Новые производные морфолинилантрациклина

Новые производные морфолинилантрациклина

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным морфолинилантрациклина, к способам их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и их применению при лечении заболеваний с аномальной клеточной пролиферацией. В качестве примера, соединения настоящего изобретения могут быть использованы при лечении опухолей.

Антрациклины являются соединениями, относящимися к антибиотикам, которые проявляют цитотоксическую активность. Некоторые исследования показали, что антрациклины могут воздействовать на уничтожение клеток рядом различных механизмов, включая: 1) интеркаляцию клеток ДНК, таким образом ингибируя синтез ДНК-зависимых нуклеиновых кислот; 2) продукцию свободных радикалов, которые затем реагируют с клеточными макромолекулами, вызывая повреждение клетки, или 3) взаимодействие с клеточной мембраной [см., например, C. Peterson et al., ”Transport and storage of Anthracycline in experimental systems and human leukemia” in Anthracycline Antibiotics in Cancer Therapy (1982), pp.132-146; и N.R. Bachur, “Free Radical Damage” id, pp.97-102]. Из-за их цитотоксической активности, антрациклины используют при лечении многочисленных видов рака, таких как лейкоз, карцинома груди, карцинома легких, аденокарцинома яичников и саркомы [см., например, P.H- Wiernik, in Anthracycline: Current Status and New Developments (1980), p 11]. Часто используемые антрациклины включают доксорубицин, эпирубицин, идарубицин и дауномицин.

В последние годы было синтезировано много новых производных высоко цитотоксических антрациклинов.

Производные антрациклина, содержащие замещенное морфолинoвое кольцо, связанное в положении C-3' сахарной части молекулы, показали многообещающую противоопухолевую активность в экспериментах на мышиных опухолях [см.: J. W. Lown, Bioactive Molecules, vol 6, (1988), pp.55-101] и в клинических испытаниях при лечении гепатоцеллюлярной карциномы [см.: C. Sessa, O. Valota, C. Geroni, Cardiovascular Toxicology, vol. 7(2), (2007), pp. 75-79].

Новые производные морфолинилантрациклина, в которых морфолинoвое кольцо связано мостиковой связью с атомом кислорода в положении C-4’ сахарного остатка, раскрыты в качестве противоопухолевых средств в международной патентной заявке WO9802446 на имя Pharmacia & Upjohn SPA.

4-Амино и 4-фтор производные антрациклина также раскрыты в качестве противоопухолевых средств в патентных заявках EP 288268 и EP 381989 на имя Farmitalia Carlo Erba Srl.

Несмотря на усилия в противораковых исследованиях, рак остается занимающей центральное место и недостижимой целью, поэтому по-прежнему существует потребность в новых противоопухолевых средствах.

Настоящее изобретение относится к производным морфолинилантрациклина формулы (I):

где:

R1 представляет собой галоген или NR4R5;

R2 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную их прямого или разветвленного C₂-C₆ алкила, NR7R8-C₂-C₆ алкила, R6O-C₂-C₆ алкила и COR9;

R3 представляет собой водород или прямой или разветвленный C₁-C₄ алкокси;

R4 и R5 независимо представляют собой водород, монозамещенный бензил, дизамещенный бензил или необязательно замещенную группу, выбранную из прямого или разветвленного C₁-C₆ алкила, NR7R8-C₁-C₆ алкила, R6O-C₁-C ₆алкила, R7R8N-C₁-C₆ алкилкарбонила, R6O-C₁-C₆ алкилкарбонила, R7R8N-C₁-C₆ алкиламинокарбонила, R6O-C₁-C₆ алкиламинокарбонила, R7R8N-C₁-C₆ алкилсульфонила, R6O-C₁-C₆ алкилсульфонила, R7R8N-C₁-C₆ алкоксикарбонила и R6O-C₁-C₆ алкоксикарбонила; или

R4 и R5, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, замещенный R4;

R6, R7 и R8 независимо представляют собой водород или необязательно замещенный прямой или разветвленный C₁-C₆ алкил;

R9 представляет собой OR6, NR7R8 или необязательно замещенную группу, выбранную из прямого или разветвленного C₁-C₄ алкила, NR7R8-C₁-C₄ алкила и R6O-C₁-C₄ алкила,

или их фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение также предоставляет способы синтеза производных морфолинилантрациклина (I), полученных посредством способов, состоящих из стандартных синтетических преобразований, и их изомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, комплексов, метаболитов, пролекарств, носителей, N-оксидов.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель.

Настоящее изобретение дополнительно предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и одно или более химиотерапевтических средств.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) в комбинации с известным противораковым лечением, таким как лучевая терапия или химиотерапия, в комбинации с цитостатическими или цитотоксическими средствами, средствами типа антибиотиков, алкилирующими средствами, антиметаболитами, гормональными средствами, иммунологическими средствами, средствами типа интерферона, ингибиторами циклооксигеназы (например, ингибиторами COX-2), ингибиторами матриксметаллопротеазы, ингибиторами теломеразы, ингибиторами тирозинкиназы, средствами против рецептора фактора роста, средствами против HER2, средствами против EGFR, средствами против ангиогенеза (например, ингибиторами ангиогенеза), ингибиторами фарнезилтрансферазы, ингибиторами пути передачи сигнала ras-raf, ингибиторами клеточного цикла, ингибиторами других cdk, тубулинсвязывающими средствами, ингибиторами топоизомеразы I, ингибиторами топоизомеразы II и подобными.

Дополнительно настоящее изобретение предоставляет продукт, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, и одно или более химиотерапевтических средств, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, для применения в качестве лекарственного средства.

Настоящее изобретение также предоставляет соединение формулы (I), как определено выше, для применения в способе лечения рака, расстройства клеточной пролиферации и вирусных инфекций.

Предпочтительно, соединение формулы (I), как определено выше, предназначено для применения в способе лечения специфических типов рака, таких как, но, не ограничиваясь ими: карциномы, в том числе мочевого пузыря, груди, толстой кишки, почки, печени, легких, включая мелкоклеточный рак легких, пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы, и карциномы кожи, включая плоскоклеточный рак; гемопоэтические опухоли лимфоидной клеточной линии, включая лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, лимфому волосатых клеток и лимфому Беркитта; гемопоэтические опухоли миелоидной клеточной линии, включая острую и хроническую миелоцитарную лейкемию, миелодиспластический синдром и промиелоцитарную лейкемию; опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому и рабдомиосаркому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванному; и другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоксантому, фолликулярный рак щитовидной железы, саркому Капоши и мезотелиому.

Кроме того, соединение формулы (I), как определено выше, предназначено для применения в способе лечения специфических расстройств клеточной пролиферации, таких как, например, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, семейный аденоматозный полипоз (FAP), нейрофиброматоз, псориаз, гладкая сосудистая пролиферация, связанная с атеросклерозом, легочный фиброз, артрит, гломерулонефрит и послеоперационный стеноз и рестеноз.

В дополнение, соединение формулы (I), как определено выше, предназначено для применения в способе ингибирования ангиогенеза и метастазирования опухоли, а также в способе лечения отторжения трансплантата органа и лечения реакции трансплантат против хозяина.

Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения рака, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I), как определено выше. Млекопитающим, нуждающимся в этом, может быть, например, человек.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, в производстве лекарственного средства для лечения рака.

Если не указано иное, следующие термины и фразы, использованные в данном описании, имеют следующие значения.

Под термином “прямой или разветвленный C₁-C₆ алкил” подразумеваются любые группы, такие как, например, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил.

Под термином “прямой или разветвленный C₁-C₄ алкокси” подразумеваются любые группы, такие как, например, метокси, этокси, пропокси и т.д.

Под термином “галоген” подразумеваются фтор, хлор, бром или йод.

Под термином “монозамещенный бензил” подразумеваются любые группы, такие как 4-метоксибензил, 4-метилбензил, 4-фторбензил, 3-метоксибензил, 3-метилбензил, 3-фторбензил, 2-метоксибензил, 2-метилбензил, 2-фторбензил и т.д.

Под термином “дизамещенный бензил” подразумеваются любые группы, такие как 2,4-диметоксибензил, 2,4-диметилбензил, 2,4-дифторбензил, 2,3-диметоксибензил, 2,3-диметилбензил, 2,3-дифторбензил, 2,5-диметоксибензил, 2,5-диметилбензил, 2,5-дифторбензил, 2-фтор-4-метоксибензил, 2-фтор-4-метилбензил и т.д.

Под термином “прямой или разветвленный C₁-C₆ алкилкарбонил” подразумеваются любые группы, такие как, например, метилкарбонил, этилкарбонил, н-бутилкарбонил, изопропилкарбонил и т.д.

Под термином “прямой или разветвленный C₁-C₆ алкиламинокарбонил” подразумеваются любые группы, такие как, например, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, н-бутиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил и т.д.

Под термином “прямой или разветвленный C₁-C₆ алкилсульфонил” подразумеваются любые группы, такие как, например, метилсульфонил, этилсульфонил, н-бутилсульфонил, изопропилсульфонил и т.д.

Под термином “прямой или разветвленный C₁-C₆ алкоксикарбонил” подразумеваются любые группы, такие как, например, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-пропоксикарбонил и т.д.

Термин "гетероциклил", как используется в данном описании, относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому 5-7-членному карбоциклическому кольцу, где от 1 до 3 атомов углерода заменены гетероатомами, такими как азот, кислород и сера, где указанные гетероатомы могут быть непосредственно связаны друг с другом, азот и сера могут быть необязательно окисленными, азот может быть необязательно кватернизирован или иметь заместитель R4. Неограничивающими примерами гетероциклильных групп являются, например, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, 4-метилпиперазинил, 4-этилпиперазинил и т.д.

Термин "арил", как используется в данном описании, относится к карбоциклическим углеводородам, имеющим от 1 до 2 кольцевых фрагментов, или конденсированных или связанных друг с другом простыми связями, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Примерами арильных групп, согласно настоящему изобретению, являются, например, фенил, бифенил, α- или β-нафтил, дигидронафтил и подобные.

Термин “уходящая группа” относится к группе, которая может быть замещена другой группой в реакции замещения. Такие уходящие группы хорошо известны в данной области техники, и примеры включают, но, не ограничиваясь ими, галогениды (фторид, хлорид, бромид и йодид), азиды, сульфонаты (например, необязательно замещенный C₁-C₆ алкансульфонат, такой как метансульфонат и трифторметансульфонат, или необязательно замещенный C₇-C₁₂ алкилбензолсульфонат, такой как п-толуолсульфонат), сукцинимид-N-оксид, п-нитрофеноксид, пентафторфеноксид, тетрафторфеноксид, карбоксилаты, аминокарбоксилаты (карбаматы) и алкоксикарбоксилаты (карбонаты). Для замещения в насыщенном углероде, галогениды и сульфонаты являются предпочтительными уходящими группами. Для замещения в карбонильном углероде, в качестве уходящей группы могут быть использованы, например, галогенид, сукцинимид-N-оксид, п-нитрофеноксид, пентафторфеноксид, тетрафторфеноксид, карбоксилат или алкоксикарбоксилат (карбонат). Термин "уходящая группа" также относится к группе, которая удаляется вследствии реакции элиминирования, например, реакции электронного каскада или реакции спироциклизации. В этом случае, в качестве уходящей группы могут быть использованы, например, галогенид, сульфонат, азид, аминокарбоксилат (карбамат) или алкоксикарбоксилат (карбонат).

Термин “азот-защитная группа” относится к группе, которая с атомом азота образует карбаматы, амиды, циклические имиды, N-алкил- и N-ариламины. Такие защитные группы хорошо известны в данной области техники (см., например, Green T. W., Wuts P. G. M.; “Protecting groups in organic synthesis”). Неограничивающими примерами карбамат-защитных групп являются, например, метил- и этилкарбамат, 9-флуоренилметилкарбамат (Fmoc), 2,2,2-трихлорэтилкарбамат (Troc), трет-бутилкарбамат (BOC), винилкарбамат (Voc), аллилкарбамат (Alloc), бензилкарбамат (Cbz), п-нитробензил и подобные. Неограничивающими примерами амидов являются, например N-трихлорацетамид, N-трифторацетамид (TFA) и подобные. Неограничивающими примерами циклических амидных защитных групп являются, например, N-фталимид, N-дитиасукциноилимид (dts) и подобные. Неограничивающими примерами N-алкил и N-арил-защитных групп являются, например, N-аллиламин, N-бензиламин и подобные.

Термин “гидроксил-защитная группа” относится к группе, которая с атомом кислорода образует простые эфиры, сложные эфиры, циклические ацетали или кетали. Такие защитные группы хорошо известны в данной области техники (см., например, Green T. W., Wuts P. G. M.; “Protecting groups in organic synthesis”). Неограничивающими примерами простых эфирных защитных групп являются, например, простые алкиловые и бензиловые эфиры, такие как простой метоксиметиловый эфир (MOM-OR), простой тетрагидропираниловый эфир (THP-OR), простой аллиловый эфир (Аллил-OR), простой бензиловый эфир (Bn-OR), простой трифенилметиловый эфир (Tr-OR) и подобные, или простые силиловые эфиры, такие как простой триметилсилиловый эфир (TMS-OR), простой трет-бутилдиметилсилиловый эфир (TBS-OR или TBDMS-OR), простой трет-бутилдифенилсилиловый эфир (TBDPS-OR), простой дифенилметилсилиловый эфир (DPMS-OR) и подобные. Неограничивающими примерами сложноэфирных защитных групп являются, например, трифторацетат, бензоат (Bz-OR) и карбонаты, такие как этилкарбонат и подобные. Неограничивающими примерами циклических ацетальных или кетальных защитных групп являются, например, метиленацеталь, этилиденацеталь, метоксиметиленацеталь и подобные.

Термин "активный сложный эфир" относится к функциональной группе, в которой алкоксигруппа сложноэфирного фрагмента представляет собой хорошо уходящую группу. Примеры таких алкоксигрупп включают, но, не ограничиваясь ими, сукцинимид-N-оксид, п-нитрофеноксид, пентафторфеноксид, тетрафторфеноксид, 1-гидроксибензотриазол и 1-гидрокси-7-азабензотриазол, и группы с сопоставимой способностью к удалению. Незамещенные на основе алкила алкоксигруппы, такие как метокси, этокси, изопропокси и трет-бутокси не квалифицируются как хорошо уходящие группы, и поэтому сложные метиловые, этиловые, изопропиловые и трет-бутиловые эфиры не считаются активными сложными эфирами.

Под терминами “соединения формулы (Ia)" или “соединения формулы (Ib)" имеются в виду соответственно соединения, изображенные ниже:

где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше.

Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) также включают соли с неорганическими или органическими основаниями, например, щелочными или щелочноземельными металлами, особенно натрием, калием, кальцием, гидроксидами аммония или магния, карбонатами или бикарбонатами, ациклическими или циклическими аминами.

Если в соединении настоящего изобретения присутствует стереогенный центр или другая форма изомерного центра, все формы такого изомера или изомеров, включая энантиомеры и диастереомеры, предназначены для включения в настоящее изобретение. Соединения, содержащие стереогенный центр могут быть использованы в виде рацемической смеси, энантиомерно обогащенной смеси, или рацемическая смесь может быть разделена с использованием хорошо известной технологии, и индивидуальные энантиомеры могут быть использованы по отдельности. В случаях, в которых соединения имеют ненасыщенные углерод-углеродные двойные связи, как цис (Z), так и транс (E) изомеры входят в объем настоящего изобретения.

В случаях, когда соединения могут существовать в таутомерных формах, каждая форма рассматривается как включенная в настоящее изобретение, существует ли она в равновесии или в преимущественно в одной форме.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения формулы (Ia) или (Ib):

где R1 представляет собой фтор или NR4R5, где один из R4 или R5 представляет собой водород, и другой представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из прямого или разветвленного C₁-C₆ алкила, NR7R8-C₁-C₆ алкила, R6O-C₁-C₆ алкила, R7R8N-C₁-C₆ алкилкарбонила, R6O-C₁-C₆ алкилкарбонила, R7R8N-C₁-C₆ алкиламинокарбонила, R6O-C₁-C₆ алкиламинокарбонила, R7R8N-C₁-C₆ алкоксикарбонила и R6O-C₁-C₆ алкоксикарбонила.

Более предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения формулы (Ia):

где R1 представляет собой фтор или NR4R5, где R4 и R5 являются такими, как определено выше, и

R2 представляет собой COR9, где R9 является таким, как определено выше.

Конкретными, но не ограничивающими, предпочтительными соединениями (соединение) настоящего изобретения, необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, являеются следующие:

1) (8S,10S)-8-ацетил-1-фтор-6,8,11-тригидрокси-10-{[(1S,3R,4aS,9aR,10aS)-9-метокси-1-метилоктагидро-1H-пирано[4',3':4,5][1,3]оксазоло[2,3-c][1,4]оксазин-3-ил]окси}-7,8,9,10-тетрагидротетрацен-5,12-дион,

2) (8S,10S)-1-фтор-6,8,11-тригидрокси-8-(гидроксиацетил)-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-метокси-1-метилоктагидро-1H-пирано[4',3':4,5][1,3]оксазоло[2,3-c][1,4]оксазин-3-ил]окси}-7,8,9,10-тетрагидротетрацен-5,12-дион,

3) (8S,10S)-1-амино-6,8,11-тригидрокси-8-(гидроксиацетил)-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-метокси-1-метилоктагидро-1H-пирано[4',3':4,5][1,3]оксазоло[2,3-c][1,4]оксазин-3-ил]окси}-7,8,9,10-тетрагидротетрацен-5,12-дион,

4) (8S,10S)-8-ацетил-1-амино-6,8,11-тригидрокси-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-метокси-1-метилоктагидро-1H-пирано[4',3':4,5][1,3]оксазоло[2,3-c][1,4]оксазин-3-ил]окси}-7,8,9,10-тетрагидротетрацен-5,12-дион,

5) (8S,10S)-8-ацетил-6,8,11-тригидрокси-1-[(2-гидроксиэтил)амино]-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-метокси-1-метилоктагидро-1H-пирано[4',3':4,5][1,3]оксазоло[2,3-c][1,4]оксазин-3-ил]окси}-7,8,9,10-тетрагидротетрацен-5,12-дион,

6) (8S,10S)-6,8,11-тригидрокси-8-(гидроксиацетил)-1-[(2-гидроксиэтил)амино]-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-метокси-1-метилоктагидро-1H-пирано[4',3':4,5][1,3]оксазоло[2,3-c][1,4]оксазин-3-ил]окси}-7,8,9,10-тетрагидротетрацен-5,12-дион,

7) (8S,10S)-8-ацетил-1-[(2-аминоэтил)амино]-6,8,11-тригидрокси-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-метокси-1-метилоктагидро-1H-пирано[4',3':4,5][1,3]оксазоло[2,3-c][1,4]оксазин-3-ил]окси}-7,8,9,10-тетрагидротетрацен-5,12-дион и

8) (8S,10S)-1-[(2-аминоэтил)амино]-6,8,11-тригидрокси-8-(гидроксиацетил)-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-метокси-1-метилоктагидро-1H-пирано[4',3':4,5][1,3]оксазоло[2,3-c][1,4]оксазин-3-ил]окси}-7,8,9,10-тетрагидротетрацен-5,12-дион.

В качестве справочной информации по любому конкретному соединению формулы (I) настоящего изобретения, необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, см. экспериментальный раздел и формулу изобретения.

Настоящее изобретение также предоставляет способ получения соединения формулы (I), как определено выше, с применением реакционных путей и схем синтеза, описанных ниже, при использовании методик, доступных в данной области техники, и легко доступных исходных веществ. Получение по некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения описано в примерах, которые следуют ниже, но специалисту в данной области техники будет понятно, что описанные получения могут быть легко адаптировны для подготовки других вариантов осуществления настоящего изобретения. Например, синтез непроиллюстрированного соединения согласно настоящему изобретению может быть осуществлен проведением модификаций, очевидных для специалиста в данной области техники, например, защитой надлежащим образом интерферирующих групп, заменой другими подходящими реагентами, известными в данной области техники, или проведением рутинных модификаций реакционных условий. Альтернативно, другие реакции, на которые ссылаются в данном описании или известные в данной области техники, будут пониматься как имеющие адаптируемость для получения других соединений настоящего изобретения.

Соединение формулы (I) получают согласно любому из пяти альтернативных путей A-E, суммированных на схеме 1 ниже; также суммированным на схеме 1 является получение промежуточного соединения формулы (V), согласно пути F, и получение исходного соединения формулы (II), согласно пути G.

Схема 1

Путь A

Соединение формулы (I), где R1 и R3 являются такими, как определено выше, и R2 представляет собой COR9, где R9 представляет собой OR6 или NR7R8, где R6, R7 и R8 являются такими, как определено выше, получают, как суммировано на схеме 2 ниже.

Схема 2

Соответственно, способ настоящего изобретения включает следующие стадии:

A1) взаимодействие соединения формулы (II):

где R10 представляет собой R1 или группу формулы NR19R20, где R19 и R20 независимо представляют собой подходящую азот-защитную группу, или один из R19 или R20 представляет собой водород, и другой представляет собой подходящую азот-защитную группу, и R1 является таким, как определено выше,

с соединением формулы (IIa):

где R3 является таким, как определено выше, и X и Y представляют собой одинаковые или различные уходящие группы, предпочтительно галоген;

A2) взаимодействие полученного в результате соединения формулы (III):

где R3 и R10 являются такими, как определено выше,

с этилортоформиатом и бромом, затем добавление HBr;

A3) взаимодействие полученного в результате соединения формулы (IV):

где R3 и R10 являются такими, как определено выше,

с формилирующим агентом;

A4) окисление полученного в результате соединения формулы (V):

где R10 и R3 являются такими, как определено выше;

A5) взаимодействие полученного в результате соединения формулы (VI):

где R3 и R10 являются такими, как определено выше,

с соединением формулы (VIa) или (VIb):

R6-OH (VIa); R7R8NH (VIb),

где R6, R7 и R8 являются такими, как определено выше;

A6a) взаимодействие полученного в результате соединения формулы (VII):

где R3, R10 и R9 являются такими, как определено выше,

сначала с DMDO;

A6b) затем взаимодействие полученного в результате соединения формулы (XX):

где R3 и R10 являются такими, как определено выше, и R2 представляет собой COR9, где R9 является таким, как определено выше, с хлорангидридом циануровой кислоты или с солью железа (II), и, наконец, если требуется, удаление азот и/или гидрокси-защитной группы/групп, с получением соединения формулы (I):

где R1 и R3 являются такими, как определено выше, и R2 представляет собой COR9, где R9 является таким, как определено выше;

необязательно преобразование первого соединения формулы (I) во второе соединение формулы (I) известными химическими реакциями; и/или, если требуется, преобразование такого соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или преобразование соли в свободное соединение формулы (I).

Путь B

Соединение формулы (I), где R1 и R3 являются такими, как определено выше, и R2 представляет собой этил или COCH₃, получают, как суммировано на схеме 3 ниже.

Схема 3

Соответственно, способ настоящего изобретения включает следующие стадии:

B1) взаимодействие соединения формулы (III), как определено выше, с производным гидразина формулы (IIIa):

R11-NH-NH₂ (IIIa)

где R11 представляет собой арил, предпочтительно фенил, 4-метилфенил или 4-галогенфенил, и затем восстановление гидразида;

B2) взаимодействие полученного в результате соединения формулы (VIII):

где R3 и R10 являются такими, как определено выше, в таких же условиях, как описано выше для стадий A6a) и A6b),

с получением соединения формулы (I):

где R1 и R3 являются такими, как определено выше, и R2 представляет собой этил,

или

B3) взаимодействие соединения формулы (III), как определено выше, в таких же условиях, как описано выше для стадий A6a) и A6b),

с получением соединения формулы (I):

где R1 и R3 являются такими, как определено выше, и R2 представляет собой COCH₃;

необязательно преобразование первого соединения формулы (I) во второе соединение формулы (I) известными химическими реакциями; и/или, если требуется, преобразование такого соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или преобразование соли в свободное соединение формулы (I).

Путь C

Соединение формулы (I), где R1 и R3 являются такими, как определено выше, и R2 выбран из прямого или разветвленного C₃-C₆ алкила, NR7R8-C₃-C₆ алкила, R6O-C₃-C₆ алкила и COR9, где R9 представляет собой прямой или разветвленный C₂-C₄ алкил, NR7R8-C₂-C₄ алкил или R6O-C₂-C₄ алкил, где R6, R7 и R8 являются такими, как определено выше, получают, как суммировано на схеме 4 ниже.

Схема 4

Соответственно, способ настоящего изобретения включает следующие стадии:

C1) взаимодействие соединения формулы (III), как определено выше, с соединением формулы (IIIb):

R12-X (IIIb)

где R12 представляет собой группу, выбранную из прямого или разветвленного C₁-C₄ алкила, NR7R8-C₁-C₄ алкила и R6O-C₁-C₄ алкила, и X представляет собой уходящую группу, предпочтительно галоген;

C2) взаимодействие полученного в результате соединения формулы (IX):

где R3, R10 и R12 являются такими, как определено выше, в таких же условиях, как описано выше для стадий A6a) и A6b),

с получением соединения формулы (I):

где R1 и R3 являются такими, как определено выше, и R2 представляет собой COR9, где R9 представляет собой прямой или разветвленный C₂-C₄ алкил, NR7R8-C₂-C₄ алкил или R6O-C₂-C₄ алкил, где R6, R7 и R8 являются такими, как определено выше;

или, альтернативно,

C3) взаимодействие соединения формулы (IX), как определено выше, в таких же условиях, как описано выше для стадии B1;

C4) взаимодействие полученного в результате соединения формулы (X):

где R3, R10 и R12 являются такими, как определено выше, в таких же условиях, как описано выше для стадий A6a) и A6b),

с получением соединения формулы (I):

где R1 и R3 являются такими, как определено выше, и R2 представляет собой группу, выбранную из прямого или разветвленного C₃-C₆ алкила, NR7R8-C₃-C₆ алкила и R6O-C₃-C₆ алкила, где R6, R7 и R8 являются такими, как определено выше;

необязательно преобразование первого соединения формулы (I) во второе соединение формулы (I) известными химическими реакциями; и/или, если требуется, преобразование такого соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или преобразование соли в свободное соединение формулы (I).

Путь D

Соединение формулы (I), где R1 и R3 являются такими, как определено выше, и R2 представляет собой CH₂-CH₂NR7R8, CH₂-CH₂OR6 или COR9, где R9 представляет собой -CH₂NR7R8 или -CH₂OR6, где R6, R7 и R8 являются такими, как определено выше, получают, как суммировано на схеме 5 ниже.

Схема 5

Соответственно, способ настоящего изобретения включает следующие стадии:

D1) взаимодействие соединения формулы (IV), как определено выше, где функция карбонила может быть необязательно активирована в виде производного фенилгидразона, с соединением формулы (IVa) или (IVb):

HN-R7R8 (IVa), HOR6 (IVb)

где R6, R7 и R8 являются такими, как определено выше, и где группа OH может быть необязательно активирована в виде, например, производного тозила или мезила, и затем, если присутствует, удаление функции гидразона гидролизом;

D2) взаимодействие полученного в результате соединения формулы (XI) или (XIa):

,

где R3, R6, R7, R8 и R10 являются такими, как определено выше, в таких же условиях, как описано выше для стадий A6a) и A6b),

с получением соединения формулы (I):

где R1 и R3 являются такими, как определено выше, и R2 представляет собой COR9, где R9 представляет собой -CH₂-NR7R8 или -CH₂-OR6, где R6, R7 и R8 являются такими, как определено выше;

или, альтернативно,

D3) взаимодействие полученного в результате соединения формулы (XI) или (XIa), как определено выше, в таких же условиях, как описано выше для стадии B1;

D4) взаимодействие полученного в результате соединения формулы (XII) или (XIIa):

,

где R3, R6, R7, R8 и R10 являются такими, как определено выше, в таких же условиях, как описано выше для стадий A6a) и A6b),

с получением соединения формулы (I):

где R1 и R3 являются такими, как определено выше, и R2 представляет собой -CH₂-CH₂-NR7R8 или -CH₂-CH₂-OR6, где R6, R7 и R8 являются такими, как определено выше;

необязательно преобразование первого соединения формулы (I) во второе соединение формулы (I) известными химическими реакциями; и/или, если требуется, преобразование такого соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или преобразование соли в свободное соединение формулы (I).

Путь E

Соединение формулы (I), где R1 и R3 являются такими, как определено выше, и R2 представляет собой CH₂OH или COR9, где R9 представляет собой CH₂OH, получают, как суммировано на схеме 6 ниже.

Схема 6

Соответственно, способ настоящего изобретения включает следующие стадии:

E1) взаимодействие соединения формулы (V), как определено выше, в таких же условиях, как описано выше для стадий А6a) и A6b),

с получением соединения формулы (I):

где R1 и R3 являются такими, как определено выше, и R2 представляет собой COR9, где R9 представляет собой CH₂OH;

или, альтернативно,

E2) взаимодействие соединения формулы (V), как определено выше, в таких же условиях, как описано выше для стадии B1;

E3) взаимодействие полученного в результате соединения формулы (XIII):

где R10 и R3 являются такими, как определено выше, в таких же условиях, как описано выше для стадий A6a) и A6b),

с получением соединения формулы (I):

где R1, R3 являются такими, как определено выше, и R2 представляет собой CH₂OH;

необязательно преобразование первого соединения формулы (I) во второе соединение формулы (I) известными химическими реакциями; и/или, если требуется, преобразование такого соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или преобразование соли в свободное соединение формулы (I).

Согласно стадии A1), взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (IIa) осуществляют в органическом растворителе, предпочтительно ДМФА, при комнатной температуре,, следуя хорошо известным методикам, описанным в данной области техники (см., например WO91/09046).

Согласно стадии A2), взаимодействие соединения формулы (III) с этилортоформиатом и бромом, и затем с HBr, осуществляют в две стадии, следуя хорошо известным методикам, описанным в данной области техники (см., например Doxorubicin Anticancer Antibiotics Vol. 17, 1981, p.168; F. Arcamone et al. J. Med. Chem. 1974, 17, p. 335).

Согласно стадии A3), взаимодействие для получения соединения формулы (V) осуществляют, следуя хорошо известным методикам, описанным в данной области техники (см., например Doxorubicin Anticancer Antibiotics Vol. 17, 1981, p.168; US3803124). Пример, который не предназначен для ограничения данного способа, представляет собой взаимодействие соединения формулы (IV) с формиатом натрия. Данное взаимодействие осуществляют в CH₃CN или ацетоне или их смеси, при температуре в интервале примерно от 20°C до температуры кипения с обратным холодильником и в течение времени примерно от 30 минут до примерно 24 часов.

Согласно стадии A4), окисление соединения формулы (V) осуществляют с реагентом окисления, предпочтительно NaIO₄. Данное взаимодействие осуществляют в MeOH или воде или их смеси, при температуре в интервале примерно от 20°C до температуры кипения с обратным холодильником и в течение времени примерно от 30 минут до примерно 24 часов.

Согласно стадии A5), реакцию сочетания между соединением формулы (VI) и соединением формулы (VIa) или (VIb) осуществляют, следуя хорошо известным методикам, описанным в данной области техники (как правило, реагенты сочетания см., например, в Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry: Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, Volume 3; Andrew B. Hughes, Ayman El- Faham, Fernando Albericio, 2010). Пример, который не предназначен для ограничения данного способа, представляет собой взаимодействие соединения формулы (VI) с соединением формулы (VIa) в присутствии конденсирующего агента, такого как, например, DCC или EDC. Данное взаимодействие осуществляют в органическом растворителе, предпочтительно ДМФА, при температуре в интервале примерно от 20°C до температуры кипения с обратным холодильником и в течение времени примерно от 30 минут до примерно 24 часов.

Согласно стадиям A6a) и 6Ab), взаимодействие соединения формулы (VII) сначала с DMDO и затем взаимодействие полученного в результате соединения формулы (XX) с хлорангидридом циануровой кислоты или с солью железа (II) осуществляют, следуя хорошо известным методикам, описанным в данной области техники (см., например, GB2296495A; WO2012073217; WO9802446).

Удаление азот и/или гидроксил-защитных групп, если необходимо, осуществляют, следуя хорошо известным