Кристаллические формы { [1-циано-5-(4-хлорофенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино} -уксусной кислоты

Кристаллические формы { [1-циано-5-(4-хлорофенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино} -уксусной кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно §119(e) раздела 35 Свода законов США (U.S.С.) на основании предварительной заявки на патент США №61/756361, поданной 24 января 2013 г., содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Область техники

[0002] Настоящее описание относится к кристаллическим формам {[1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (Соединения A), способу получения кристаллических форм Соединения A, содержащим их фармацевтическим композициям и способам их применения.

Уровень техники

[0003] {[1-Циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино}-уксусная кислота (далее - Соединение A) является мощным ингибитором пролилгидроксилазы индуцируемого гипоксией фактора (ИГФ, англ.: HIF). Ингибиторы ИГФ-пролилгидроксилазы являются подходящими для повышения стабильности и/или активности ИГФ и являются подходящими для лечения и предотвращения расстройств, связанных с ИГФ, включая анемию, ишемию и гипоксию. В патенте США №7928120, содержание которого включено в настоящее описание, описано семейство соединений, которое включает Соединение A, в том числе структуры, синтез и способы применения указанных соединений.

[0004] Соединение может существовать в одной или более кристаллических формах. Кристаллические формы лекарственного вещества могут иметь различные химические и физические свойства, включая температуру плавления, химическую активность, растворимость, скорость растворения, оптические и механические свойства, давление пара, гигроскопичность, форму частиц, плотность, текучесть (сыпучесть) и совместимость. Эти свойства могут иметь прямое влияние на возможность обработки и/или получения соединения в виде лекарственного продукта. Кристаллические формы могут также иметь различную стабильность и биодоступность. Наиболее стабильную кристаллическую форму лекарственного продукта обычно выбирают в ходе разработки лекарственного средства на основании минимальной возможности преобразования в другую кристаллическую форму и по ее большей химической стабильности. Для обеспечения качества, безопасности и эффективности лекарственного продукта важно выбрать кристаллическую форму, которая является стабильной, получена воспроизводимым образом и имеет подходящие физико-химические свойства. Соответственно, в настоящем описании предложены кристаллические формы Соединения A, которые могут быть получены в виде лекарственного продукта и могут быть применены для лечения и предотвращения связанных с ИГФ расстройств, в том числе состояний, включающих анемию, ишемию и гипоксию.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] Настоящее описание относится к кристаллическим формам Соединения A и способам получения кристаллических форм.

[0006] Один из аспектов настоящего описания относится к кристаллической форме {[1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (Соединения A), имеющей следующую структуру:

[0007] В одном варианте реализации предложена кристаллическая Форма 1 {[1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (Соединения A). В одном варианте реализации Соединение A, Форма 1, характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), содержащей по меньшей мере один пик, выбранный из 7,7, 11,2, 13,8, 14,7, 15,3, 15,8, 18,3, 21,1 и 22,2 °2θ ± 0,2 °2θ, определенных по дифрактограмме с использованием излучения Cu-Kα. В одном варианте реализации Форма 1 характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, содержащей пик при 18,3 ± 0,2 °2θ. В другом варианте реализации дифрактограмма Формы 1 дополнительно содержит пик при 11,2 ± 0,2 °2θ. В другом варианте реализации дифрактограмма Формы 1 дополнительно содержит пики при 7,7, 13,8, 21,1 и 22,2 °2θ ± 0,2 °2θ. В другом варианте реализации дифрактограмма Формы 1 Соединения A является по существу такой, как представлено на фиг. 1.

[0008] В одном варианте реализации Соединение A, Форма 1, характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), которая содержит эндотерму при примерно 251°C. В другом варианте реализации кривая ДСК Формы 1 дополнительно содержит экзотерму при примерно 210°C. В другом варианте реализации кривая ДСК Формы 1 Соединения A является по существу такой, как представлено на фиг. 2.

[0009] В одном варианте реализации Соединение A, Форма 1, характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, содержащей по меньшей мере один пик, выбранный из 7,7, 11,2, 13,8, 14,7, 15,3, 15,8, 18,3, 21,1 и 22,2 °2θ ± 0,2 °2θ, определенных по дифрактограмме с использованием излучения Cu-Kα; и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), содержащей эндотерму при примерно 251°C. В одном варианте реализации Форма 1 характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, содержащей пик при 18,3 ± 0,2 °2θ; и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), содержащей эндотерму при примерно 251°C. В другом варианте реализации дифрактограмма Формы 1 дополнительно содержит пики при 11,2, 7,7, 13,8, 21,1 и 22,2 °2θ ± 0,2 °2θ; и кривая ДСК Формы 1 дополнительно содержит экзотерму при примерно 210°C. В другом варианте реализации дифрактограмма Формы 1 Соединения A является по существу такой, как представлено на фиг. 1; и кривая ДСК Формы 1 Соединения A является по существу такой, как представлено на фиг. 2.

[0010] Согласно одному из вариантов реализации в настоящем описании предложена кристаллическая Форма 2 {[1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (Соединения A). В одном варианте реализации Соединение A, Форма 2, характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, содержащей по меньшей мере один пик, выбранный из 8,1, 10,6, 11,5, 14,5, 16,2, 19,3, 21,5, 21,9, 22,7, 24,5 и 26,6 °2θ ± 0,2 °2θ, определенных по дифрактограмме с использованием излучения Cu-Kα. В одном варианте реализации Форма 2 характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, содержащей пик при 19,3 ± 0,2 °2θ. В другом варианте реализации дифрактограмма Формы 2 дополнительно содержит пики при 10,6 и 11,5 °2θ ± 0,2 °2θ. В другом варианте реализации дифрактограмма Формы 2 дополнительно содержит пики при 14,5, 16,2, 24,5 и 26,6 °2θ ± 0,2 °2θ. В другом варианте реализации дифрактограмма Формы 2 Соединения A является по существу такой, как представлено на фиг. 3.

[0011] В одном варианте реализации Соединение A, Форма 2, характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), которая содержит эндотерму при примерно 249°C. В другом варианте реализации кривая ДСК Формы 2 Соединения A является по существу такой, как представлено на фиг. 4.

[0012] В одном варианте реализации Соединение A, Форма 2 характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, содержащей по меньшей мере один пик, выбранный из 8,1, 10,6, 11,5, 14,5, 16,2, 19,3, 21,5, 21,9, 22,7, 24,5 и 26,6 °2θ ± 0,2 °2θ, определенных по дифрактограмме с использованием излучения Cu-Кα; и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), содержащей эндотерму при примерно 249°C. В одном варианте реализации Форма 2 характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, содержащей пик при 19,3 ± 0,2 °2θ; и кривой ДСК, содержащей эндотерму при примерно 249°C. В другом варианте реализации дифрактограмма Формы 2 дополнительно содержит пики при 10,6, 11,5, 14,5, 16,2, 24,5 и 26,6 °2θ ± 0,2 °2θ; и кривой ДСК, содержащей эндотерму при примерно 249°C. В другом варианте реализации дифрактограмма Формы 2 Соединения A является по существу такой, как представлено на фиг. 3; и кривая ДСК Формы 2 Соединения A является по существу такой, как представлено на фиг. 4.

[0013] Согласно другому аспекту настоящее описание относится к способу получения кристаллической Формы 1 {[1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (Соединения A). В одном варианте реализации указанный способ включает:

a) нагревание смеси, содержащей соль {[1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (Соединения A), необязательно в присутствии основания;

b) охлаждение указанной смеси; и

c) добавление кислоты к указанной смеси.

[0014] В одном варианте реализации указанный способ дополнительно включает выделение Формы 1 Соединения A.

[0015] В некоторых вариантах реализации способ получения кристаллической Формы 1 {[1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (Соединения A) включает:

a) нагревание смеси, содержащей этил-1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоксилат, глицин и метоксид натрия в метаноле;

b) охлаждение указанной смеси; и

c) добавление хлороводородной кислоты к указанной смеси.

[0016] В одном варианте реализации указанный способ дополнительно включает выделение Формы 1 Соединения A.

[0017] В одном варианте реализации способ получения кристаллической Формы 1 {[1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (Соединения A) включает нагревание Соединения A в подходящем растворителе. В одном варианте реализации указанный способ дополнительно включает выделение Формы 1 Соединения A.

[0018] Согласно другому аспекту настоящее описание относится к способу получения кристаллической Формы 2 {[1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (Соединения A). В одном варианте реализации указанный способ включает:

a) нагревание смеси, содержащей соль {[1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (Соединения A);

b) добавление кислоты к указанной смеси и продолжение нагревания; и

c) охлаждение указанной смеси.

[0019] В одном варианте реализации указанный способ дополнительно включает выделение Формы 2 Соединения A.

[0020] В некоторых вариантах реализации способ получения кристаллической Формы 2 {[1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (Соединения A) включает:

a) нагревание смеси, содержащей натриевую соль {[1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (Соединения A) в воде, до примерно 80-85°C;

b) добавление уксусной кислоты к указанной смеси и продолжение нагревания при примерно 80-85°C; и

с) охлаждение указанной смеси.

[0021] В одном варианте реализации указанный способ дополнительно включает выделение Формы 2 Соединения A.

[0022] В одном варианте реализации способ получения кристаллической Формы 2 {[1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (Соединения A) включает нагревание Соединения A в подходящем растворителе. В одном варианте реализации указанный способ дополнительно включает выделение Формы 2 Соединения A.

[0023] В одном варианте реализации способ получения кристаллической Формы 2 {[1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (Соединения A), включает нагревание Формы 1 Соединения A.

[0024] В одном варианте реализации указанный способ дополнительно включает выделение Формы 2 Соединения A.

[0025] Согласно другому аспекту настоящее описание относится к фармацевтической композиции, содержащей одну или более кристаллических Форм {[1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (Соединения A), имеющей следующую структуру:

и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

[0026] В одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит Соединение A, Форму 1, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В другом варианте реализации фармацевтическая композиция содержит Соединение A, по меньшей мере 90% которого находится в Форме 1, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В еще одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит Соединение A, по меньшей мере 95%, 98%, 99%, 99,5%, 99,8%, 99,9%, 99,95%, 99,98% или 99,99% которого находится в Форме 1, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В другом варианте реализации фармацевтическая композиция содержит Соединение A, по меньшей мере от 90% до 99,99% которого находится в Форме 1, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

[0027] В одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит Соединение A, Форму 2, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В другом варианте реализации фармацевтическая композиция содержит Соединение A, по меньшей мере 90% которого находится в Форме 2, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В еще одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит Соединение A, по меньшей мере 95%, 98%, 99%, 99,5%, 99,8%, 99,9%, 99,95%, 99,98% или 99,99% которого находится в Форме 2, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В другом варианте реализации фармацевтическая композиция содержит Соединение A, по меньшей мере от 90% до 99,99% которого находится в Форме 2, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит Соединение A, не более 10%, 5%, 2%, 1%, 0,5%, 0,2%, 0,1%, 0,05%, 0,02% или 0,01% которого находится в Форме 1, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит Соединение A, не более чем от 0,1% до 10% которого находится в Форме 1, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

[0028] В одном варианте реализации фармацевтическая композиция дополнительно содержит дополнительный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из витамина В12, фолиевой кислоты, сульфата железа, рекомбинантного эритропоэтина человека и эритропоэзстимулирующего агента (ЭСА). В другом варианте реализации фармацевтическая композиция приготовлена для пероральной доставки. В другом варианте реализации фармацевтическая композиция приготовлена в виде таблетки или капсулы.

[0029] Согласно другому аспекту настоящее описание относится к способу лечения, предварительного лечения или задержки начала состояния, связанного с индуцируемым гипоксией фактором (ИГФ) или опосредованного указанным фактором по меньшей мере частично, где указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей одну или более кристаллических форм Соединения A. В одном варианте реализации настоящего изобретения состояние, связанное с ИГФ или опосредованное указанным фактором по меньшей мере частично, представляет собой повреждение ткани, связанное с ишемией или гипоксией. В другом варианте реализации настоящего изобретения ишемия связана с ишемическим событием, выбранным из группы, состоящей из инфаркта миокарда, эмболии легких, инфаркта кишечника, хронической почечной недостаточности, ишемического инсульта, ишемического и реперфузионного повреждения почки, цирроза сердца, транзиторной ишемической атаки, дегенерации желтого пятна, заболевания периферических артерий и застойной сердечной недостаточности. В одном варианте реализации указанного способа фармацевтическая композиция содержит Соединение A, Форму 1. В одном варианте реализации указанного способа фармацевтическая композиция содержит Соединение A, Форму 2.

[0030] Согласно другому аспекту настоящее описание относится к способу лечения, предварительного лечения или задержки начала состояния, связанного с эритропоэтином (ЭПО) или опосредованного ЭПО по меньшей мере частично, где указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей одну или более кристаллических форм Соединения A. В одном варианте реализации указанного способа фармацевтическая композиция содержит Форму 1 Соединения A. В одном варианте реализации указанного способа фармацевтическая композиция содержит Форму 2 Соединения A.

[0031] Согласно другому аспекту настоящее описание относится к способу лечения, предварительного лечения или задержки начала анемии, где указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей одну или более кристаллических форм Соединения A. В одном варианте реализации настоящего изобретения анемия связана с хроническим заболеванием или состоянием, выбранным из группы, состоящей из диабета, рака, язв, заболевания почек, иммунодепрессивного заболевания, инфекции и воспаления. В другом варианте реализации настоящего изобретения анемия связана с процедурой или лечением, выбранными из группы, состоящей из радиационной терапии, химиотерапии, диализа и хирургического вмешательства. В другом варианте реализации настоящего изобретения анемия связана с потерей крови, вызванной нарушениями свертываемости крови, травмой, хирургическим вмешательством и т.п. В еще одном варианте реализации настоящего изобретения анемия связана с аномальным гемоглобином, аномальными эритроцитами или недостатками в транспорте, переработке или утилизации железа. В одном варианте реализации указанного способа фармацевтическая композиция содержит Форму 1 Соединения A. В одном варианте реализации указанного способа фармацевтическая композиция содержит Форму 2 Соединения A.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0032] Фиг. 1 представляет собой дифрактограмму XRPD кристаллической Формы 1 Соединения A.

[0033] Фиг. 2 представляет собой кривую ДСК кристаллической Формы 1 Соединения A.

[0034] Фиг. 3 представляет собой дифрактограмму XRPD кристаллической Формы 2 Соединения A.

[0035] Фиг. 4 представляет собой кривую ДСК кристаллической Формы 2, Соединения A.

[0036] На фиг. 5 представлены дифрактограммы XRPD для сольватов Соединения A, XRPD3 и XRPD4.

[0037] На фиг. 6 представлены дифрактограммы XRPD для Формы 2 Соединения A и сольватов Соединения A, XRPD 3, XRPD 4, XRPD 5, XRPD 6 и XRPD 7.

[0038] На фиг. 7 представлены спектры ¹Н-ЯМР для Формы 2 Соединения A и сольватов Соединения A, XRPD 3, XRPD 4, XRPD 5, XRPD 6 и XRPD 7.

[0039] Фиг. 8 демонстрирует, что Соединение A увеличивает уровни гематокрита и гемоглобина у мышей после 1-й недели прерывистого введения.

[0040] Фиг. 9 демонстрирует, что Соединение A увеличивает уровни гематокрита и гемоглобина у нормальных обезьян после 2 недель.

[0041] Фиг. 10 демонстрирует, что Соединение A увеличивает уровни гемоглобина и гематокрита при анемии хронических заболеваний у крыс.

[0042] Фиг. 11 демонстрирует, что Соединение A облегчает течение анемии хронических заболеваний у крыс.

[0043] На фиг. 12 показано, что Соединение A увеличивает средние максимальные уровни эритропоэтина в плазме у человека.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0044] Как указано выше, настоящее описание относится, частично, к кристаллическим формам {[1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (Соединения A), имеющей следующую структуру:

[0045] Перед приведением подробного описания следует определить следующие термины.

1. Определения

[0046] При использовании в настоящем описании следующие термины имеют следующие значения.

[0047] Неопределенные и определенные формы единственного числа и подобные им формы включают формы множественного числа, если из контекста явно не следует обратное. Таким образом, например, указание на "соединение" включает как одно соединение, так и множество различных соединений.

[0048] Термин «примерно» при использовании перед числовым обозначением, например, температуры, времени, количества и концентрации, в том числе диапазона, указывает приближения, которые могут варьироваться на ±10%, ±5% или ±1%.

[0049] Термин «введение» относится к введению агента в пациента. Может быть введено терапевтическое количество, которое может быть определено лечащим врачом или т.п. Для кристаллических форм Соединения A согласно настоящему описанию пероральный путь введения является предпочтительным. Соответствующие термины и фразы «осуществление введения» и «введение» чего-либо, при использовании в отношении соединения или фармацевтической композиции (и грамматических эквивалентов) относятся как к непосредственному введению, которое может представлять собой введение пациенту медицинским работником или самостоятельно пациентом, и/или косвенному введению, которое может представлять собой акт назначения лекарственного средства. Например, врач, который инструктирует пациента в отношении самостоятельного введения лекарственного средства и/или предоставляет пациенту рецепт на лекарственное средство, вводит лекарственное средство пациенту. В любом случае введение влечет за собой доставку лекарственного средства пациенту.

[0050] Термин «характеристика» относится к получению данных, которые могут быть использованы для идентификации и отличают твердую форму соединения, например, для определения того, является ли твердая форма аморфной или кристаллической и является ли она несольватированной или сольватированной. Способ, посредством которого характеризуются твердые формы, включает анализ данных, собранных для полиморфных форм таким образом, чтобы позволить среднему специалисту в данной области техники отличить одну твердую форму от других твердых форм, содержащих одно и то же вещество. Химическую идентичность твердых форм часто можно определить с помощью методов с веществом в растворе, таких как ¹³С ЯМР или ¹Н ЯМР. Несмотря на то, что указанные методы могут позволить идентифицировать вещество и молекулы растворителя для сольвата, такие методики с веществом в растворе сами по себе не могут предоставить информацию о твердом состоянии. Существуют, однако, твердотельные аналитические методы, которые могут быть использованы для того, чтобы получить информацию о структуре в твердом состоянии и различить полиморфные твердые формы, и к таким методам относятся рентгеновская дифракция монокристаллов, рентгеновская порошковая дифракция (XRPD), твердотельный ядерный магнитный резонанс (ТТ-ЯМР) и инфракрасная спектроскопия и рамановская спектроскопия, а также термические методы, такие как дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), термогравиметрия (ТГ), определение температуры плавления и высокотемпературная микроскопия.

[0051] Для того чтобы «характеризовать» твердую форму соединения, можно, например, собрать данные XRPD о твердых формах соединения и сравнить пики XRPD для данных форм. Например, если сравнивают только две твердые формы, 1 и 2, и на дифрактограмме формы 1 есть пик при угле, где нет пиков появляются на дифрактограмме формы 2, то данный пик для данного соединения позволяет отличить форму 1 от формы 2 и далее действует для характеристики формы 1. Набор пиков, которые отличают форму 1 от других известных форм, представляет собой набор пиков, которые могут быть использованы для характеристики формы 1. Специалистам в данной области будет понятно, что для характеристики твердых форм часто существует множество способов, включая множество способов с использованием одного и того же аналитического метода. Также, но не обязательно, для характеристики формы могут быть использованы дополнительные пики, вплоть до полной дифрактограммы. Несмотря на то, что для характеристики такой формы могут быть использованы все пики в полной дифрактограмме XRPD, для характеристики формы, как правило, может быть использовано подмножество этих данных.

[0052] «Кристаллическая форма» Соединения A представляет собой кристаллическую твердую форму Соединения A, например, Форму 1 или Форму 2. Форма 1 или Форма 2 кристаллической решетки по существу не содержат растворителей кристаллизации. Тем не менее, любой присутствующий растворитель не входит в кристаллическую решетку и случайным образом распределен вне кристаллической решетки. Поэтому кристаллы Формы 1 или Формы 2 в объеме могут содержать, вне кристаллической решетки, небольшие количества одного или более растворителей, таких как растворители, используемые при синтезе или кристаллизации. Приведенные выше термины «по существу не содержит» и «малые количества» относятся к присутствию растворителей в количестве предпочтительно менее 10000 частей на миллион (ppm) или, более предпочтительно, менее 500 ppm.

[0053] Используемый в настоящем описании термин «вспомогательное вещество» означает инертное или неактивное вещество, используемое при получении фармацевтических продуктов, включая, без ограничения, любое вещество, используемое в качестве связующего, разрыхлителя, покрытия, добавки для прессования/инкапсулирования, крема или лосьона, смазывающего агента, парентерального агента, подсластителя или ароматизатора, суспендирующего/гелирующего агента или агента для влажной грануляции. Связующие вещества включают, например, карбопол, повидон, ксантановую камедь и т.д.; покрытия включают, например, ацетат-фталат целлюлозы, этилцеллюлозу, геллановую камедь, мальтодекстрин и т.д.; добавки для прессования/инкапсулирования включают, например, карбонат кальция, декстрозу, фруктозу DC, мед DC, лактозу (безводную или моногидрат, необязательно в комбинации с аспартамом, целлюлозой, микрокристаллической целлюлозой), крахмал DC, сахарозу и т.д.; разрыхлители включают, например, кроскармеллозу натрия, геллановую камедь, крахмалгликолят натрия и т.д.; кремы и лосьоны включают, например, мальтодекстрин, каррагинаны и т.д.; смазывающие агенты включают, например, стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия и т.д.; материалы для жевательных таблеток включают, например, декстрозу, фруктозу DC, лактозу (моногидрат, необязательно в комбинации с аспартамом или целлюлозой) и т.д.; парентеральные агенты включают, например, маннит, повидон и т.д.; пластификаторы включают, например, дибутилсебацинат, поливинилацетат-фталат и т.д.; суспендирующие/гелирующие агенты включают, например, каррагинан, крахмалгликолят натрия, ксантановую камедь и т.д.; подсластители включают, например, аспартам, декстрозу, фруктозу DC, сорбит, сахарозу DC, и т.д.; и агенты для влажной грануляции включают, например, карбонат кальция, мальтодекстрин, микрокристаллическую целлюлозу и т.д.

[0054] «Выдерживание» или «осуществление выдерживания» относится к инкубации смеси твердого материала в конкретном растворителе при осуществлении циклов нагревание/охлаждение в течение определенного периода времени. Например, выдерживание проводили при комнатной температуре в течение 4 ч с последующей инкубацией при 50°C в течение еще 4 ч (инкубация при 50°C/комнатной температуре (циклы по 4 ч)) в течение периода от 16 до 24 ч.

[0055] Термин «комнатная температура» относится к (22±5)°C.

[0056] «Терапевтически эффективное количество» или «терапевтическое количество» относится к количеству лекарственного средства или агента, которое при введении пациенту, страдающему определенным состоянием, будет обеспечивать предполагаемый терапевтический эффект, например, облегчение, улучшение, временное ослабление или устранение одного или более проявлений состояния у пациента. Терапевтически эффективное количество будет варьироваться в зависимости от субъекта и состояния, подлежащего лечению, веса и возраста субъекта, тяжести состояния, конкретной выбранной композиции или вспомогательного вещества, режима дозирования, которому необходимо следовать, времени введения, способа введения и т.п., причем все из указанных показателей могут быть легко определены средним специалистом в данной области техники. Полный терапевтический эффект не обязательно проявляется при введении одной дозы и может проявляться только после введения серии доз. Таким образом, терапевтически эффективное количество может быть введено в один или несколько приемов. Например, и без ограничения, терапевтически эффективное количество агента, в контексте лечении анемии, относится к количеству агента, которое облегчает, улучшает, временно ослабляет или устраняет один или более симптомов анемии у пациента.

[0057] Термины «лечение», «осуществление лечения» и «лечить» означают действие с агентом в отношении заболевания, расстройства или состояния для уменьшения или смягчения вредных или любых других нежелательных эффектов заболевания, расстройства или состояния и/или их симптомов. В контексте настоящего описания лечение охватывает лечение пациента-человека и включает: (а) уменьшение риска возникновения состояния у пациента, определяемого как имеющего предрасположенность к заболеванию, но у которого еще не диагностировали указанное состояние, (b) препятствование развитию состояния и/или (с) облегчение состояния, то есть обеспечение регрессии состояния и/или ослабление одного или более симптомов состояния.

[0058] «Дифрактограмма XRPD» представляет собой график (x-y), на котором по оси x отложены углы дифракции (как правило,°2θ), а по оси y - интенсивность. Пики в пределах этой дифрактограммы могут быть использованы для характеристики кристаллической твердой формы. Как и для любого снятия данных, в данных XRPD существуют различия. Данные XRPD часто представлены исключительно в виде угла дифракционных пиков без указания интенсивности пиков, поскольку интенсивность пика может быть чувствительна к подготовке образцов (например, на чувствительность влияют размер частиц, содержание влаги, содержание растворителя и предпочтительные ориентационные эффекты), поэтому образцы одного и того же материала, полученного при различных условиях может дать несколько различных дифрактограмм; эта изменчивость, как правило, больше, чем изменчивость углов дифракции. Изменчивость углов дифракции может быть также чувствительна к подготовке образцов. Другими источниками изменчивости являются параметры прибора и обработка исходных рентгеновских данных: различные рентгеновские приборы работают с использованием различных параметров, и это может привести к получению несколько различных дифрактограмм XRPD для одной и той же твердой формы, аналогичным образом, различные программные пакеты обрабатывают рентгеновские данные по-разному, и это также приводит к изменчивости. Эти и другие источники изменчивости известны средним специалистам в области фармации. Ввиду таких источников изменчивости, для углов дифракции в дифрактограммах XRPD обычно назначают изменчивость ±0,2 °2θ.

2. Получение кристаллических форм Соединения A

[0059] Согласно одному из аспектов настоящее описание относится к способу получения кристаллической Формы 1 {[1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (Соединения A). В одном варианте реализации указанный способ включает:

a) нагревание смеси, содержащей соль {[1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (Соединения A), необязательно в присутствии основания;

b) охлаждение указанной смеси; и

c) добавление кислоты к указанной смеси.

Как правило, для данного способа основание, в случае его добавления, находится в избытке по отношению к соли. Например, на 1 эквивалент соли добавляют от примерно 2 до примерно 20 эквивалентов основания, от примерно 5 до примерно 15 эквивалентов основания, от примерно 10 до примерно 15 эквивалентов основания, или примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, или примерно 15 эквивалентов, основания. Как правило, для данного способа нагревание проводят при примерно 60°C до примерно 85°C, при примерно 65°C до примерно 82°C или при примерно 65°C, примерно 80°C или примерно 82°C до завершения реакции по данным ЖХ-МС. Как правило, кислоту добавляют для доведения pH смеси до pH от примерно 1 до примерно 4, до pH от примерно 2 до примерно 3 или до pH примерно 3.

[0060] В одном варианте реализации указанный способ дополнительно включает выделение Формы 1 Соединения A.

[0061] В одном варианте реализации соль {[1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (Соединения A) обеспечивают путем смешивания этил-1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоксилата, глицина и основания. Как правило, для данного способа на 1 эквивалент этил-1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоксилата добавляют от примерно 15 до примерно 25 эквивалентов глицина и от примерно 10 до примерно 20 эквивалентов основания, или примерно 20 эквивалентов глицина и примерно 15 эквивалентов основания.

[0062] В одном варианте реализации указанное основание представляет собой метоксид натрия.

[0063] В одном варианте реализации указанная кислота представляет собой хлористоводородную кислоту.

[0064] В одном варианте реализации способ осуществляют в метаноле.

[0065] В другом варианте реализации способ получения кристаллической Формы 1 Соединения A включает:

a) нагревание смеси, содержащей этил-1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоксилат, глицин и метоксид натрия в метаноле;

b) охлаждение указанной смеси;

c) добавление хлороводородной кислоты к указанной смеси; и

d) выделение Формы 1 Соединения A.

Как правило, для данного способа на 1 эквивалент этил-1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоксилата добавляют от примерно 15 до примерно 25 эквивалентов глицина и от примерно 10 до примерно 20 эквивалентов метоксида натрия, или примерно 20 эквивалентов глицина и примерно 15 эквивалентов метоксида натрия. Как правило, для данного способа нагревание проводят с обратным холодильником до завершения реакции по данным ЖХ-МС. Как правило, кислоту добавляют для доведения pH смеси до pH от примерно 1 до примерно 4, до pH от примерно 2 до примерно 3 или до pH примерно 3.

[0066] Согласно одному из вариантов реализации в настоящем описании предложен способ получения кристаллической Формы 1 {[1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (Соединения A), включающий нагревание Соединения A в подходящем растворителе. В одном варианте реализации указанный способ дополнительно включает выделение Формы 1 Соединения A.

[0067] В одном варианте реализации подходящий растворитель представляет собой ацетонитрил, и нагревание проводят с обратным холодильником (как правило, при примерно 81-82°C). Как правило, нагревание проводят до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор. Как правило, указанный раствор охлаждают до примерно комнатной температуры и затем до более низкой температуры, например, до примерно 5°C.

[0068] В одном варианте реализации подходящий растворитель представляет собой чистую (neat) уксусную кислоту, и нагревание проводят при примерно 80°C.

[0069] В другом варианте реализации способ получения кристаллической Формы 1 Соединения A включает:

a) нагревание Соединения A в ацетонитриле с обратным холодильником;

b) охлаждение указанной смеси; и

c) выделение Формы 1 Соединения A.

Как правило, охлаждение проводят до примерно комнатной температуры.

[0070] В другом варианте реализации способ получения кристаллической Формы 1 Соединения A включает:

a) нагревание Соединения A в чистой уксусной кислоте при примерно 80°C;

b) охлаждение указанной смеси; и

c) выделение Формы 1 Соединения A.

Как правило, нагревание проводят до примерно комнатной температуре.

[0071] Согласно одному из вариантов реализации в настоящем описании предложен способ получения кристаллической Формы 1 {[1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (Соединения A), включающий нагревание форм XRPD 3 или XRPD 4 Соединения A до температуры более примерно 40°C.

[0072] В приведенных выше вариантах реализации стадия выделения может включать одно или более из следующего: охлаждение смеси, перемешивание смеси, фильтрование, промывку и сушку твердого вещества в вакуумной печи до постоянного веса.

[0073] Согласно другому аспекту настоящее описание относится к способу получения кристаллической Формы 2 {[1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (Соединения A). В одном варианте реализации указанный способ включает:

a) нагревание смеси, содержащей соль {[1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (Соединения A);

b) добавление кислоты к указанной смеси и продолжение нагревания; и

c) охлаждение указанной смеси.

Как правило, добавляют от примерно 3 до примерно 6 эквивалентов, или п