым продуктам и лекарственным веществам для лечения некоторых видов рака.

[009] В связи с важной ролью PI3K и МРМ в биологических процессах и при болезненных состояниях, ингибиторы этих киназ являются желательными («Изоформы фосфатидилинозит-3-киназы как мишени для разработки новых лекарственных препаратов». Мишени современных лекарственных препаратов (Current Drug Targets), 2011, 12, 1056-1081; «Прогресс в доклиническом открытии и клиническом развитии класса I и двойного класса I/IV ингибиторов фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)». Современная медицинская химия (Current Med Chem), 2011, 18, 2686-2714).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[010] Ниже приведены только некоторые аспекты изобретения, которые не несут ограничительные данные. Эти и другие аспекты, а также варианты осуществления описаны более подробно ниже. Все источники, приведенные в данном описании, включены в него посредством ссылки во всей полноте. В случае несоответствия между кратким описанием данной спецификации и источниками, включенными посредством ссылки, краткое описание настоящей спецификации имеет преимущество.

[011] В настоящем описании представлены соединения, которые ингибируют, регулируют и/или модулируют PI3K и/или mTOR, и полезны при лечении гиперпролиферативных заболеваний у человека, таких как рак. Также в настоящем документе предложены способы получения соединений, способы применения таких соединений в лечении гиперпролиферативных заболеваний у человека и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения.

[012] Первый аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I):

или его стереоизомеру, геометрическому изомеру, таутомеру, оксиду азота, сольвату, метаболиту, фармацевтической соли или его пролекарственную форму, где каждый из Y, Z, R¹, W₁, W₂ и W₃ соответствует тому, что указанному в данном описании.

[013] В некоторых вариантах осуществления каждый из W₁, W₂ и W₃ независимо обозначает N или CR^C;

Z является D, CN, N₃ или ;

X представляет собой Н, D, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₃-С₆)гетероциклил, -(С₁-С₄)алкилен-(С₃-С₆)циклоалкил, -(С₁-С₄)алкилен-(С₃-С₆)гетероциклил, (С₆-С₁₀)арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, где каждый (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₃-С₆)гетероциклил, -(С₁-С₄)алкилен-(С₃-С₆)циклоалкил, -(С₁-С₄)алкилен-(С₃-С₆)гетероциклил, (С₆-С₁₀)арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из D, F, Cl, Br, CN, N₃, OR^a, SR^a, NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)галогеналкила, (С₂-С₆)алкенила, (С₂-С₆)алкинила, -(С₁-С₄)алкилен-СN, -(C₁-C₄)aлкилeн-OR^a, -(С₁-С₄)алкилен-NR^aR^b, (С₆-С₁₀)арила и 5-10-членного гетероарила;

Y представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₃-С₆)гетероциклил, -(С₁-С₄)алкилен-(С₃-С₆)циклоалкил, -(С₁-С₄)алкилен-(С₃-С₆)гетероциклил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, (С₆-С₁₀)арил и 5-10-членный гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, где каждый (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₃-С₆)гетероциклил, -(С₁-С₄)алкилен-(С₃-С₆)циклоалкил, -(С₁-С₄)алкилен-(С₃-С₆)гетероциклил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, (С₆-С₁₀)арил и 5-10-членный гетероарил, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из D, F, Cl, Br, CN, N₃, OR^a, SR^a, NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)галогеналкила, (С₂-С₆)алкенила, (С₂-С₆)алкинила, -(С₁-С₄)алкилен-СN, -(C₁-C₄)aлκилeн-OR^a, -(С₁-С₄)алкилен-NR^aR^b, (С₆-С₁₀)арила и 5-10-членного гетероарила;

R¹ представляет собой H, D, Cl, OR^a, NR^aR^b, (С₁-С₆)алифатический или (С₃-С₆)циклоалкил, где каждый (С₁-С₆)алифатический или (С₃-С₆)циклоалкил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из D, F, Cl, CN, N₃, OR^a, SR^a и NR^aR^b, при условии, если каждый W₁, W₂ и W₃ представляет собой СН, R¹ не является H или NH₂;

каждый R^a и R^b независимо обозначает Н, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₃-С₆)гетероциклил, (С₆-С₁₀)арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома независимо выбранных из О, S и N, -(С₁-С₄)алкилен-(С₆-С₁₀)арила или -(С₁-С₄)алкилен-(5-10-членный гетероарил); или, если R^a и R^b присоединены к одному и тому же атому азота, R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно образуют замещенное или незамещенное 3-8-членное гетероциклическое кольцо, в котором каждый (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₃-С₆)гетероциклил, (С₆-С₁₀)арил, 5-10-членный гетероарил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из D, F, Cl, CN, N₃, ОН, NH₂, (С₁-С₆)алкокси и (С₁-С₆)алкиламино; и

каждый R^c независимо обозначает H, D, F, Cl, Br, I, N₃, CN, OH, NH₂, (С₁-С₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси, (С₁-С₆)алкиламино, (С₃-С₆)циклоалкил, (C₃-С₆)гетероциклил, (С₆-С₁₀)арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, где каждый (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкиламино, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₃-С₆)гетероциклил, (С₆-С₁₀)арил или 5-10-членный гетероарил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из D, F, О, CN, N₃, ОН, NH₂, (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₁-С₆)галогеналкила, (С₁-С₆)алкокси и (С₁-С₆)алкиламино.

[014] В другом варианте осуществления каждый W₁ и W₂ независимо обозначает N или CR^c, a W₃ представляет собой CR^c.

[015] В другом варианте осуществления Z представляет собой CN, N₃, или .

[016] В другом варианте осуществления X представляет собой Н, D, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₃-С₆)гетероциклил, -(С₁-С₄)алкилен-(С₃-С₆)циклоалкил или -(С₁-С₄)алкилен-(С₃-С₆)гетероциклил, где каждый (C₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₃-С₆)гетероциклил, -(С₁-С₄)алкилен-(С₃-С₆)циклоалкил и -(С₁-С₄)алкилен-(С₃-С₆)гетероциклил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из D, F, О, Вr, CN, N₃, OR^a, SR^a, NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)галогеналкила, (С₂-С₆)алкенила и (С₂-С₆)алкинила.

[017] В другом варианте осуществления Y представляет собой (C₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, (С₆-С₁₀)арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, где каждый (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, (С₆-С₁₀)арил или 5-10-членный гетероарил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из D, F, Cl, Br, CN, N₃, OR^a, SR^a, NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)галогеналкила, (С₂-С₆)алкинила, (С₆-С₁₀)арила или 5-10-членного гетероарила.

[018] В другом варианте осуществления R¹ представляет собой H, D, Cl, СН₃, СН₂СН₃, CF₃, СН₂CF3, ОСН₃, ОСН₂СН₃, NH₂, NHСН₃ или N(СН₃)₂, при условии, что если каждый W₁, W₂ и W₃ представляет собой СН, R¹ не является ни Н, ни NH₂.

[019] В другом варианте осуществления каждый R^c независимо обозначает H, D, F, Cl, N₃, CN, NH₂, (С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси, (C₁-С₃)алкиламино, (С₃-С₆)циклоалкил или (С₃-С₆)гетероциклил, где каждый (С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси, (С₁-С₃)алкиламино, (С₃-С₆)циклоалкил и (С₃-С₆)гетероциклил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из D, F, CN, N₃, ОН, NH₂, (С₁-С₃)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила и (С₁-С₃)галогеналкила.

[020] В другом аспекте, представленном в настоящем описании, приводятся фармацевтические композиции, содержащие соединение, описанное в настоящем описании, или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемую соль или пролекарственную форму и необязательный фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, основа или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой модулятор PI3K.

[021] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, раскрываемая далее в настоящем описании, содержит дополнительный терапевтический агент. В других вариантах осуществления терапевтический агент является химиотерапевтическим агентом, антипролиферативным средством, средством для лечения атеросклероза, средством для лечения фиброза легких или их комбинацией.

[022] В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой хлорамбуцил, мелфалан, циклофосфамид, ифосфамид, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, дакарбазин, темозоломид, прокарбазин, метотрексат, фторурацил, цитарабин, гемцитабин, меркаптопурин, флударабин, винбластин, винкристин, винорелбин, паклитаксел, доцетаксел, топотекан, иринотекан, этопозид, трабектедин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, даунорубицин, митоксантрон, блеомицин, митомицин, иксабепилон, тамоксифен, флутамид, аналоги гонадорелина, мегестрол, преднидон, дексаметазон, метилпреднизолон, талидомид, интерферон альфа, лейковорин, сиролимус, темсиролимус, эверолимус, афатиниб, алисертиб, амуватиниб, апатиниб, акситиниб, бортезомиб, босутиниб, бриваниб, кабозантиниб, седираниб, креноланиб, кризотиниб, дабрафениб, дакомитиниб, данусертиб, дазатиниб, довитиниб, эрлотиниб, форетиниб, ганетеспиб, гефитиниб, ибрутиниб, икотиниб, иматиниб, инипариб, лапатиниб, ленватиниб, линифаниб, линситиниб, маситиниб, момелотиниб, мотезаниб, нератиниб, нилотиниб, нирапариб, опрозомиб, олапариб, пазопаниб, пиктилисиб, понатиниб, квизартиниб, регорафениб, ригосертиб, рукапариб, руксолитиниб, саракатиниб, саридегиб, сорафениб, сунитиниб, тасоцитиниб, телатиниб, тивантиниб, тивозаниб, тофацитиниб, траметиниб, вандетаниб, велипариб, вемурафениб, висмодегиб, воласертиб, алемтузумаб, бевацизумаб, брентуксимаб ведотин, катумаксомаб, цетуксимаб, деносумаб, гемтузумаб, ипилимумаб, нимотузумаб, офатумумаб, панитумумаб, рамуцирумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб или их комбинации.

[023] В другом аспекте, представленном в настоящем описании, приводятся способы предотвращения, контроля, лечения или уменьшения тяжести пролиферативного нарушения у пациента, имеющего пролиферативное расстройство, которые включают прием пациентом фармацевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, раскрываемых в настоящем описании.

[024] В другом аспекте, представленном в настоящем описании, приводится применение описанного здесь соединения или фармацевтической композиции в производстве лекарственного средства, предназначенного для профилактики, контроля, лечения или ослабления тяжести пролиферативного нарушения у пациента.

[025] В некоторых вариантах осуществления пролиферативное расстройство является метастатическим раком. В других вариантах осуществления, пролиферативное расстройство представляет собой рак толстой кишки, аденокарциному желудка, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак почки, рак печени, рак легких, рак кожи, рак щитовидной железы, рак головы и шеи, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак ЦНС, глиобластому или миелопролиферативное расстройство. В других вариантах осуществления нарушение пролиферации является атеросклерозом или фиброзом легких.

[026] В другом аспекте, представленном в настоящем описании, приводится способ ингибирования или модуляции PI3K и/или активности mTOR в биологическом образце, включающий контактирование биологического образца с соединением, раскрываемом в данном описании, или фармацевтической композицией, описанной здесь.

[027] В некоторых вариантах осуществления, представленных в настоящем описании, приводится способ ингибирования или модуляции PI3K или mTOR, причем способ включает контактирование киназы с соединением или с композицией в соответствии с настоящим изобретением. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение представляет собой способ ингибирования или модуляции PI3K или mTOR сигналов, причем способ включает контактирование рецептора с соединением или с композицией в соответствии с настоящим изобретением. В некоторых вариантах осуществления ингибирование или модуляция активности PI3K или mTOR может проходить в клетке или многоклеточном организме. В отношении многоклеточного организма способ в соответствии с данным аспектом настоящего изобретения включает в себя введение в организм соединения или композиции согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления организм представляет собой млекопитающее. В других вариантах осуществления он представляет собой человека. Еще в другом варианте осуществления способ дополнительно включает контактирование киназы с дополнительным терапевтическим агентом.

[028] В другом аспекте, представленном в настоящем описании, приводится способ ингибирования пролиферативной активности клетки, причем способ включает контактирование клетки с эффективным для пролиферативного ингибирования количеством соединения, описанном в настоящем изобретении, или его композиции. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает контактирование клетки с дополнительным терапевтическим агентом.

[029] В другом аспекте, представленном в настоящем описании, приводится способ лечения клеточных пролиферативных заболеваний у пациента, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного терапевтического количества соединения или его композиции в соответствии с настоящим изобретением. В некоторых вариантах осуществления способ также включает введение дополнительного терапевтического агента.

[030] В некоторых вариантах осуществления, представленных в настоящем описании, приводится способ ингибирования роста опухоли у пациента, причем способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного терапевтического количества соединения или его композиции в соответствии с настоящим изобретением. В некоторых вариантах осуществления способ также включает введение дополнительного терапевтического агента.

[031] В другом аспекте, представленном в настоящем описании, приводятся методы получения, разделения и очистки соединений формулы (I).

[032] Вышеприведенные варианты осуществления просто суммируют некоторые аспекты изобретения и не имеют ограничительный характер. Данные аспекты и другие аспекты и варианты осуществления описаны более подробно ниже.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЯ И ОБЩИЕ ТЕРМИНЫ

[033] Далее приводится подробная ссылка на некоторые варианты осуществления изобретения, примеры которых проиллюстрированы в прилагаемых рисунках структур и формулах. Изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в область настоящего изобретения, в соответствии с формулой изобретения. Для специалистов в данной области техники будут очевидны многочисленные способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным здесь, которые можно использовать в практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается способами и материалами, описанными в настоящей заявке. В случае, если один или более из включенных документов, патентов и аналогичных материалов отличается или противоречит настоящей заявке, включая, но не ограничиваясь, определенные термины, использование терминов, описанные способы или т.п., настоящая заявка имеет приоритет.

[034] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют то же самое значение, что и понимается обычно специалистами в области, к которой данное изобретение принадлежит. Все патенты и публикации, упомянутые в настоящей заявке, включены в качестве ссылок.

[035] В данном описании, применяются следующие определения, если иное не указано. Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицируются в соответствии с периодической таблицей элементов, версия CAS, и Справочником по химии и физике, 75-е изд. 1994. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в «Органической химии» Томаса Сорелла, Изд.: Юнивесити Сайенс Бук, Саусалито: 1999, и «Передовая органическая химия Марча» Майкла Б. Смита и Джерри Марча, Изд.: Джон Вили энд Соне, Нью-Йорк: 2007, полное содержание которых включено сюда посредством ссылки.

[036] В данной спецификации и формуле изобретения артикли "а," "an," "the" и подобные слова, используемые в контексте настоящего изобретения, следует толковать как охватывающее понятия и в единственном, и в множественном числе, если иное не указано в настоящем описании или явно не противоречит контексту.

[037] В настоящем описании термин «субъект» означает животное. Обычно под животным понимается млекопитающее. Субъект, например, также включает приматов (напр., людей, мужчин или женщин), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей, рыб, птиц и т.п. В некоторых вариантах осуществления субъектом являются приматы. В других вариантах осуществления «субъектом» является человек.

[038] В настоящем описании термин «пациент» относится к человеку (в том числе взрослым и детям) или другим животным. В еще другом варианте осуществления «пациент» означает человека.

[039] Настоящее изобретение также включает изотопно-меченые соединения, которые идентичны соединениям, приведенным в настоящем описании, за исключением того, что у них один или более атомов заменены атомами, имеющими атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, которые обычно обнаруживаются в природе. Некоторые примеры изотопов, не имеющие ограничительного характера, которые могут входить в соединения, описанные в настоящей заявке, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹Р, ³²Р, ³⁶S, ¹⁸F, и ³⁷Сl.

[040] Описанные в настоящей заявке соединения, которые содержат вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в область настоящего изобретения. Некоторые изотопно-меченые соединения, описанные в настоящей заявке, например, те, которые содержат радиоактивные изотопы, такие как ³Н и ¹⁴С, являются полезными для анализа распределения лекарственного препарата и/или субстрата в тканях. Изотопы трития, т.е., ³Н, и углерода-14, т.е. ¹⁴С, особенно предпочтительны для более легкого получения и обнаружения препарата. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. ²Н, может дать некоторые терапевтические преимущества в результате более высокой метаболической стабильности, например, повышения естественного периода полураспада или снижения необходимой дозировки, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах.

[041] Стереохимические определения и условные обозначения, которые используется в настоящем описании, как правило, взяты из С. П. Паркер, изд., Словарь химических терминов МакГроу-Хилл (1984) Макгроу-Хилл Компани, Нью-Йорк; и Елиил Е. и Вилен С. , «Стереохимия органических соединений», Джон Вили энд Соне, Инк., Нью-Йорк, 1994. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения префиксы D и L, или R и S, используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра(-ов). Префиксы d и l или (+) и (-) используются для обозначения знака вращения плоскости поляризованного света соединением, причем (-) или l означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры идентичны за исключением того, что они являются зеркальными отражениями друг друга. Зеркальный стереоизомер может также называться энантиомером, а смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, который может образовываться в результате химической реакции или процесса при отсутствии стереоселективности или стереоспецифичности.

[042] В зависимости от выбора исходных материалов и процедур, соединения могут присутствовать в форме одного из возможных изомеров или в виде их смесей, например, в виде чистых оптических изомеров, либо в виде смеси изомеров, например, рацематы и диастереоизомерные смеси, в зависимости от числа асимметричных атомов углерода. Оптически активные (R)- и (S)- изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или расщеплены с помощью традиционных методик. Если соединение содержит двойную связь, заместителем может быть Ε или Ζ конфигурация. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию.

[043] Соединения, описанные в настоящей заявке, могут содержать асимметричные или хиральные центры и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений, описанных в настоящей заявке, включая диастереомеры, энантиомеры, атропизомеры и геометрические (или конформационные) изомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, но не ограничиваясь ими, составляют часть настоящего изобретения.

[044] Если не указано иное, структуры, представленные в настоящем описании, также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные, атропизомерные и геометрические (или конформационные)) структурные формы; например, R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра, (Z) и (Е) изомеры с двойной связью и (Z) и (Е) конформационные изомеры.

[045] Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам с разной энергией, которые являются равноценными благодаря низкому энергетическому барьеру. Там, где таутомеризация возможна (например, в растворе), может быть достигнуто химическое равновесие таутомеров. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения посредством миграции протона, например, кето-енольной и имин-енаминовой изомеризации. Валентные таутомеры включают взаимопревращения посредством реорганизации некоторых связывающих электронов. Конкретным примером кето-енольной таутомеризации является взаимопревращение таутомеров пентан-2,4-диона и 4-гидроксипент-3-ен-2-он. Другим примером таутомеризации является фенол-кето таутомеризация. Конкретным примером фенол-кето таутомеризации является взаимопревращение таутомеров пиридин-4-ол и пиридин-4(1Н)-он.

[046] Если не указано иное, все таутомерные формы описанных в настоящей заявке соединений находятся в пределах области настоящего изобретения. Кроме того, если не указано иное, структуры, изображенные здесь, также включают соединения, которые отличаются только наличием одного или нескольких изотопно-обогащенных атомов.

[047] Любой асимметричный атом (например, углерод и т.п.) соединения (-ий) настоящего изобретения может присутствовать в рацемической или энантиомерно-обогащенной конфигурации, например, в (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурациях. В некоторых вариантах осуществления, каждый асимметрический атом имеет энантиомерный избыток, по крайней мере, 50%, по крайней мере, 60%, по крайней мере, 70%, по крайней мере, 80%, по крайней мере, 90%, по крайней мере, 95% или, по крайней мере, 99% при (R)- или (S)-конфигурации. Заменители атомов с ненасыщенными двойными связями могут, исходя из возможного, находиться в цис-(Z)- или транс-(Е)-форме.

[048] Таким образом, соединение, раскрываемое в настоящем описании, может быть представлено в форме одного из возможных изомеров, матриц, атропизомеров, таутомеров или их смесей, например, практически чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереомеров, их оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.

[049] Все полученные смеси изомеров можно разделить на основе физико-химическиих различий их компонентов на чистые или практически чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации.

[050] Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений можно разделить на оптические антиподы с помощью методов, известных специалистам в данной области, например, путем разделения диастереомерных солей. Рацемические продукты также могут быть расщеплены с помощью хиральной хроматографии, например, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хирального адсорбента. Необходимые энантиомеры также могут быть получены путем асимметрического синтеза. См., например, Жак и др. Энантиомеры, рацематы и расщепление (Вили Интерсайенс, Нью-Йорк, 1981); Принципы асимметрического синтеза (2-е изд. Роберт Е. Гоули, Джеффри Об. Эльсевиер, Оксфорд, Великобритания, 2012.); Елиел Е.Л. Стереохимия соединений углерода (Макгроу-Хилл, Нью-Йорк, 1962); и Вилен С.Х. Таблицы разделяющих агентов и оптическое расщепление. С. 268 (Е.Л. Елиел, ред. Ун-та «Нотр-Дам Пресс», Нотр-Дам, Индиана, США, 1972 г.).

[051] Согласно настоящей заявке, соединения, описанные здесь, необязательно должны быть замещены одним или несколькими заместителями, такими как заместители, представленные ниже или представленные на примере конкретных классов, подклассов и видов изобретения. Следует иметь в виду, что фраза «необязательно замещен» взаимозаменяема фразой «замещен или незамещен». В основном, термин «замещенный», независимо от того дополнен он термином «необязательно» или нет, относится к замене одного или нескольких водородных радикалов в данной структуре радикалом конкретного заместителя. Термин «необязательный» или «необязательно» означает, что описанное далее событие или обстоятельство может, но не обязательно должно произойти, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство имеет место, и случаи, в которых оно не имеет места. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы. Если более чем одно положение в данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместитель может быть или одинаковым или отличаться в каждом положении.

[052] Термин «алкил» или «алкильная группа», используемый в настоящем описании, означает насыщенную линейную или разветвленную цепь одновалентного углеводородного радикала, содержащую от 1 до 20 атомов углерода. Если не указано иное, алкильные группы содержат 1-20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкильные группы содержат 1-10 атомов углерода. В других вариантах осуществления алкильные группы содержат 1-8 атомов углерода. В других вариантах осуществления алкильные группы содержат 1-6 атомов углерода. В других вариантах осуществления алкильные группы содержат 1-4 атомов углерода и в других вариантах алкильные группы содержат 1-3 атомов углерода.

[053] Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Me, -СН₃), этил (Et, -СН₂СН₃), 1-пропил (n-Рr, н-пропил, -СН₂СН₂СН₃), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -СН(СН₃)₂), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изо-бутил, -СН₂СН(СН₃)₂), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -С(СН₃)₃), 1-пентил(н-пентил, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентил (-СН(СН₂СН₃)₂), 2-метил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутил (-СН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3-метил-1-бутил (-СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-1-бутил (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), 1-гексил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-гексил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₂СН₃), 3-гексил (-СН(СН₂СН₃)(СН₂СН₂СН₃)), 2-метил-2-пентил (-С(СН₃)₂СН₂СН₂СН₃), 3-метил-2-пентил (-СН(СН