Способ получения 1- и 1,2-диалкил(арил)-имидазол-4,5-дикарбоновых кислот

Способ получения 1- и 1,2-диалкил(арил)-имидазол-4,5-дикарбоновых кислот

Реферат

Уникальное строение имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (4,5-ИДК) и ее 1-алкилпроизводных: наличие в компактной молекуле шести гетероатомов, - определяет использование производных 4,5-ИДК в различных областях химии (катализ [Chem.Soc. Rev., 43, 6011 (2014)], разделение и адсорбция газов [Cryst. Growth Des. 12, 2178 (2012)]) и фармакологии. Показано, что амиды кислоты оказывают стимулирующее действие на ЦНС и обладают антипролиферативным действием [Фармакол. и токсикол., 3, 259 (1962)], а сами 1-алкилзамещенные кислоты являются лигандами NMDA-рецепторов. В частности 1-пропил- и 1-бутил-4,5-ИДК обладают выраженным противосудорожным действием [Рос. физиол. журн. 85 (4), 523 (1999)].

1-Этил-4,5-ИДК является промежуточным продуктом для получения бис-(метиламида)-1-этилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты - действующего вещества лекарственного препарата Этимизол, относящегося к группе дыхательных аналептиков [Бородкин Ю.С. Антифеины. М.: Медицина, 1966].

Из существующего уровня техники известно, что не разработан единый метод, который позволял бы получать как 1-моноалкил(арил), так и 1,2-диалкил(арил)-4,5-ИДК в препаративных количествах. 1-й 1,2-диалкил-4,5-ИДК получают реакцией алкилирования диметилового эфира имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты [ЖОХ, 31, 1466 (1961); ЖОХ, 19, 416-420 (1983)] или соответствующего 4,5-дицианимидазола [Organic Letters, 8(5), 923-926 (2006); Патент WO 2013180128, выдан 05.12.2013] с последующим гидролизом. В качестве алкилирующих агентов используются диметилсульфат [Organic Letters, 8(5), 923-926 (2006)], диазометан [Journal of Medicinal Chemistry, 32(1), 119-27 (1989)] или соответствующие галогеналкилы [ЖОХ, 31, 1466 (1961); ЖОХ, 19, 416-420 (1983); Патент WO 2013180128, выдан 05.12.2013] в щелочной среде. Вторая стадия заключается в щелочном гидролизе полученного соединения до целевой 1- или 1,2-диалкилзамещенной-4,5-ИДК.

Однако метод алкилирования применим только в том случае, если заместитель в положении 1 4,5-ИДК представляет собой алкильную группу. 1-Моноарил и 1,2-диалкил(арил) производные невозможно получить прямым арилированием галогенарилом в среде метилата натрия. Для получения 1-арилпроизводных 4,5-ИДК в настоящее время используется многостадийный метод, основанный на получении меркаптопроизводного 1-замещенной 4,5-ИДК. Первая стадия заключается в получении этилового эфира N-арил-N-формилглицина, который на второй стадии участвует в конденсации Кляйзена с диэтиловым эфиром щавелевой кислоты с образованием промежуточного продукта. Полученный интермедиат без выделения вводят в реакцию с тиоцианатом калия в сильнокислой среде с образованием диэтилового эфира 2-меркапто-1-арил-4,5-ИДК, который на последующих стадиях десульфируют и гидролизуют для получения желаемого продукта - 1-арил-4,5-ИДК [J. Med. Chem. 32, 119-127 (1989)].

Недостатками существующих методов-прототипов является многостадийность процессов и их неуниверсальность.

Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является разработка универсального способа получения в препаративных количествах 1-моно- и 1,2-дизамещенных производных 4,5-ИДК, в которых заместителями могут быть алкильные или фенильные радикалы.

Техническим результатом является общий, одностадийный способ получения 1-алкил(арил)- и 1,2-диалкил(арил)-4,5-ИДК.

Сущность изобретения: 1-алкил(арил)- и 1,2-диалкил(арил)имидазол-4,5-дикарбоновые кислоты общей формулы (I)

где R означает С₁-С₆ алкил или фенил, R' означает Н, С₁-С₆ алкил или фенил, могут быть получены окислением соответствующих 1- или 1,2-алкил(арил)бензимидазолов пероксидом водорода в среде концентрированной серной кислоты при температуре не более 140°C. Предпочтительное мольное соотношение пероксида водорода и 1- или 1,2-алкил(арил)бензимидазола находится в диапазоне от 6:1 до 14:1. Предпочтительная начальная концентрация 1- или 1,2-алкил(арил)бензимидазола в серной кислоте не более 2 моль/л. Продукт выделяют разбавлением реакционной массы водой и подщелачиванием до рН~2.

Предлагаемый способ отличается тем, что с его помощью в препаративных количествах одностадийно получают не только 1-моно- и 1,2-диалкил, но и 1-моно-, 1,2-дифенилзамещенные 4,5-ИДК окислением соответствующих бензимидазолов.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез 1-метилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты

К раствору 1,32 г (10,0 ммоль) 1-метилбензимидазола в 10 мл конц. H₂SO₄ при перемешивании прибавляли по каплям 10 мл (0,11 моль) 33%-ного раствора пероксида водорода при 95-105°C и перемешивали смесь 30 мин при 120-130°C. После охлаждения массу выливали в 30 мл воды, подщелачивали карбонатом натрия до рН~2 и отфильтровывали образовавшийся осадок. Получали 0,90 г (53%) 1-метилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты. Т пл.=262-263°C (вода), лит. Т пл.=261-262°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 4,00 (т, J 7,2 Гц, 3H, СН₃), 4,17 (уш. с, СООН, NH), 9,10 (с, 1Н, СН).

Пример 2. Синтез 1-пропил-2-метилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты

К раствору 1,74 г (10,0 ммоль) 1-пропил-2-метилбензимидазола в 10 мл конц. H₂SO₄ при перемешивании прибавляли по каплям 10 мл (0,11 моль) 33%-ного раствора пероксида водорода при 95-105°C и перемешивали смесь 30 мин при 120-130°C. После охлаждения массу выливали в 30 мл воды, подщелачивали карбонатом натрия до рН~2 и отфильтровывали образовавшийся осадок. Получали 1,06 г (50%) 1-пропил-2-метилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты. Т пл.=217-219°C (вода). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0,94 (т, J 7,2 Гц, 3H, СН₂СН₂СН₃), 1,75 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,62 (т, J 7,2 Гц, 3H, СН₃), 3,46 (уш. с, СООН), 4,46 (т, J 7,2 Гц 2Н, СН₂СН₂СН₃), 8,87 (уш. с, 1Н, NH).

Пример 3. Синтез 1-фенилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты

К раствору 1,94 г (10,0 ммоль) 1-фенилбензимидазола в 10 мл конц. H₂SO₄ при перемешивании прибавляли по каплям 10 мл (0,11 моль) 33%-ного раствора пероксида водорода при 95-105°C и перемешивали смесь 30 мин при 120-130°C. После охлаждения массу выливали в 30 мл воды, подщелачивали карбонатом натрия до рН~2 и отфильтровывали образовавшийся осадок. Получали 0,77 г (33%) 1-фенилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты. Т пл.=204-205°C (вода). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 4,73 (уш. с, СООН, NH), 7,48-7,55 (м, 5Н, C_ArH), 8,89 (с, 1Н, СН).

Пример 4. Синтез 1-фенил-2-этилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты

К раствору 2,22 г (10,0 ммоль) 1-фенил-2-этилбензимидазола в 10 мл конц. H₂SO₄ при перемешивании прибавляли по каплям 10 мл (0,11 моль) 33%-ного раствора пероксида водорода при 95-105°C и перемешивали смесь 30 мин при 120-130°C. После охлаждения массу выливали в 30 мл воды, подщелачивали карбонатом натрия до рН~2 и отфильтровывали образовавшийся осадок. Получали 1,16 г (45%) 1-фенил-2-этилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты. Т пл.=204-205°C (вода). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.08 т (3H, СН₃, J 7.6 Гц), 2.58 кв (2Н, СН₂СН₃, J 7.6 Гц), 4.51 уш. с (2Н, СООН, NH), 7.46-7.57 м (5Н_аром.).

1. Способ получения 1- и 1,2-диалкил(арил)-имидазол-4,5-дикарбоновых кислот общей формулы (I),

где R означает C₁-C₆ алкил или фенил, a R' означает Н, C₁-С₆ алкил или фенил, заключающийся в том, что соединение формулы (II),

в которой R является С₁-С₆ алкилом или фенилом, R' означает Н, C₁-С₆ алкил или фенил, окисляют пероксидом водорода в концентрированной серной кислоте.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что мольное соотношение пероксида водорода к соединению формулы (II) находится в диапазоне от 6:1 до 14:1.

3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что окисление проводится при температуре не более 140°C.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что концентрация соединения формулы (II) в серной кислоте не более 2 моль/л.