Применение антагониста рецептора nk-1 серлопитанта при зуде

Применение антагониста рецептора nk-1 серлопитанта при зуде

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Представленная заявка испрашивает приоритет и преимущество заявки на патент США №13/925,509 и предварительной заявки на патент США №61/838,784, обе поданы 24 июня 2013.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способам лечения острого или хронического зуда антагонистом рецептора NK-1. Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, которые содержат антагонист рецептора NK-1.

Уровень техники

Зуд, или чесотка, является неприятным кожным ощущением, которое провоцирует желание чесать. Хотя чесотка может быть острой, например, от укуса насекомого, хронический зуд возникает из-за множества различных причин. Это серьезное изнурительное состояние, сопоставимое с хронической болью, которое отрицательно сказывает на качестве жизни.

Хронический зуд затрагивает миллионы людей во всем мире, хотя достоверные эпидемиологические данные очень ограничены. Например, одно исследование сообщало, что 8-10% населения Осло страдают от хронического зуда из-за всех вместе взятых причин (F. Dalgard et al., J. Investig. Dermatol. Symp. Proc., 2004, 9(2): 120-5). Пациенты с определенными заболеваниями и состояниями сообщают о высокой частоте возникновений хронической чесотки, включая тех, у кого псориаз (78-84%), болезнь Ходжкина (25-35%), диализные пациенты (22%, и истинная полицитемия (48%) (М. Metz and S. , CME Dermatol., 2008; 3(3): 124-143). Хронический зуд также является широко распространенным симптомом при кожной Т-клеточной лимфоме (68-93%), заболевании, которое включает грибовидный микоз и синдром Сезари (N. Meyer et al., Acta Derm. Venereol., 2010, 90:12-17). Зуд является наиболее распространенной дерматологической жалобой у пациентов пожилого возраста (S. Beauregard and В. А. Gilchrest, Arch. Dermatol., 1987, 123:1638-43). Чесотка часто является побочным эффектом некоторых лекарственных средств, таких как антагонистов рецептора EGF.

Антигистаминные средства иногда могут эффективно лечить чесотку, связанную с острой крапивницей, но многие хронические зудящие заболевания плохо реагируют на общепринятые антагонисты рецептора H1 (Tey H.L. and G. Yosipovitch; Br. J. Dermatol., 2011, 165(1):5-17). В дополнение к предельной эффективности, антигистаминные средства также могут вызывать невыносимую сонливость. Другие действующие в настоящий момент терапии обладают различными ограничениями. Например, противосудорожные средства, такие как габапентин, ингибируют спинномозговые механизмы в ощущении чесотки, но их использование ограничивается из-за их медленного начала действия (5-6 недель) (Metz and Stander, 2008). Антагонисты опиатных рецепторов, такие как налоксон, налмефен и налтрексон, снижали симптомы зуда у пациентов с заболеванием печени и почек, несмотря на то, что имели место значительные побочные эффекты со стороны центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта (Metz and , 2008; N.V. Bergasa et al., Hepatology, 2006, 44(5): 1317-23).

Субстанция P, эндогенный лиганд для рецептора нейрокинина-1 (NK-1), является значительным медиатором зуда (Т. Andoh et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 286:1140-5). Внутрикожная инъекция субстанции P вызывает ощущение чесотки у субъектов-людей, и связанный с чесоткой ответ у мышей. Индуцированный субстанцией Р связанный с чесоткой ответ у мышей не ингибируется антигистаминными средствами (В. Amatya et al., Skin Pharmacol. Physiol., 2010; 23:133-138; C. Weidner et al., J. Invest. Dermatol., 2000, 115:1015-1020). В эксперименте, предназначенном для изучения роли субстанции Р в зуде, Ohmura et al. сообщил, что антагонист тахикининового рецептора NK-1, BIEF 1149 CL, ингибировал поведение чесания в индуцированной пикрилхлоридом модели дерматита у мышей NC/Nga (Eur. J. Pharmacol., 2004, 491:191-194; заявка на патент США №2003/100565).

Апрепитант (Emend®), антагонист рецептора NK-1, одобрен FDA для использования в профилактике химически индуцированной тошноты и рвоты (позывов рвоты) после химиотерапии. Duval и Dubertret впервые сообщили, что пероральный прием апрепитанта (80 мг ежедневно) имел благоприятный эффект в лечении зуда у трех пациентов с синдромом Сезари (N. Engl. J. Med.., 2009, 361(14): 1415-6). Torres et al. раскрыли аналогичные результаты (J. Am. Acad. Dermatol., 2012; 66(1): e14-5). et al. провели небольшое открытое исследование, которое продемонстрировало, что апрепитант значительно снижал хронический зуд, вызванный такими состояниями, как атопический диатез и узловатый пруриго. В данном исследовании, двадцать ранее неизлечимых пациентов получали ежедневную дозу 80 мг в течение от 3 до 13 дней. Восемьдесят процентов пациентов испытывали значительное снижение интенсивности чесотки (S. , et al., PLoS One, 2010, 5:6, e10968). Тем не менее, Wallengren провел дополнительное двойное слепое исследование, основанное на работе Stander, которое исследовало единичную дозу апрепитанта для местного применения, смешанного в концентрации 5% с липофильной основой, на пациентах, страдающих от хронического зуда различной этиологии. Хотя лекарственное средство абсорбировалось в кожу, чесотка у пациентов не ослаблялась (J. Wallengren, Arch. Dermatol., 2012, 148(8): 957-9).

Несмотря на то что пероральный прием апрепитанта, как правило, хорошо переносится, он очень дорогой, что ограничивает его применение при хроническом зуде (Tey, 2011). Кроме того, апрепитант является умеренным ингибитором, а также индуктором CYP3A4 и CYP2C9, который показывает, что должны рассматриваться взаимодействия лекарственное средство - лекарственное средство с химиотерапевтическими агентами и кортикостероидами (Torres, 2012). Mir и Coriat предположили, что риск взаимодействий лекарственное средство - лекарственное средство с апрепитантом является высоким, потому что это может изменить активность изоформы цитохрома Р450 3А4 (CYP-3A4), фермента, принимающего участие в метаболизме ряда обычно прописываемых лекарственных средств, включая ингибиторы тирозинкиназы, или индуцирование или ингибирование CYP-3A4, в зависимости от того, какие лекарственные средства даются одновременно. Ингибиторы тирозинкиназы не вызывают частую тошноту и роту; таким образом, клинический опыт одновременного введения апрепитанта и данных лекарственных средств является недостаточным. Более того, фармакокинетика ингибиторов тирозинкиназы широко варьирует между пациентами, и взаимодействия лекарственное средство - лекарственное средство являются общими (О. Mir and R. Coriat, The Lancet, 2012, 13: 964-965). Таким образом, существует потребность в дополнительных, безопасных способах лечения острого и хронического зуда.

Сущность изобретения

В одном аспекте, настоящее изобретение предусматривает способ лечения зуда у пациента, который нуждается в таком лечении, включающий стадию, на которой вводят указанному пациенту терапевтически эффективное количество 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-4-(4-фторфенил)-1,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидроизоиндол-2-ил]циклопент-2-ен-1-она или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа. В одном варианте осуществления, терапевтически эффективное количество включает дозировку 0,10 мг, 0,15 мг, 0,20 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг, 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг или 30 мг один или более раз в день. В другом варианте осуществления, терапевтически эффективное количество включает дозировку 0,25 мг, 1 мг или 5 мг один раз в день. В еще одном варианте осуществления, терапевтически эффективное количество включает дозировку от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 30 мг или от приблизительно 1 мг до приблизительно 7,5 мг. В другом варианте осуществления, терапевтически эффективное количество вводят перорально в форме таблетки. В еще одном варианте осуществления, терапевтически эффективное количество вводят один раз в день перед сном. В другом варианте осуществления, терапевтически эффективное количество вводят один раз в день, один раз в два дня, один раз в три дня, один раз в четыре дня или один раз в неделю. В других вариантах осуществления, серлопитант вводят при длительном режиме дозирования. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество серлопитанта вводят в течение периода, по меньшей мере, 2 недели, 3 недели, 1 месяц, 1,5 месяца, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев или дольше.

В другом аспекте, настоящее изобретение предусматривает способ лечения зуда, включающий стадию, на которой 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-4-(4-фторфенил)-1,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидроизоиндол-2-ил]циклопент-2-ен-1-он (серлопитант) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф вводят пациенту, который нуждается в таком лечении, в соответствии со схемой, по которой сначала вводят, по меньшей мере, одну насыщающую дозу, и, затем вводят, по меньшей мере, одну терапевтически эффективную поддерживающую дозу. В одном варианте осуществления, насыщающая доза представляет собой пятикратную, четырехкратную, трехкратную или двукратную поддерживающую дозу. В другом варианте осуществления, насыщающая доза представляет собой трехкратную поддерживающую дозу. В еще одном варианте осуществления, насыщающую дозу вводят на день 1 и поддерживающую дозу вводят на день 2 и в дальнейшем. В другом варианте осуществления, насыщающую дозу и поддерживающую дозу вводят перед сном. В другом варианте осуществления, способ дополнительно включает стадию, на которой вводят вторую насыщающую дозу перед введением поддерживающей дозы. В одном варианте осуществления, насыщающая доза представляет собой трехкратную поддерживающую дозу, и вторая насыщающая доза представляет собой двукратную поддерживающую дозу. В еще одном варианте осуществления, терапевтически эффективная поддерживающая доза составляет 0,10 мг, 0,15 мг, 0,20 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг, 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг или 30 мг, вводимые один или более раз в день. В другом варианте осуществления, терапевтически эффективная поддерживающая доза включает дозировку 0,25 мг, 1 мг или 5 мг, вводимую один раз в день. В еще одном варианте осуществления, терапевтически эффективная поддерживающая доза включает дозировку от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 30 мг или от приблизительно 1 мг до приблизительно 7,5 мг. В другом варианте осуществления, терапевтически эффективную поддерживающую дозу вводят один раз в день, один раз в два дня, один раз в три дня, один раз в четыре дня или один раз в неделю. В других вариантах осуществления, серлопитант вводят при длительном режиме дозирования. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективную поддерживающую дозу серлопитанта вводят в течение периода, по меньшей мере, 2 недели, 3 недели, 1 месяц, 1,5 месяца, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев или дольше. В определенных вариантах осуществления, серлопитант вводят перорально.

В одном аспекте, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию для лечения зуда, содержащую 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-4-(4-фторфенил)-1,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидроизоиндол-2-ил]циклопент-2-ен-1-он или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте осуществления, фармацевтическую композицию составляют в форме таблетки, которая содержит соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф и один или более разбавителей, дезинтегрантов, поверхностно-активных веществ или смазывающих веществ. В другом варианте осуществления, композиция содержит капсулу, наполненную раствором, содержащим соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф и амфифильный агент. В еще одном варианте осуществления, амфифильный агент представляет собой сложный эфир жирной кислоты и глицерина, пропиленгликоля или сорбита. В другом варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит 0,10 мг, 0,15 мг, 0,20 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг, 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг или 30 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа. В другом варианте осуществления, композиция содержит 0,25 мг, 1 мг или 5 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа.

В другом аспекте, настоящее изобретение предусматривает способ лечения острого или хронического зуда у пациента, который нуждается в таком лечении, включающий стадию, на которой вводят указанному пациенту терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-4-(4-фторфенил)-1,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидроизоиндол-2-ил]циклопент-2-ен-1-он или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте осуществления, способ включает лечение фармацевтической композицией, составленной в форме таблетки, которая содержит соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф и один или более разбавителей, дезинтегрантов, поверхностно-активных веществ или смазывающих веществ. В другом варианте осуществления, способ включает стадию, на которой вводят композицию, содержащую капсулу, наполненную раствором, содержащим соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф и амфифильный агент. В еще одном варианте осуществления, амфифильный агент представляет собой сложный эфир жирной кислоты и глицерина, пропиленгликоля или сорбита. В другом варианте осуществления, способ включает лечение фармацевтической композицией, содержащей 0,10 мг, 0,15 мг, 0,20 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг, 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг или 30 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа. В другом варианте осуществления, композиция содержит 0,25 мг, 1 мг или 5 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа.

В еще одном варианте осуществления, связанное с зудом состояние лечат путем введения серлопитанта (соединения 1) и дополнительного противозудного агента. В еще одном варианте осуществления, проблему со сном или расстройство сна лечат путем введения серлопитанта, необязательно в комбинации с дополнительным способствующим сну агентом.

Другие цели настоящего изобретения могут быть очевидными для специалиста в данной области техники после прочтения нижеследующего описания и формулы изобретения.

Краткое описание чертежей

Новые отличительные признаки настоящего изобретения изложены с подробностями в прилагаемой формуле изобретения. Лучшее понимание отличительных признаков и преимуществ настоящего изобретения будет получено путем ссылки на следующее подробное описание, которое представляет иллюстративные варианты осуществления, в которых используются принципы настоящего изобретения, и прилагаемые чертежи, при этом:

ФИГ. 1 изображает схему синтеза серлопитанта, соединения 1.

ФИГ. 2 иллюстрирует диффузионную ячейку Франца для исследования проникновения в кожу лекарственного средства in vitro.

ФИГ. 3 показывает совокупное высвобождение серлопитанта из составов для местного применения В и С в камере рецептора диффузионной ячейки Франца в различные моменты времени в исследовании проникновения в кожу in vitro.

ФИГ. 4 показывает количество серлопитанта (называемое «VPD737»), удерживаемое в коже в конце исследования диффузионной ячейки Франца. Каждый столбик представляет мкг серлопитанта/г кожи в 250 мкм слоях кожи. Для каждого из составов для местного применения В и С, столбики слева направо представляют собой количество серлопитанта, удерживаемое в слоях кожи от рогового слоя эпидермиса до дермы.

Подробное описание изобретения

Если не указано другое, все технические и научные термины, использованные в данной заявке, имеют те же самые значения, как это обычно понимается специалистом в данной области техники, к которой принадлежит данная заявка. Необходимо отметить, что как используется в данной заявке и в прилагаемой формуле изобретения, форма единственного числа включает множественное число, если из контекста явно не указано другое.

Сейчас будет сделана подробная ссылка для определенных предпочтительных способов лечения, соединений и способов введения данных соединений. Настоящее изобретение не ограничивается теми предпочтительными соединениями и способами, но скорее определяется формулой изобретения, вытекающей из данной заявки.

Введение

Серлопитант представляет собой антагонист рецептора нейрокинина-1 (NK-1).

Настоящее изобретение предусматривает способ лечения хронического зуда и связанных с ним состояний, с использованием серлопитанта или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата. Химически, международное непатентованное название серлопитант относится к соединению соединения 1:

Согласно номенклатуре IUPAC соединение имеет название 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-4-(4-фторфенил)-1,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидроизоиндол-2-ил]циклопент-2-ен-1-он. Альтернативно, соединение 1 может быть названо как 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси}-4-(4-фторфенил)октагидро-2Н-изоиндол-2-ил]циклопент-2-ен-1-он. Для целей настоящего изобретения, следует понимать, что любое из этих обозначений соединения 1 может взаимозаменяемо использоваться и иметь одинаковое значение. Кроме того, следует понимать, что настоящее изобретение также охватывает рацемическую форму серлопитанта (соединения 1).

Серлопитант ранее был раскрыт как антагонист рецептора нейрокинина-1 (NK-1), ингибитор тахикинина и, в частности, субстанции Р (J. Jiang, et al., J. Med. Chem., 2009, 52:3039-3046)). Рецепторы нейрокинина представляют собой часть большого семейства сопряженных с G-белком рецепторов, которые вызывают многие из своих эффектов за счет активации инозитфосфатного пути передачи сигнала. Рецепторы NK-1 присутствуют как в центральной, так и периферической нервной системе и в сосудистых эндотелиальньгх клетках, мышцах и клетках иммунной системы. Соединение 1 является необыкновенно селективным (>39000 раз) для клонированного рецептора NK-1 человека по отношению к клонированным рецепторам NK-2 и NK-3 человека, как продемонстрировано, используя клетки яичника китайского хомячка, стабильно экспрессирующие соответствующие рецепторы (Jiang et al., 2009). Jiang et al. показали, что серлопитант связывается с рецептором NK-1 человека с K_d 46 пМ, и что он вытесняет субстанция P, связываясь с тем же самым рецептором с IC₅₀ 61 пМ.

Соединение 1 является слабым обратимым ингибитором ферментов CYP-3A4, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 1А2 человека, значения IC₅₀ которых составляют 39, 58, 30, 29, 35 и > 100 мкМ, соответственно. Серлопитант не значительно индуцировал CYP-3A4 мРНК в трех индивидуальных препаратах гепатоцитов человека. Эти данные дают основание предположить, что серлопитант будет иметь минимальную предрасположенность к взаимодействию лекарственное средство - лекарственное средство в организме человека, и что любые взаимодействия лекарственное средство - лекарственное средство будут снижены по сравнению с другими антагонистами рецептора NK-1. Хотя универсальный датчик-скрининг серлопитанта в более, чем 145 анализах идентифицировал ряд слабых активностей от 1 до 10 мкМ, ни один из анализов, для которых IC₅₀ < 1 мкмМ, не наблюдался. Таким образом, нецелевые активности были более, чем в 20000 раз менее эффективными, чем активность hNK-1 (Jiang et al., 2009).

Предполагается, что серлопитант и его аналоги должны быть полезными в профилактике и лечении различных клинических состояний, характеризующихся присутствием избытка активности тахикинина, в частности, субстанции Р. Серлопитант был раскрыт как средство для лечения рвоты и недержания мочи (патенты США №№US 7,217,731, US 7,345,083, US 7,544,815, US 7,645,790 и US 7,893,091, раскрытия которых включены в данную заявку путем ссылки; опубликованные заявки США №№US 2009/0270477, US 2010/0113469 и US 2010/0209496, раскрытия которых включены в данную заявку путем ссылки; и публикация РСТ WO 2007/146224, раскрытие которой включено в данную заявку путем ссылки).

Безопасность и переносимость серлопитанта были оценены в нескольких клинических испытаниях на людях касательно лечения или профилактики гиперактивности мочевого пузыря (ОАВ). В одном исследовании, в общей сложности 557 пациентов с ОАВ были распределены по группам случайным образом в данном двойном слепом, плацебо-контролируемом и контролируемом по активному веществу (толтеродин) исследовании с подбором дозы. Серлопитант в дозе 0,25 и 4 мг ежедневно значительно снизил количество ежедневных мочеиспусканий по сравнению с плацебо. Не существовало никаких связанных с лекарственным средством серьезных неблагоприятных действий, и лекарственное средство, как правило, хорошо переносилось. Тем не менее, серлопитант не показал соотношения ответа на дозу с частотой мочеиспускания, и не оказывал значительного влияния на конечные точки вторичной эффективности сильной потребности в мочеиспускании, недержании мочи и общего недержания. Толтеродин был номинально более эффективным, чем серлопитант на всех конечных точках эффективности и статистически значительно более эффективным, чем плацебо. Серлопитант не был связан с неблагоприятным действием сухости полости рта, характерного для пациентов, получающих толтеродин, антагонист мускариновых рецепторов. (См.: Frenkl, Т.L. et al., J. Urology, 2009, 181(4), Suppl. S, p. 676; Frenkl, T. L. et al., Neurourol. Urodyn., 2009, 28(2): 143-144; Frenkl, T. L. et al., European Urology Supplements, 2009, 8(4):134; Frenkl, Tara L, et al., J. Urology, 2010, 184(2): 616-622.)

Химическое описание серлопитанта

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и т.п. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли в твердой форме могут существовать в более, чем одной кристаллической структуре, и также могут находиться в форме гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Когда соединение в соответствии с настоящим изобретением является основным, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, этансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и т.п. Особенно предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, хлористоводородная, малеиновая, фосфорная, серная, фумаровая и винная кислоты. Следует понимать, что, как используется в данной заявке, ссылки на соединения в соответствии с настоящим изобретением предназначены, чтобы также включать фармацевтически приемлемые соли.

Термин «сольват» относится к агрегату, который состоит из растворенного иона или молекулы с одной или более молекулами растворителя. «Сольваты» включают гидраты, то есть, агрегаты интересующего соединения с водой. Следует понимать, что, как используется в данной заявке, ссылки на соединения в соответствии с настоящим изобретением предназначены, чтобы также включать сольваты.

Термин «полиморф» относится к кристаллической форме соединения, которое может кристаллизоваться в различных формах. Настоящее изобретение также охватывает полиморфы серлопитанта. Примеры полиморфов серлопитанта включают без ограничения безводные кристаллические формы I и II серлопитанта в виде свободного основания, как описано в публикации заявки на патент США №2009/0270477 Kuethe et al. Форма I характеризуется дифракционными пиками, полученными из рентгеновской порошковой дифрактограммы, которые соответствуют d-межплоскостным расстояниям 10,4, 9,9, 9,2, 5,5, 5,0, 4,1, 3,9, 3,6 и 3,5 ангстрем. Форма II характеризуется дифракционными пиками, полученными из рентгеновской порошковой дифрактограммы, которые соответствуют d-межплоскостным расстояниям 7,7, 5,3, 4,9, 4,8, 4,6, 4,2, 3,9, 3,8 и 2,8 ангстрем. US 2009/0270477 включена в данную заявку путем ссылки в полном объеме.

Химический синтез. Серлопитант может быть получен, как описано Jiang et al. (J. Med. Chem. 2009, 52:3039-3046), который включен в данную заявку путем ссылки в полном объеме. Альтернативно, может быть использован способ Kuethe et al., как описано в патенте США №7,544,815, или Bunda et al., как описано в патенте США №7,217,731, оба из которых включены в данную заявку путем ссылки в полном объеме.

Способ Kuethe et al. изображен на фигуре 1. Коротко говоря, коммерчески доступную 4-фторфенилуксусную кислоту (2) (Sigma-Aldrich Co. LLC, St. Louis, МО) подвергают реакции с тионилхлоридом в ДМФ/толуоле с получением хлорида кислоты (3). Хлорид кислоты (3) затем подвергают реакции с гидрохлоридной солью амина Вайнреба (CH₃NHOCH₃⋅HCl) в присутствии гидроксида натрия с получением 2-(4-фторфенил)-N-метокси-N-метилацетамида (4). Реакция с винилом Гриньяра преобразовывает (4) в 1-(4-фторфенил)бут-3-ен-2-он (5). TES диениловый эфир (6) получают по реакции (5) с хлортриэтилсиланом (TESC1) в присутствии iPr₂NEt₂.

Коммерчески доступные фумароилхлорид и два эквивалента (-)-ментола (оба от Sigma-Aldrich) подвергают реакции с получением ди-(-)-ментилфумарата (7). Реакция Дильса-Альдера между (6) и (7) дает (8). Какой-либо Е-изомер диена (<5%), который присутствует, не принимает участия в реакции Дильса-Альдера. Снятие защиты и эпимеризация (8) в кислоту дает (9). Десилилирование (8) сначала давало смесь 2,3-цис- и 2,3-транс-кетонов, которая, под воздействием кристаллизации желаемого (9), изомеризовалась преимущественно в транс-соединение. Восстановление (9) три-трет-бутоксиалюмогидридом лития (Li(t-BuO)₃AlH), с последующим алюмогидридом лития (LiAlH₄), дает триол (10). который затем защищают н-пропилсульфонилхлоридом (н-PrSO₂Cl₂) с получением (11).

S-ВТВА ((S)-1-[3,5-бис(трифторметил)]фенилэтанол)) (12) подвергают реакции с трихлорацетонитрилом (Sigma-Aldrich) в присутствии основания 1,8-диазабициклоундец-7-ена (DBU) с получением имидата (13). HBF₄ используют, чтобы катализировать реакцию (11) с (13) с получением эфира (14). Обработка аллиламином и бис-пропилсульфонатом циклизует (14) до аллиламин-защищенного пирролидина (15). Удаление аллильной защитной группы тиосалициловой кислотой и 1,4-бис(дифенилфосфин)бутаном (dppb), с последующим бис(дибензилиденацетон)палладием (Pd₂(dba)₃) и выделение с уксусной кислотой дает кристаллическую структуру (16). В заключение, (16) подвергают реакции с 1,3-циклопентандионом (Sigma-Aldrich) в изопропиловом спирте с получением соединения 1. Соединение 1 представляет собой порошок от белого до почти белого цвета. Он легко растворим в метаноле, растворим в этаноле, незначительно растворим в изопропилацетате, умеренно растворим в изопропиловом спирте, этилацетате и ацетонитриле, и нерастворим в воде.

Фармацевтические композиции

Композиции, содержащие серлопитант или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф, как активный ингредиент, могут быть преимущественно использованы для лечения хронического зуда. В то время, как существует возможность вводить серлопитант или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф самостоятельно, предпочтительным является, чтобы он был представлен как состав. Композиции, или лекарственные формы, могут вводить или применять самостоятельно, или в комбинации с другими агентами. Составы также могут доставлять серлопитант пациенту в комбинации с другим фармацевтически активным агентом.

Термин «композиция», как используется в данной заявке, предназначен для того, чтобы охватить продукт, содержащий конкретные ингредиенты в предварительно установленных количествах или пропорциях, а также любой продукт, который в результате получают, непосредственно или опосредованно, из комбинации конкретных ингредиентов в конкретных количествах. Данный термин по отношению к фармацевтическим композициям предназначен для того, чтобы охватить продукт, содержащий один или более активных ингредиентов и необязательный фармацевтически приемлемый носитель, содержащий инертные ингредиенты, а также любой продукт, который в результате получают, непосредственно или опосредованно, из комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или из диссоциация одного или более ингредиентов, или из других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Как правило, фармацевтические композиции получают путем равномерного и непосредственного внесения активного ингредиента в сочетании с жидким носителем или высокодисперсным твердым носителем или обоими, и затем, если необходимо, формирования продукта в желаемый состав. В фармацевтической композиции активное целевое соединение включают в количестве, достаточном для получения желаемого эффекта в процессе или состоянии заболеваний. Соответственно, фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением охватывают любую композицию, полученную смешиванием соединения в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтически приемлемого носителя. Указанные композиции получают в соответствии с общепринятыми способами смешивания, гранулирования или покрытия, соответственно, и содержат приблизительно от 0,1 до 75%, предпочтительно приблизительно от 1 до 50%, активного ингредиента.

Под «фармацевтически приемлемым» подразумевают, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместимым с другими ингредиентами состава и безвредным для его реципиента. Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в данной области с уровня техники для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содржать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизирующих агентов, окрашивающих агентов и консервирующих агентов, для того чтобы обеспечить фармацевтически лучшие и приятные на вкус препараты.

Табетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются приемлемыми для производства таблеток. Данные эксципиенты, например, могут представлять собой инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты и дезинтегранты, например, кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связывающие агенты, например, крахмал, желатин или камедь, и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми, или они могут быть покрыты, используя известные методики, чтобы задерживать распад и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте, и, тем самым, обеспечивают продолжительное действие в течение более длительного периода. Таблетка может быть получена путем прессования или формования активного ингредиента необязательно с одним или более фармацевтически приемлемыми ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования, с использованием приемлемого оборудования, активного ингредиента в высокосыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связывающим агентом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностно-активным веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть получены путем формования, с использованием приемлемого оборудования, смеси порошкообразного активного ингредиента и приемлемого носителя, увлажненного инертным жидким разбавителем.

Композиции для перорального применения также могут быть представлены в форме твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в форме мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с водной или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. В частности, фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать наполненную жидкостью капсульную лекарственную форму, в которой активный ингредиент находится в растворе в определенных комбинациях жидких и мягких эксципиентов. В одном варианте осуществления, настоящее изобретение направлено на раствор, содержащий активный агент 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси}-4-(4-фторфенил)-октагидро-2Н-изоиндол-2-ил]циклопент-2-ен-1-он (соединение 1) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф, и амфифильный агент, при этом указанный амфифильный агент представляет собой сложный эфир жирной кислоты и глицерина, пропиленгликоля или сорбита, как описано в опубликованной заявке на патент США №2010/0209496 (Dakou et al.), которая включена в данную заявку путем ссылки в полном объеме. Предпочтительно, амфифильный агент состоит в значительной степени из моно- и диглицеридов С8-С12 насыщенных жирных кислот и их смесей.

Композиции для перорального введения также могут быть составлены в форме водных суспензий, содержащих активный ингредиент в смеси с эксципиентами, приемлемыми для производства водных суспензий. Маслянистые суспензии могут быть составлены путем суспендирования активного ингредиента в приемлемом масле. Также могут применяться эмульсии типа масло-в-воде. Диспергируемые порошки и гранулы, приемлемые для получения водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами.

Активный ингредиент в соответствии с настоящим изобретением может быть введен в пероральный состав с продолжительным высвобождением. «Продолжительное высвобождение» относится к высвобождению активного агента из лекарственной формы со скоростью, эффективной для того, чтобы достичь терапевтическое количество агента или его активного метаболита, в большом круге кровообращения в течение длительного периода времени по сравнению с тем, которое достигается при пероральном введении общепринятого состава агента. Высвобождение агента происходит в течение продолжительного периода времени, например, в течение периода, по меньшей мере, 6 часов, в течение периода, по меньшей мере, 8 часов, в течение периода, по меньшей мере, 12 часов, или в течение периода, по меньшей мере, 24 часа.

Приемлемые составы для местного применения и лекарственные формы включают мази, кремы, гели, лосьоны, пасты и т.п., как описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (21^st Edition, University of the Sciences in Philadelphia, 2005). Мази представляют собой мягкие препараты, которые, как правило, основаны на вазелине или других продуктах переработки углеводородного сырья. Основа конкретной мази, которая используется, как будет понятно квалифицированным специалистам в данной области техники, представляет собой основу, которая будет обеспечивать оптимальную доставку лекарственного средства, и, предпочтительно, будет обеспечивать другие желаемые характеристики, в том числе, например, смягчение или т.п. Кремы представляют собой вязкие жидкости или мягкие эмульсии, или типа масло-в-воде или вода-в-масле. Основы крема являются такими, которые смываются водой, и содержат масляную фазу, эмульгатор и водную фазу. Масляная фаза, которая также называется «внутренней» фазой, как правило, состоит из вазелина и жирного спирта, такого как цетиловый или стеариловый спирт. Водная фаза, как правило, хотя и необязательно, превышает мас