Лечение зависимости и расстройств побуждений с применением ингибиторов фдэ7

Лечение зависимости и расстройств побуждений с применением ингибиторов фдэ7

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Заявление относительно списка последовательностей

Список последовательностей, представленный к этой заявке, представлен в текстовом формате взамен бумажной копии и, следовательно, включен в качестве ссылки в данное описание. Текстовый файл, содержащий список последовательностей, называется

NE_1_0172_SequenceListingFinal_ST25; и поступает через EFS-Web с подачей заявки.

I. Область техники

Это описание относится к профилактике и лечению наркомании и поведенческих зависимостей с применением ингибиторов фосфодиэстеразы 7 (ФДЭ7), отдельно или в сочетании с другими терапевтическими агентами или агентами для лечения зависимостей.

II. Уровень техники

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет наркоманию как неоднократное потребление вещества, несмотря на понимание и испытание вредного действия. Наркомания является хроническим рецидивирующим заболеванием, характеризуемым потерей контроля над применением вещества, навязчивым поиском и тягой к веществу, применением, которое настойчиво продолжают, несмотря на негативные последствия, и физической и/или физиологической зависимостью от вещества. Наркомания обычно проходит стадии допустимости, синдрома отмены, навязчивого потребления наркотика, поиска наркотика, практической зависимости и рецидива. Злоупотребление и зависимость от наркотиков являются вопросами здравоохранения и оказывают значительное социальное и экономическое влияние как на зависимых, так и на общество тем, что играют основную роль в увеличении уровня преступности и распространении инфекционных заболеваний. Вещества, вызывающие зависимость, включают алкоголь, кофеин, никотин, каннабис (марихуану) и производные каннабиса, опиаты и другие морфиноподобные агонисты опиоида, такие как героин, фенциклидин и фенциклидиноподобные соединения, седативные снотворные средства, такие как бензодиазепины и барбитураты, и психостимуляторы, такие как кокаин, амфетамины и родственные амфетаминам средства, такие как декстроамфетамин и метиламфетамин.

Алкоголь является одним из наиболее распространенных веществ, вызывающих зависимость на глобальном уровне. Кроме того, алкоголизм приводит к серьезным заболеваниям печени и сердечнососудистой системы и вызывает зависимость, приводящую к тяжелым умственным расстройствам, социальным проблемам и неблагоприятным последствиям, включая разрушение семей, трагические происшествия и снижение работоспособности. Согласно ВОЗ, потребление алкоголя является причиной 20-30% случаев рака пищевода и печени, цирроза печени, самоубийств, эпилепсии и дорожно-транспортных происшествий по всему миру. Глобально, алкогольная зависимость приводит к приблизительно 1,8 миллиона смертей в год. Навязчивое поведение в отношении потребления алкоголя является ключевым симптомом заболевания. В последние годы было изучено несколько подходов к тому, как помочь пациентам с алкоголизмом не только контролировать употребление алкоголя, но также стремление к алкоголю и рецидивы (Monti et al., J Stud Alcohol 54:235-45 (1993); Volpicelli et al., Arch Gen Psychiatry 49:876-880 (1992); and O'Brien Science 278: 66-70 (1997)).

Лекарственные средства, такие как налтрексон, акампросат, ондансетрон, дисульфирам, гамма гидроксибутират (ГГБ) и топирамат тестировали на потенциальное терапевтическое действие на алкогольную зависимость, принадлежащую к нескольким классам (Volpicelli et al. 1992; O'Brien et al., 1997). Было доказано, что некоторые из этих фармакотерапевтических средств, такие как налтрексон, акампросат и дисульфирам, могут применяться, и одобрены для лечения алкоголизма. Среди этих лекарственных средств, неселективный опиоидный антагонист налтрексон в настоящее время считается наилучшим фармакологическим выбором. Однако, несмотря на некоторые обещающие результаты, ни одно из этих лекарственных средств, включая налтрексон, не оказывает достаточно эффективного действия на алкоголизм, и прогноз остается плохим.

Никотин является одним из наиболее широко применяемых вызывающих зависимость веществ, и никотиновая зависимость является наиболее широко распространенной формой токсикомании. По оценкам ВОЗ в мире насчитывается 1,25 миллиарда курильщиков, что равно одной трети мирового населения в возрасте более 15 лет. Также по оценкам ВОЗ ежегодно 5 миллионов смертей являются прямым следствием табакокурения, что делает никотиновую зависимость наибольшей отдельной предотвращаемой причиной смерти по всему миру. В промышленно развитых странах, 70-90% случаев рака легких, 56-80% случаев хронического респираторного заболевания и 22% случаев сердечнососудистого заболевания приписывают никотиновой зависимости. Курение сигарет связывают с 430000 смертей ежегодно только в США, и, по оценкам, это стоит нации 80 миллиардов долларов ежегодно, выделяемых на здравоохранение. Применение табака является причиной одной трети всех случаев рака, включая рак легких, рта, глотки, гортани, пищевода, шеи, почек, уретры и мочевого пузыря. Общее количество смертей от рака в два раза больше среди курящих, по сравнению с некурящими. Курение также вызывает заболевания легких, такие как хронический бронхит и эмфизема; ухудшает симптомы астмы; и повышает риск заболевания сердца, включая удар, сердечный приступ, сосудистое заболевание и аневризму. Предположительно 20% смертей от болезни сердца вызвано курением. Беременные курящие женщины в большей степени рискуют, чем некурящие, преждевременными родами, спонтанным абортом и рождением детей с пониженной массой тела.

Применение никотина повышает уровни нейтротрансмиттера допамина, который активирует пути удовлетворенности для регулирования чувства удовольствия и для медиирования желания потреблять никотин. Симптомы, связанные с отменой никотина, включают тоску, раздражительность, гнев, враждебность, агрессию, утомление, депрессию и ухудшение познавательной способности, что приводит зависимого к необходимости получить еще дозу никотина. Факторы окружающей среды и психологический стресс являются дополнительными факторами, мотивирующими курильщика получить дозу никотина. Многократное получение никотина вызывает развитие устойчивости, требует увеличения дозы никотина для получения той же исходной стимуляции.

Большинство терапевтических подходов, разработанных для никотиновой зависимости, показывают только средний успех в профилактике рецидива, что приводит к большому количеству отказов в попытках бросить курить. Лечение включает применение продуктов, замещающих никотин, антидепрессантов, агентов против гиперчувствительности и поведенческую терапию.

По оценкам Национального института по проблемам злоупотребления наркотиками, 72 миллиона американцев, приблизительно треть населения, пробовали марихуану. Острые эффекты применения марихуаны включают проблемы с памятью и обучаемостью, искаженное восприятие, трудности в решении проблем, потерю координации и повышенное сердцебиение. Долговременная зависимость может вызвать те же проблемы с дыхательными путями, которые наблюдаются у курильщиков табака, такие как ежедневный кашель, образование мокроты, повышенный риск легочных инфекций, и повышенный риск развития рака головы, шеи и легких. Депрессия, тревога и проблемы с работой связаны с применением марихуаны. Длительное курение марихуаны может вызвать привыкание с обязательным потреблением, что мешает повседневной деятельности. Тоска и симптомы синдрома отмены, такие как раздражительность, повышенная агрессивность, бессонница и тревога мешают зависимым превратить употреблять марихуану. Не существует фармацевтических средств, доступных для лечения зависимости от марихуаны и рецидивов.

Согласно ВОЗ, приблизительно 13 миллионов людей страдают опиоидной зависимостью во всем мире, включая 9 миллионов героиновых наркоманов. Более 25% опиоидных наркоманов кончают жизнь самоубийством или умирают от инфекционных заболеваний, таких как ВИЧ и гепатит, в течение 10-20 лет после возникновения зависимости. Устойчивость и физическая зависимость может развиться в течение от двух до трех дней. Хотя зависимость и привыкание к опиоидным агентам являются известным явлением, новостью является ухудшение этой проблемы в последнее время (Compton and Volkow, Drug Alcohol Depend 83 Suppl 1: S4-7 (2006A) и Compton and Volkow, Drug Alcohol Depend 81(2): 103-7 (2006B)). Эпидемиологические обследования молодежи в Соединенных Штатах в 2003 показали, что опиоидные обезболивающие средства являются наиболее часто применяемыми запрещенными средствами среди учащихся средней школы (двенадцатиклассников), вторыми после марихуаны (Delva et al., Am J Public Health 95(4): 696-702 (2005)). Более того, последние несколько лет отмечено значительное увеличение применения опиоидных лекарственных средств в Соединенных Штатах и даже большее увеличение проблем, связанных с таким применением. Такой быстрый рост применения и проблем является особенно тревожным, так как он является прямым путем к опиоидной зависимости (Siegal et al., Am Fam Physician 67: 942- 945 (2003)).

Согласно последним эпидемиологическим данным, 4,7% (т.е. 11,0 миллионов) населения Соединенных Штатов в возрасте двенадцати лет были зависимыми от опиоидных лекарственных средств в 2002, и 13,7% таких людей (т.е. 1,5 миллиона) отвечали критериям DSM-IV расстройства употребления опиоидов (American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. (1994); Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Mortality Data from the Drug Abuse Warning Network, 2002, (2004)). Согласно недавнему обзору Compton and Volkow, ежегодное количество случаев возникновения зависимости от опиоидных обезболивающих средств возросло с 628000 новичков в 1990 до 2,4 миллиона новичков в 2001 (Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Overview of Findings from the 2002 National Survey on Drug Use and Health, (2003); Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Emergency Department Trends From the Drug Abuse Warning Network, Final Estimates 1995-2002, (2003)). Одной из причин, способствующих разрастанию опиоидной зависимости, является повышенное применение обезболивающих средств на фоне медицинских предписаний. Кратковременное применение опиоидного лекарственного средства редко связывают с зависимостью. Наоборот, длительное лечение этими агентами связано с развитием зависимости у вплоть до 18% пациентов.

Целью лечения опиатной зависимости, а также других типов наркомании, является отмена использования опиоида при минимизации болезненных симптомов отмены и профилактика рецидивов. Существующее лечение включает замену вызывающего зависимость вещества заместителем агониста опиоидного рецептора или смешанного агониста/антагониста. Альтернативный подход включает применением антагониста опиоидного рецептора для блокирования эффекта агониста. Антагонисты не облегчают боль или другие симптомы отмены; скорее они могут ускорить вывод, и их терапевтическое применение связано с увеличившимся количеством случаев передозировки опиоидных агонистов и повышенной смертности. Применение агонистов с меньшим сродством к рецепторам дает менее тяжелые симптомы отмены, но оно может вызвать зависимость от заменяющего опиата. Также многие замещающие терапии занимают 3-6 месяцев, что дает возможность наркоманам прекратить лечение на середине пути.

Психостимуляторы, такие как кокаин и амфетамины, временно вызывают эйфорию, повышенную активность и повышают физические возможности человека. Эти вещества сначала увеличивают передачу допамина, но длительное применение наркотика приводит к снижению активности допамина, что вызывает нарушение регулирования подкрепляющей системы мозга и дисфорию. По оценкам ВОЗ, 33 миллиона людей во всем мире зависимы от амфетаминов.

Хроническая кокаиновая зависимость приводит к гиперстимуляции, тахикардии, гипертонии, мидриазу, мышечным судорогам, бессоннице, крайней нервозности, галлюцинациям, паранойе, агрессивному поведению и депрессии. Передозировка кокаина может привести к тремору, конвульсиям, бреду и смерти от сердечной аритмии и сердечнососудистой недостаточности. Было показано, что деспирамин, амантадин и бромокриптин снижают симптомы кокаиновой отмены.

Симптомы амфетаминовой отмены включают изменение ЭКГ, утомление и психическую депрессию. В течение времени развивается устойчивость и может быть связана с тахикардией, слуховыми и визуальными галлюцинациями, бредом, тревогой, параноидальным психозом, истощением, спутанностью сознания, потерей памяти и затяжной депрессией с суицидальными тенденциями. Современное лечение амфетаминовой зависимости включает фенотиазины, галоперидол и хлорпромазин для галлюцинаций, но потенциальные побочные эффекты таких лекарственных средств включают постуральную гипотензию и тяжелые экстрапирамидные двигательные расстройства. Пациенты, зависимые от психостимуляторов, иногда проходят через психологическую отмену, а также физиологическую отмену, что повышает вероятность рецидива.

В последнее время лечение наркоманий сфокусировано на поведенческой терапии, но зависимость от многих из этих веществ, вызывающих сильную зависимость, трудно разорвать. В частности, зависимость от алкоголя, кокаина и героина считается хроническим, рецидивирующим заболеванием. Также часто встречается сопутствующая зависимость от множества вещества, таких как никотин, героин, кокаин и алкоголь.

Долговременная хроническая природа многих зависимостей и высокая степень рецидивов представляют серьезную проблему для лечения наркомании и алкоголизма, таким образом, что понимание нейробиологической основы рецидива становится центральным вопросом в исследовании наркомании. Эмоциональные факторы и факторы окружающей среды (обуславливающие стимулы) являются основными причинами рецидивов. Например, известно, что определенные стрессовые состояния, такие как потеря работы и экономические трудности, или стимулы, предшествующие присутствию алкоголя, ранее связываемые с его использованием, например, бутылка предпочитаемого вина и обстановка бара могут сильно способствовать рецидиву у освобожденных от зависимости бывших алкоголиков.

Растущее количество случаев ожирения в Соединенных Штатах, Европе и других вестернизированных обществах также является показателем преобладания пищевой зависимости. В отличие от нормального пищевого поведения, пищевая зависимость является неадаптивным поведением, заставляющим людей, которые едят из-за зависимости, а не из-за чувства голода, чувствовать себя хуже, а не лучше. Переедание у человека, страдающего пищевой зависимостью, также является устойчивым и привычным, регулярно поедается избыточное количество пищи и часто поедается избыточное количество нездоровой пищи. Пищевая зависимость приводит не только к ожирению, но, парадоксально, она может также привести к недостаточности питания. Существует несколько похожих черт между пищевой зависимостью и наркоманией, включая влияние на настроение, внешние ориентиры, вызывающие зависимое поведение, ожидания, сдержанность, амбивалентность и атрибуция.

Существуют два основных теоретических положения, объясняющих устойчивость зависимого поведения и восприимчивости к рецидиву, связанные с наркотической и алкогольной зависимостью, гомеостатическая гипотеза и гипотеза обусловливания.

Гомеостатическая гипотеза относит риск рецидива к нейроадаптивным изменениям и нарушению нейроэндокринного гомеостаза, который считается основой возникновения тревоги, дисгеруляции настроения и соматических симптомов, которые сопровождают острую отмену, и который может сохраняться в течение значительных периодов времени, которые называют фазой "затянувшейся отмены". Эта точка зрения поэтому подразумевает облегчение дискомфорта и отрицательное действие в качестве мотивационной базы для рецидива.

Гипотеза обусловливания основана на наблюдении, что рецидив часто связан с воздействием связанных с наркотиками окружающих стимулов. Эта точка зрения стоит на том, что определенные окружающие стимулы, которые ассоциируются с приносящим удовлетворение действием наркотика через классическое обусловливание, могут вызывать субъективные состояния, которые инициируют возобновление употребления наркотиков. Гомеостатические и обусловливающие гипотезы не являются взаимоисключающими. Фактически, гомеостатические и обусловливающие факторы могут оказывать совокупное воздействие в том, что попадание в связанную с наркотиками окружающую среду может повысить уязвимость к рецидиву, определяемую гомеостатическими нарушениями.

Вкратце, существует необходимость в данной области техники в новых способах лечения и профилактики зависимости и рецидивов приема агентов, вызывающих зависимость. Данное изобретение отвечает этим потребностям, предлагая способы и фармацевтические композиции, применяемые для лечения и профилактики зависимости и рецидивов.

III. Сущность изобретения

В данном изобретении представлен способ лечения или профилактики зависимости, включающий определение зависимости у пациента или риска возникновения зависимости и введение ингибитора фосфодиэстеразы 7 (ФДЭ7), эффективного для лечения или профилактики зависимости у пациента.

В одном аспекте изобретения, пациент имеет зависимость от вызывающего зависимость агента. Примеры вызывающих зависимость агентов включают алкоголь, никотин, марихуану, производное марихуаны, опиоидные агонисты, бензодиазепины, барбитураты и психостимуляторы. В одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является алкоголь. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является никотин. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является опиоид, например, морфин, метадон, фентанил, суфентанил, кодеин, оксикодеин и героин. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является психостимулятор, например, кокаин, амфетамин или производное амфетамина. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является кокаин.

В одном аспекте изобретения, пациент зависим от аддиктивного или компульсивного поведения или страдает от расстройства побуждений. В другом аспекте изобретения, пациент страдает от первичного расстройства побуждений, т.е. расстройства побуждений, при котором расстройство является первичным расстройством, а не расстройством, которое является либо ятрогенным (вторичным к медицинскому лечению), либо является вторичным к другому первичному заболеванию или расстройству. Аддиктивное или компульсивное поведение, которое является первичным расстройством побуждений, включает следующее: компульсивное переедание, патологическое влечение к азартным играм, патологическое использование электронных устройств, патологическое использование электронных видеоигр, патологическое использование электронных устройств связи, патологическое использование мобильных телефонов, зависимость от порнографии, сексуальную зависимость, компульсивные траты, анорексию, булимию, синдром эпизодического нарушения контроля, клептоманию, пироманию, трихотилломанию, навязчивое занятие спортом и трудоголизм. В другом варианте, аддиктивным или компульсивным поведением является пищевая зависимость. В другом варианте, аддиктивным или компульсивным поведением является компульсивное переедание. В другом аспекте изобретения, аддиктивным или компульсивным расстройством является синдром навязчивых состояний.

В одном аспекте изобретения, ФДЭ7 ингибирующие агенты для лечения зависимости выбирают из следующих описанных здесь: формула 1A, формула 1B, формула 29, формула 30, формула 31, формула 32, формула 33, формула 34, формула 35, формула 36, формула 37, формула 38, формула 39, формула 40, формула 41, формула 42, формула 43A, формула 43B, формула 44, формула 45, формула 46, формула 47, формула 48, формула 49, формула 50, формула 51, формула 52, формула 53, формула 54, формула 6A, формула 6B, формула 6C, формула 6D, формула 6E, формула 6F, формула 6G, формула 6H, формула 16A, соединение 1, соединение 2, соединение 3 и соединение 4.

В одном аспекте изобретения, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7А и/или ФДЭ7В активности менее приблизительно 1 мкМ. В одном варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7А и/или ФДЭ7В активности менее приблизительно 100 нМ. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC₅₀ для ингибирования ФДЭ1В активности в 5 раз больше наименьшей IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7А активности и IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7В активности. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC₅₀ для ингибирования ФДЭ10 активности в 5 раз больше наименьшей IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7А активности и IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7В активности. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC₅₀ для ингибирования ФДЭ3 активности в 10 раз больше наименьшей IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7А активности и IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7В активности. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC₅₀ для ингибирования ФДЭ3 и ФДЭ4 активности в 10 раз больше наименьшей IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7А активности и IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7В активности. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC₅₀ для ингибирования ФДЭ4 и ФДЭ8 активности в 10 раз больше наименьшей IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7А активности и IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7В активности. В другом варианте, ФДЭ7 агент имеет IC₅₀ для ингибирования ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4, ФДЭ8, ФДЭ10 и ФДЭ11 активности в 10 раз больше наименьшей IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7А активности и IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7В активности. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент является селективным ФДЭ7 ингибитором, для которого наименьшая IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7А активности и IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7В активности меньше одной десятой IC₅₀, которую агент имеет для ингибирования активности любого другого фермента ФДЭ от ФДЭ1-6 и ФДЭ8-11 семейств ферментов. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент является селективным ФДЭ7 ингибитором, для которого наименьшая IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7А активности и IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7В активности меньше одной пятнадцатой IC₅₀, которую агент имеет для ингибирования активности любого другого фермента ФДЭ от ФДЭ1-6 и ФДЭ8-11 семейств ферментов. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет молекулярную массу менее приблизительно 450 г/моль. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент способен преодолевать гематоэнцефалический барьер.

В данном изобретении представлен способ лечения или профилактики зависимости, включающий определение зависимости у пациента или риска возникновения зависимости и введение химического соединения, которое ингибирует ФДЭ7 активность. Химическое соединение имеет следующие характеристики: (i) IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7А и/или ФДЭ7В активности менее приблизительно 1 мкМ; и (ii) IC₅₀ для ингибирования ФДЭ3 в 10 раз больше наименьшей IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7А активности и IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7В активности.

В одном варианте, химическое соединение имеет IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7А и/или ФДЭ7В активности менее приблизительно 100 нМ. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC₅₀ для ингибирования ФДЭ1В активности в 5 раз больше наименьшей IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7А активности и IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7В активности. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC₅₀ для ингибирования ФДЭ10 активности в 5 раз больше наименьшей IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7А активности и IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7В активности. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC₅₀ для ингибирования ФДЭ4 активности в 10 раз больше наименьшей IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7А активности и IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7В активности. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC₅₀ для ингибирования ФДЭ8 активности в 10 раз больше наименьшей IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7А активности и IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7В активности. В другом варианте, ФДЭ7 агент имеет IC₅₀ для ингибирования ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4, ФДЭ8, ФДЭ10 и ФДЭ11 активности в 10 раз больше наименьшей IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7А активности и IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7В активности. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент является селективным ФДЭ7 ингибитором, для которого наименьшая IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7А активности и IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7В активности меньше одной десятой IC₅₀ агента для ингибирования активности любого другого ФДЭ фермента от ФДЭ1-6 и ФДЭ8-11 семейств ферментов. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент является высокоселективным ФДЭ7 ингибитором, для которого наименьшая IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7А активности и IC₅₀ для ингибирования ФДЭ7В активности меньше одной пятнадцатой IC₅₀ агента для ингибирования активности любого другого ФДЭ фермента от ФДЭ 1-6 и ФДЭ8-11 семейств ферментов. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет молекулярную массу менее приблизительно 450 г/моль. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент способен преодолевать гематоэнцефалический барьер.

В одном аспекте изобретения, пациент имеет зависимость от агента, вызывающего зависимость. Примеры агентов, вызывающих зависимость, включают алкоголь, никотин, марихуану, производные марихуаны, опиоидные агонисты, бензодиазепины, барбитураты и психостимуляторы. В одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является алкоголь. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является никотин. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является опиоид, например, морфин, метадон, фентанил, суфентанил и героин. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является психостимулятор, например, кокаин, амфетамин или производное амфетамина. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является кокаин.

В одном аспекте изобретения, пациент, которого лечат ФДЭ7 ингибитором, зависит от аддиктивного или компульсивного поведения или страдает расстройством побуждений. В другом аспекте изобретения, пациент страдает первичным расстройством побуждений, т.е. расстройством побуждений, при котором расстройство является первичным расстройством, а не расстройством, которое является либо ятрогенным (вторичным к медицинскому лечению), либо является вторичным к другому первичному заболеванию или расстройству. Аддиктивное или компульсивное поведение, которое является первичным расстройством побуждений, включает следующие: компульсивное переедание, патологическое влечение к азартным играм, патологическое использование электронных устройств, патологическое использование электронных видеоигр, патологическое использование электронных устройств связи, патологическое использование мобильных телефонов, зависимость от порнографии, сексуальную зависимость, компульсивные траты, анорексию, булимию, синдром эпизодического нарушения контроля, клептоманию, пироманию, трихотилломанию, навязчивое занятие спортом и трудоголизм. В другом варианте, пациент страдает от пищевой зависимости. В другом варианте, аддиктивным или компульсивным поведением является компульсивное переедание. В другом аспекте изобретения, пациент, лечимый в соответствии с данным изобретением, имеет синдром навязчивых состояний.

В данном изобретении также представлен способ лечения или профилактики зависимости, включающий введение пациенту, имеющему зависимость, ингибитора фосфодиэстеразы 7 (ФДЭ7) и дополнительного терапевтического агента, где каждый ФДЭ7 ингибитор и дополнительный терапевтический агент участвует в эффективном лечении или профилактике зависимости. Дополнительные терапевтические агенты включают, например, опиоидные антагонисты, смешанные опиоидные частичные агонисты/антагонисты, антидепрессанты, противоэпилептические агенты, противорвотные средства, антагонисты рецептора рилизинг-фактора-1 кортикотропина (РФК-1), селективные антагонисты серотонина-3 (5-HT3), 5-HT2A/2C антагонисты, антагонист каннабиноидного-1 рецептора (КБ1) и агонисты рецептора допамина или другие допаминергические агенты.

Типовые опиоидные антагонисты включают налтрексон и налмефен. Типовые антидепрессанты включают флуоксетин, миртазапин и бупропион. Типовые противоэпилептические агенты включают топирамат, леветирацетам и габапентин. Анталармин является типовым антагонистом РФК-1 рецептора. Ондесетром является типовым селективным антагонистом серотонина-3 (5-HT3). Типовыми антагонистами каннабиноидного-1 (КБ1) рецептора являются римонабант и танарабант. Бупренорфин является типовым смешанным опиоидным агонистом/антагонистом. Типовые опиоидные агонисты включают морфин, метадон, фентанил, суфентанил и героин.

Типовые допаминергические агенты включают, например, леводопа (также называемый "L-допа"), карбидопа и агонисты и предшественники рецептора допамина, такие как бромокриптин, перголид, прамипексол, ропинирол, каберголин, апоморфин, лизурид, ротиготин и квинаголид, а также фенолдопам, который является селективным к рецептору допамина D1. В одном аспекте, пациент зависим от агента, вызывающего зависимость, например, алкоголя, никотина, марихуаны, производного марихуаны, опиоидного агониста, бензодиазепина, барбитурата и психостимулятора. В одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является алкоголь, и дополнительным терапевтическим агентом является опиоидный антагонист, такой как налтрексон, или смешанный опиоидный антагонист/частичный агонист, такой как бупренорфин. В другом варианте, пациент зависит от психостимулятора, такого как кокаин, амфетамин, производное амфетамина или метамфетамин, и дополнительным терапевтическим агентом является антидепрессант, такой как бупропион. В другом варианте, пациент зависит от никотина, и дополнительным терапевтическим агентом является антидепрессант, такой как бупропион.

В другом аспекте, пациент зависит от аддиктивного или компульсивного поведения, такого как первичное расстройство побуждений, включая, например, патологическое влечение к азартным играм, компульсивное переедание, патологическое использование электронных устройств, патологическое использование электронных видеоигр, патологическое использование электронных устройств связи, патологическое использование мобильных телефонов, зависимость от порнографии, сексуальную зависимость, компульсивные траты, анорексию, булимию, синдром эпизодического нарушения контроля, клептоманию, пироманию, трихотилломанию, компульсивные занятия спортом и трудоголизм. В одном варианте, аддиктивным или компульсивным поведением является компульсивное переедание, и дополнительным терапевтическим агентом является топирамат. В другом аспекте изобретения, пациент, леченный в соответствии с данным изобретением, страдает синдромом навязчивых состояний.

В данном изобретении представлен способ профилактики рецидива использования агента, вызывающего зависимость, или практики аддиктивного или компульсивного поведения, лечением пациента, находящегося в периоде абстиненции от, или ограниченного или сниженного потребления агента, вызывающего зависимость, или аддиктивного или компульсивного поведения, включающим введение ФДЭ7 ингибитора пациенту. В данном изобретении также представлен способ профилактики рецидива аддиктивного или компульсивного поведения, связанного с первичным расстройством побуждений, лечением пациента, который находится в периоде ремиссии, или ограниченной или пониженной практики аддиктивного или компульсивного поведения, связанного с первичным расстройством побуждений, включающий введение ФДЭ7 ингибитора пациенту. В данном изобретении также представлен способ профилактики аддиктивного или компульсивного поведения, связанного с синдромом навязчивых состояний, включающий лечение пациента, который находится в периоде ремиссии, или ограниченной или пониженной практики аддиктивного или компульсивного поведения, связанного с расстройством побуждений, включающий введение ФДЭ7 ингибитора пациенту. Дополнительные терапевтические агенты, которые участвуют в эффективной профилактике рецидива, могут вводиться с ФДЭ7 ингибитором. Такое лечение может вводиться пациентам, которых раньше лечили различными средствами против зависимости, которые больше не используют.

В одном аспекте, рецидивирующее использование агента, вызывающего зависимость, такого как алкоголь, никотин, марихуана, производные марихуаны, опиоидные агонисты, бензодиазепины, барбитураты и психостимуляторы, предотвращается введением ФДЭ7 ингибиторов. В предпочтительном варианте предотвращается рецидивирующее использование кокаина, амфетамина или метамфетамина.

В другом аспекте, рецидив аддиктивного или компульсивного поведения, в частности, аддиктивного или компульсивного поведения, связанного с первичным расстройством побуждений, предотвращается введением ФДЭ7 ингибиторов. В предпочтительном варианте предотвращается рецидив следующего поведения: компульсивное переедание, патологическое влечение к азартным играм, патологическое использование электронных устройств, патологическое использование электронных видеоигр, патологическое использование электронных устройств связи, патологическое использование мобильных телефонов, зависимость от порнографии, сексуальная зависимость, компульсивные траты, анорексия, булимию, синдром эпизодического нарушения контроля, клептомания, пиромания, трихотилломания, компульсивные занятия спортом и трудоголизм. В одном варианте, аддиктивным или компульсивным поведением является компульсивное переедание, которое вызвано стрессом. В другом варианте, пациента лечат для профилактики рецидива аддиктивного или компульсивного поведения, связанного с синдромом навязчивых состояний.

В данном изобретении представлена фармацевтическая композиция, которая включает ФДЭ7 ингибитор и дополнительный терапевтический агент, где и ФДЭ7 ингибитор и дополнительный терапевтический агент участвуют в эффективном лечении или профилактике зависимости. Также представлены стандартные лекарственные формы фармацевтической композиции.

В одном аспекте изобретения, пациент имеет зависимость от агента, вызывающего зависимость. Примеры агентов, вызывающих зависимость, включают алкоголь, никотин, марихуану, производные марихуаны, опиоидные агонисты, бензодиазепины, барбитураты, кокаин и другие психостимуляторы. В одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является алкоголь. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является никотин. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является опиоид, например, морфин, метадон, фентанил, суфентанил и героин. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является психостимулятор, например, кокаин, амфетамин или производное амфетамина. В предпочтительном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является кокаин.

В одном аспекте изобретения, пациент имеет зависимость от аддиктивного или компульсивного поведения или страдает расстройством побуждений. В другом аспекте изобретения, пациент страдает от первичного расстройства побуждений, т.е. расстройства побуждений, при котором расстройство является первичным расстройством, а не расстройством, которое является либо ятрогенным (вторичным к медицинскому лечению), либо является вторичным к другому первичному заболеванию или расстройству. Аддиктивное или компульсивное поведение, которое является первичным расстройством побуждений, включает следующие: компульсивное переедание, патологическое влечение к азартным играм, патологическое использование электронных устройств, патологическое использование электронных видеоигр, патологическое использование электронных устройств связи, патологическое использование мобильных телефонов, зависимость от порнографии, сексуальную зависимость, компульсивные траты, анорексию, булимию, синдром эпизодического нарушения контроля, клептоманию, пироманию, трихотилломанию, навязчивое занятие спортом и компульсивный трудоголизм. В предпочтительном варианте, аддиктивным или компульсивным поведением является компульсивное переедание. В другом аспекте изобретения, пациент, лечимый в соответствии с данным изобретением, имеет синдром навязчивых состояний.

В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом фармацевтической композиции является опиоидный антагонист, смешанный опиоидный частичный агонист/антагонист, антидепрессант, противоэпиле