Сепарационный материал, включающий производные фосфорилхолина

Сепарационный материал, включающий производные фосфорилхолина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение описывает производные фосфорилхолина по общей формуле (I), которые подходят для иммобилизации на твердой подложке для обеспечения сепарационного материала по общей формуле (II), которые с высокой активностью и высокой специфичностью связываются c белком, точнее, с С-реактивным белком и антифосфорилхолиновыми антителами. Указанные сепарационные материалы являются особенно применимыми в экстракорпоральном удалении С-реактивного белка и антифосфорилхолиновых антител из биологической жидкости пациента для профилактики и/или лечения иммунных дисфункций и сердечно-сосудистых заболеваний. Также обеспечивают колонку, которая включает сепарационный материал по общей формуле (II), а также устройство, содержащее колонку.

Предшествующий уровень техники

C-реактивный белок (СРБ (CRP)) является компонентом острой фазы, продуцируемым печенью в ответ на высвобождение цитокинов при воспалении. Его длительно используют в клинической практике для наблюдения за системным воспалением, особенно бактериальной инфекцией. Позднее, эпидемиологические свидетельства показали, что базальные уровни СРБ в отсутствие очевидных воспалительных заболеваний могут быть информативными в предсказании будущих миокардиальных или цереброваскулярных событий (Ridker et al. Circulation, 2001 103, 1813). Также интересен тот факт, что СРБ является потенциальным воспалительным маркером, предположительно важным в предсказании коронарных событий (Danesh et al. N. Engl. J. Med. 2004 350, 1387), и что СРБ является причинным фактором деструктивных процессов, наблюдаемых в течение недели после инфаркта миокарда (Slagman et al., Blood Purif. 2011, 31, 9).

Некоторые исследования показали аффинность связывания фосфорилхолина (ФХ) (PC)) в отношении СРБ. Следовательно, производные ФХ, иммобилизованные на твердой подложке, широко используют для изоляции белков, связывающих ФХ, из различных биологических источников. Однако, наиболее важное клиническое применение вышеупомянутых производных ФХ, иммобилизованных на твердой подложке, представляет собой экстракорпоральное удаление С-реактивного белка и антифосфорилхолиновых антител из биологических жидкостей.

В WO 90/12632 описан способ удаления СРБ и антифосфорилхолиновых антител из биологических жидкостей для улучшения их клеточных иммунных ответов, и способ удаления СРБ и антифосфорилхолиновых антител из циркуляции пациентов с раком путем проведения экстракорпоральной перфузии плазмы крови пациента через матрицу, адсорбирующую фосфорилхолин, так, чтобы улучшить клеточный иммунный ответ против рака.

В WO 2007/076844 описан способ лечения риска накопления СРБ путем проведения экстракорпоральной перфузии плазмы крови пациентов, имеющих риск сердечно-сосудистых заболеваний или иммунные дисфункции, такие как аутоиммунные заболевания, посредством колонки, которая содержит абсорбирующий матриксный материал, включающий производные ФХ, для удаления СРБ из биологических жидкостей пациента так, чтобы предотвратить и/или лечить аутоиммунные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, такие как инфаркт миокарда, инсульт, диабет, ревматизм и почечная недостаточность.

Также описаны синтез ФХ-производного бычьего альбумина сыворотки (PC-BSA), его иммобилизация на Toyopearl® HW 65 и его применение для аффинной очистки СРБ (Stults et al. Anal. Biochem. 1987, 161, 567). В проведенном исследовании иммобилизацию ФХ производного на твердой подложке осуществляли посредством образования фосфодиэфирных сшивок. Другие производные ФХ сходным образом иммобилизовали на твердой подложке (Spande T.F. J. Org. Chem. 1980, 45, 3081; Martin, L. M. Tetrahedron Lett. 1996 37, 7921).

В WO 2013/176084 A1 также описано соединение силилалкилфосфорамидата по общей формуле (1) для покрытия оболочкой медицинского устройства с целью подавления адгезии биологического материала, такого как тромбоциты.

WO 2012/160187 A1 обеспечивает производные фосфоновой кислоты, содержащие аммоний, для применения в лечении воспалительных, аутоиммунных и/или аллергических расстройств. Установлено, что описанные соединения проявляют свою фармакологическую активность посредством ингибирования киназного пути фосфоинозитид 3-киназы (PI3K)/Akt.

Как известно, до настоящего времени иммобилизация ФХ на твердой подложке достигалась только посредством образования фосфодиэфирной связи. Иммобилизация производных ФХ посредством образования фосфодиэфирной связи имеет некоторые преимущества, но также некоторые недостатки. Основным недостатком настоящего подхода является то, что образование фосфодиэфирной связи изменяет общий заряд (суммарный заряд) молекулы ФХ и посредством этого изменяет ориентацию модифицированного таким образом ФХ в связывающем кармане. Кроме того, фосфодиэфирная связь может быть легко расщеплена неспецифическими фосфодиэстеразами, присутствующими в биологических жидкостях, приводя к проблемам нестабильности матриц, которые были заменены таким образом.

Для преодоления вышеупомянутых недостатков, задачей настоящего изобретения является обеспечение соединений, которые могут быть иммобилизованы на твердой подложке для обеспечения сепарационного материала, который с высокой аффинностью и высокой специфичностью связывает СРБ, для профилактики и/или лечения иммунных дисфункций и сердечно-сосудистых заболеваний путем экстракорпорального удаления СРБ и антифосфорилхолиновых антител.

Указанную задачу решали при помощи соединений по общей формуле (I) в соответствии с независимым пунктом формулы изобретения 1, сепарационного материала по независимому пункту формулы изобретения 5 для применения в экстракорпоральном удалении СРБ и антифосфорилхолиновых антител из биологической жидкости пациента для профилактики и/или лечения иммунных дисфункций и сердечно-сосудистых заболеваний.

Задачу настоящего изобретения решают с использованием содержания независимой формулы изобретения. Дополнительные преимущественные характеристики, аспекты и подробности изобретения очевидны из зависимой формулы изобретения, описания, чертежей и примеров настоящей заявки.

Описание изобретения

Следовательно, настоящее изобретение относится к соединению по общей формуле (I)

где

b выбирают из 2 и 3;

R¹ и R² независимо друг от друга выбирают из: -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇, -C₄H₉, -C₅H₁₁ и -C₆H₁₃, или R¹ и R² могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, выбираемый из:

и

где один или несколько атома(ов) водорода могут быть заменены атомом(ами) фтора;

X выбирают из: -SH, -NHR³, -C≡CH, -CH=CH₂, -N₃ и -CHO;

R³ выбирают из: -H, -CH₃, -C₂H₅ и -C₃H₇;

-L^а- выбирают из: -L^a-, -L^a-L^e-, -L^a-L^b-L^e- и -L^a-L^b-L^d-L^c-L^e-,

где

-L^a- выбирают из: -(CH₂)_m-, -(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-,

и ;

-L^b- и -L^c- независимо друг от друга выбирают из: -O-, -NH-C(O)-, -C(O)- NH-, -O-C(O)- NH- и -SO²-;

-L^d- выбирают из: -(CH₂)_n-, -(CH₂-CH₂-O)_n-CH₂-,

и ;

-L^e- выбирают из: -(CH₂)_p1-, -(CH₂)_p1-O- (CH₂)_p2-,

и ;

m, n, p1 и p2 независимо друг от друга выбирают из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10;

и энантиомеры, смеси энантиомеров, таутомеры, гидраты, сольваты, рацематы, протонированные и депротонированные формы вышеупомянутых соединений.

Специалисту очевидно, что левый конец фрагмента -L- соединен с X и правый конец фрагмента -L- соединен с

Некоторые применения фрагментов: -L^a-, -L^b-, -L^c-, -L^d- и -L^e-.

Следовательно, например, если -L- представляет собой -L^a-L^b-L^e- с -L^a-, являющимся -(CH₂)_m-, -L^b-, являющимся -O-C(O)- NH-, и -L^e-, являющимся -(CH₂)_p1-O- (CH₂)_p2-, тогда соединение по общей формуле (I) является следующим:

Экспрессирующийся таутомер, как используется в настоящем описании, относится к органическому соединению, которое взаимопревращается путем химической реакции, называемой таутомеризацией. Таутомеризация катализируется основаниями, кислотами или другими соединениями.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения по общей формуле (I):

где b выбирают из 2 и 3;

R¹ и R² независимо друг от друга выбирают из: -CH₃ и -C₂H₅, или R¹ и R² могут образовывать вместе с атомом азота, с которым они соединены, гетероцикл, выбираемый из:

и ,

где один или несколько атома(ов) водорода могут быть заменены (a) атомом(ами) фтора;

X выбирают из: -SH, -NHR³, -C≡CH, -CH=CH₂, -N₃ и -CHO;

R³ выбирают из: -H, -CH₃, -C₂H₅ и -C₃H₇;

-L- выбирают из: -L^a-, -L^a-L^e-, -L^a-L^b-L^e- и -L^a-L^b-L^d-L^c-L^e-, где

-L^a- представляет собой: -(CH₂)_m- или -(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-;

-L^b- и -L^c- независимо друг от друга выбирают из: -O-, -NH-C(O)-, -C(O)- NH-,-O-C(O)- NH- и -SO₂-;

-L^d- представляет собой: -(CH₂)_n- или -(CH₂-CH₂-O)_n-CH₂-;

-L^e- выбирают из: -(CH₂)_p1- и -(CH₂)_p1-O- (CH₂)_p2-; и

m, n, p1 и p2 независимо друг от друга выбирают из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10.

Предпочтительный вариант осуществления в соответствии с настоящем изобретением относится к соединениям по общей формуле (I), где X выбирают из: -SH, -NHR³, и -CHO, и более предпочтительно его выбирают из: -SH и -NHR³.

Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям по общей формуле (I), где X представляет собой: -C≡CH, -CH=CH₂, или -N₃.

Предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения по следующей общей формуле (III), (IV), (V) и (VI):

где

-L^a- представляет собой: -(CH₂)_m- или -(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-;

-L^b- и -L^c- независимо друг от друга выбирают из: -O-, -NH-C(O)-, -C(O)- NH-, -O-C(O)- NH- и -SO₂-;

-L^d- представляет собой: -(CH₂)_n- или -(CH₂-CH₂-O)_n-CH₂-;

-L^e- выбирают из: -(CH₂)_p1- и -(CH₂)_p1-O- (CH₂)_p2-,

m, n, p1 и p2 независимо друг от друга выбирают из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10;

и b, X, R¹ и R² имеют значения, определяемые выше.

Особенно предпочтительными соединениями являются соединения по общей формуле (I), (III), (IV), (V) и (VI), где

R¹ и R² независимо друг от друга выбирают из: -CH₃ и -C₂H₅;

X выбирают из: -SH и -NHR₃;

R³ выбирают из: -H, -CH₃, -C₂H₅ и -C₃H₇; и

-L^a- представляет собой: -(CH₂)_m-.

Еще более предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям по общей формуле (I)

где b выбирают из 2 и 3;

R¹ и R² независимо друг от друга выбирают из: -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇, -C₄H₉, -C₅H₁₁, -C₆H₁₃, или R¹ и R² могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, выбираемый из:

и ,

где один или несколько атома(ов) водорода, может быть заменен атомом(ами) фтора;

X выбирают из: -SH, -NHR³, -C≡CH, -CH=CH₂, -N₃ и -CHO;

R³ выбирают из: -H, -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇;

-L- выбирают из: -(CH₂)_m-, -(CH₂)_m-O-C(O)- NH-- (CH₂)_p1-, -(CH₂)_m-O- (CH₂)_p1-, -(CH₂)_m-C(O)- NH- (CH₂)_p1-, -(CH₂)_m-NH-C(O)- (CH₂)_p1-,

- (CH₂)_m-C(O)- NH- (CH₂)_n-O- (CH₂)_p1-,

- (CH₂)_m-O-C(O)- NH- (CH₂)_n-O- (CH₂)_p1-,

- (CH₂)_m-C(O)- NH- (CH₂)_n-C(O)- NH- (CH₂)_p1-O- (CH₂)_p2-,

- (CH₂)_m-O-C(O)- NH- (CH₂)_n-C(O)- NH- (CH₂)_p1-O- (CH₂)_p2-;

и m, n, p1 и p2 независимо друг от друга выбирают из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10.

Предпочтительно соединения по общей формуле (I) выбирают из:

1. 2-[2-(2-аминоэтокси)этилдиэтиламмонио]этил кислого фосфата

2. 2-[4-[2-(2-аминоэтокси)этил]морфолин-4-иум-4-ил]этил кислого фосфата

3. 2-[1-[2-(2-аминоэтокси)этил]пиперидин-1-иум-1-ил]этил кислого фосфата

4. 2-[2-(2-аминоэтокси)этилдиметиламмонио]этил кислого фосфата

5. 2-[3-аминопропил(диметил)аммонио]этил кислого фосфата

6. 2-[диметил(4-сульфанилбутил)аммонио]этил кислого фосфата

7. 2-[4-азидобутил(диметил)аммонио]этил кислого фосфата

8. 2-[диметил(пент-4-инил)аммонио]этил кислого фосфата

9. 2-[3-(6-аминогексаноиламино)пропилдиэтиламмонио]этил кислого фосфата

10. 2-[1-[2-[2-(6-аминогексаноиламино)этокси]этил]пиперидин-1-иум-1-ил]этил кислого фосфата

11. 2-[4-[2-[2-[3-(6-аминогексаноиламино)пропаноиламино]этокси]этил]морфолин-4-иум-4-ил]этил кислого фосфата

12. 2-[1-[2-[2-[6-(6-аминогексаноиламино)гексаноиламино]этокси]этил]пирролидин-1-иум-1-ил]этил кислого фосфата

13. 2-[2-аллилоксиэтил(диметил)аммонио]этил кислого фосфата

14. 2-[2-аллилоксиэтил(диэтил)аммонио]этил кислого фосфата

15. 2-[4-(2-аллилоксиэтил)морфолин-4-иум-4-ил]этил кислого фосфата

16. 2-[1-(2-аллилоксиэтил)пиперидин-1-иум-1-ил]этил кислого фосфата

17. 2-[2-[2-(6-аминогексаноиламино)этокси]этилдиметиламмонио]этил кислого фосфата

18. 2-[2-[2-[3-(6-аминогексаноиламино)пропаноиламино]этокси]этилдиметиламмонио]этил кислого фосфата

19. 2-[3-азидопропил(диметил)аммонио]этил кислого фосфата

20. 2-[диметил-[2-[2-(проп-2-иноксикарбониламино)этокси]этил]аммонио]этил кислого фосфата

21. 2-[2-[2-(аллилоксикарбониламино)этокси]этилдиметиламмонио]этил кислого фосфата

22. 2-[2-[2-[6-(аллилоксикарбониламино)гексаноиламино]этокси]этилдиметиламмонио]этил кислого фосфата

23. 2-[2-(6-аминогексаноиламино)этилдиметиламмонио]этил кислого фосфата

24. 2-[диметил-[3-[6-(проп-2-иноксикарбониламино)гексаноиламино]пропил]аммонио]этил кислого фосфата

25. 2-[3-(6-аминогексаноиламино)пропилдиметиламмонио]этил кислого фосфата

Соединения по настоящему изобретению были созданы так, что они могут быть иммобилизованы на твердых подложках для получения сепарационных материалов, которые демонстрируют большую стабильность и повышенную селективность к СРБ по сравнению с сепарационными материалами, описанными в предшествующей области техники. Это было достигнуто путем замены одного из алкильных заместителей триалкиламмониевой группы фосфорилхолина фрагментом -L-X. Фрагмент -L-X позволяет иммобилизацию соединений по общей формуле (I) на твердой подложке без модификации общего заряда молекулы фосфорилхолина и путем избегания присутствия нестабильной фосфодиэфирной связи в конструкте.

Следовательно, настоящее изобретение дополнительно обеспечивает сепарационный материал по общей формуле (II):

где

b выбирают из 2 и 3;

R¹ и R² независимо друг от друга выбирают из: -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇, -C₄H₉, -C₅H₁₁ и -C₆H₁₃, или R¹ и R² могут образовывать вместе с атомом азота, с которым они соединены, гетероцикл, выбираемый из

и

где один или несколько атома(ов) водорода, могут быть заменены (a) атомом(ами) фтора;

Y выбирают из: -CH(OH)- CH₂-N(R⁴)-, -CH(OH)- CH₂-S-, -CH₂-NH-, -NH-CH₂-, -CH₂-CH₂-S-, -S-CH₂-CH₂-,

R⁴ выбирают из: -H, CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇ и -C(O)- CH₃;

-L- выбирают из: -L^a-, -L^a-L^e-,-L^a-L^b-L^e- и -L^a-L^b-L^d-L^c-L^e-,

где

-L^a- выбирают из: -(CH₂)_m-, -(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-,

, и ;

-L^b- и -L^c- независимо друг от друга выбирают из: -O-

-NH-C(O)-, -C(O)- NH-, -O-C(O)- NH- и -SO₂-;

-L^d- выбирают из: -(CH₂)_n-, -(CH₂-CH₂-O)_n-CH₂-,

, и ;

-L^e- выбирают из: -(CH₂)_p1-, -(CH₂)_p1-O- (CH₂)_p2-,

, и ;

-L*- выбирают из: -L*^a-, -L*^a-L*^e- и -L*^a-L*^b-L*^e-, где

-L*^a- выбирают из: -(CH₂)_o-, -(CH₂-CH₂-O)_o-C₂H₄-, -(CH₂-CH₂-O)_o-CH₂- и -CH₂-CH(OH)- CH₂-;

-L*^e- выбирают из: -(CH₂)_q-, -C₂H₄- (O-CH₂-CH₂)_q-, и -CH₂- (O-CH₂-CH₂)_q-;

-L*^b- выбирают из: -O- (CH₂)_r-O-, -S- (CH₂)_r-S-, -SO₂-, -S-, -O-, -NH-C(O), -C(O)- NH- и -S-S-; и

m, n, p1, p2, o, r, q независимо друг от друга выбирают из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10;

A представляет собой твердую подложку, выбираемую из группы, состоящей из: поливинилпирролидона (PVP), полисульфона (PS), полиэфирсульфона (PES), полиакрилэфирсульфона (PAES), полиакрилата, поли(метилметакрилата) (PMMA), поли(глицидилметакрилата) (PGMA), поли(гидроксиметакрилата), полистирола (PS), политетрафторэтилена (PTFE), полиакриламида, полиакролеина, акрилонитрилбутадиеностирола (ABS), полиакрилонитрила (PAN), полиуретана (PU), eupergit®, полиэтиленгликоля (PEG), гиперфторкарбона, агарозы, альгината, каррагенана, хитина, крахмала, целлюлозы, нитроцеллюлозы, сефарозы®, стекла, диоксида кремния, диатомита, циркония, глинозема, оксида железа и смеси и/или производных указанных твердых подложек;

и протонированных и депротонированных форм указанного сепарационного материала.

Специалисту очевидно, что левый конец фрагмента -L*- соединен с A, правый конец фрагмента -L*- соединен с левым концом фрагмента Y, правый конец фрагмента Y соединен с левым концом фрагмента-L-, чей правый конец соединен с

Некоторые применимы к фрагментам: -L^a-, -L^b-, -L^c-, -L^d-, -L^e-, -L*^a-, -L*^b- и -L*^e-.

Следовательно, например, если и -L*- представляет собой -L*^a-L*^b-L*^e- с -L*^a, являющимся -(CH₂)_q-, Y представляет собой -CH(OH)- CH₂-N(R₄)-, -L- представляет собой -L^a-L^b-L^e- с -L^a-, являющимся -(CH₂)_m-, -L^b-, являющимся -O-C(O)- NH-, и -L^e- являющимся -(CH₂)_p1-O- (CH₂)_p2-, тогда сепарационный материал по общей формуле (II) является следующим:

Как используется в настоящем описании, твердая подложка A относится к инертной твердой подложке, которая в преддверии ковалентной иммобилизации соединений по изобретению по общей формуле (I), (III), (IV), (V) и (VI) функционализирована с помощью фрагмента-L*-FG, где FG представляет собой реакционно-способную функциональную группу, которая подходит для реакции с функциональной группой X. Примеры FG групп включают, без ограничения: эпоксид, -CHO, -C≡CH, -CH=CH₂, -N₃, -CH(OH)- CH₂-N₃, -NH₂, -SH, тресил. Функционализацию твердой подложки достигают посредством способов, хорошо известных специалисту в области техники (Chin. J. Chem. 2012, 30, 2473; Polym. Int. 2013, 62, 991). Кроме того, функционализированные твердые подложки уже коммерчески доступны: Toyopearl® AF-эпокси, Toyopearl® AF-амино, Toyopearl® AF-тресил, TSKgel® тресил, эпокси-активированная Sepharose® 6B (GE Healthcare Life Sciences), CNBr-активированная Sepharose® 4 быстрого тока (GE Healthcare Life Sciences), ECH Sepharose® 4B (GE Healthcare Life Sciences), NHS-активированная Sepharose® 4 быстрого тока (GE Healthcare Life Sciences), концевая винилсульфон активированная Sepharose® 4 быстрого тока (Affiland), альдегид Separopore® (Agarose) 4B, ECH Separopore® (Agarose) 4B (Separopore).

Твердая подложка может быть подвергнута перекрестным сшивкам или другой обработке для улучшения физической или химической стабильности, и может быть преобразована в различные формы, включая, без ограничения, волокна, листы, стержни, шарики и мембраны.

Предпочтительно, твердую подложку A выбирают из полисульфона (PS), полиэфирсульфона (PES), полиакрилэфирсульфона (PAES), их смесей и/или производных.

Твердые подложки на основе PS, PES и PAES могут быть модифицированы так, чтобы представлять на их поверхности фрагмент -L*-FG, где FG представляет собой реакционно-способную функциональную группу, которая способна реагировать с функциональной группой X (Chin. J. Chem. 2012, 30, 2473; Polym. Int. 2013, 62, 991). Такая модификация приводит к увеличению противообрастающих свойств, биосовместимости и других специфических функций.

Предпочтительные сепарационные материалы по настоящему изобретению представляют собой сепарационные материалы по общей формуле (II):

и их протонированные и депротонированные формы,

где

b выбирают из 2 и 3;

R¹ и R² независимо друг от друга выбирают из: -CH₃, -C₂H₅, или R¹ и R² могут образовывать вместе с атомом азота, с которым они соединены, гетероцикл, выбираемый из:

,и

где один или несколько атома(ов) водорода могут быть заменены атомом(ами) фтора;

Y выбирают из: -CH(OH)- CH₂-N(R⁴)-, -CH(OH)- CH₂-S-, -CH₂-NH-, -NH-CH₂-, -CH₂-CH₂-S-, -S-CH₂-CH₂-,

R⁴ выбирают из: -H, CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇ и -C(O)- CH₃;

-L- выбирают из: -L^a-, -L^a-L^e-, -L^a-L^b-L^e- и -L^a-L^b-L^d-L^c-L^e-, где

-L^a- представляет собой: -(CH₂)_m- или -(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-;

-L^b- и -L^c- независимо друг от друга выбирают из: -O-, -NH-C(O)-, -C(O)- NH-, -O-C(O)- NH- и -SO₂-;

-L^d- выбирают из: -(CH₂)_n- и -(CH₂-CH₂-O)_n-CH₂-,

-L^e- выбирают из: -(CH₂)_p1- и -(CH₂)_p1-O- (CH₂)_p2-;

-L*- выбирают из: -L*^a-, -L*^a-L*^e- и -L*^a-L*^b-L*^e-, где

-L*^a- выбирают из: -(CH₂)_o-, -(CH₂-CH₂-O)_o-C₂H₄-, -(CH₂-CH₂-O)_o-CH₂- и -CH₂-CH(OH)- CH₂-;

-L*^e- выбирают из: -(CH₂)_q-, -C₂H₄- (O-CH₂-CH₂)_q-, и -CH₂- (O-CH₂-CH₂)_q-;

-L*^b- выбирают из: -O- (CH₂)_r-O-, -S- (CH₂)_r-S-, -SO₂-, -S-, -O-, -NH-C(O)-, -C(O)- NH- и -S-S-;

m, n, p1, p2, o, r, q независимо друг от друга выбирают из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10;

и A имеет значение, определенное выше, и более предпочтительно A выбирают из полисульфона (PS), полиэфирсульфона (PES), полиакрилэфирсульфона (PAES), их смесей и/или производных.

Предпочтительный вариант осуществления по настоящему изобретению относится к сепарационным материалам по общей формуле (II), где Y выбирают из: -CH(OH)- CH₂-N(R⁴)-, -CH(OH)- CH₂-S-, -CH₂-NH-, -NH-CH₂-, -CH₂-CH₂-S-, -S-CH₂-CH₂-,

и более предпочтительно выбирают из: -CH(OH)- CH₂-N(R⁴)-, и -CH(OH)- CH₂-S-.

Также предпочтительными являются сепарационные материалы по общей формуле (II), где Y представляет собой:

Предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения по следующей общей формуле (VII), (VIII), (IX) и (X)

где

-L^a- выбирают из: -(CH₂)_m- и -(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-;

-L^b- и -L^c- независимо друг от друга выбирают из: -O-, -NH-C(O)-, -C(O)- NH-, -O-C(O)- NH- и -SO₂-;

-L^d- выбирают из: -(CH₂)_n- и -(CH₂-CH₂-O)_n-CH₂-;

-L^e- выбирают из: -(CH₂)_p1- и -(CH₂)_p1-O- (CH₂)_p2-;

m, n, p1, p2, o, r, q независимо друг от друга выбирают из: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10; и b, A, L*, Y, R¹ и R² имеют значения, определенные выше.

Особенно предпочтительными сепарационными материалами являются сепарационные материалы по общей формуле (II), (VII), (VIII), (IX) и (X), где

-L*- выбирают из: -L*^a-, -L*^a-L*^e- и -L*^a-L*^b-L*^e-; и

-L*^a- выбирают из: -(CH₂)_o- и -CH₂-CH(OH)- CH₂-;

-L*^e- представляет собой -(CH₂)_q-;

-L*^b- выбирают из: -O- (CH₂)_r-O-, -S- (CH₂)_r-S-, -S- и -O-; и

o, q и r независимо друг от друга выбирают из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10.

В общих формулах (II), (VII), (VIII), (IX) и (X), L* предпочтительно представляет собой -L*^a-L*^b-L*^e- и A предпочтительно выбирают из: полисульфона (PS), полиэфирсульфона (PES), полиакрилэфирсульфона (PAES), их смесей и/или производных.

Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к сепарационным материалам по общей формуле (II), (VII), (VIII), (IX) и (X), где

R¹ и R² независимо друг от друга выбирают из: -CH₃ и -C₂H₅;

Y выбирают из: -CH(OH)- CH₂-N(R₄)-, -CH(OH)- CH₂-S-, -CH(OH)- CH₂-O-, -CH₂-NH-, -S-CH₂-CH₂- и -CH₂-CH₂-S-;

R⁴ выбирают из: -H, -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇ и -C(O)- CH₃; и

-L^a- представляет собой -(CH₂)_m-.

Еще более предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к сепарационному материалу по общей формуле (II)

где

R¹ и R² независимо друг от друга выбирают из: -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇, -C₄H₉, -C₅H₁₁ и -C₆H₁₃, или R¹ и R² могут образовывать вместе с атомом азота, с которым они соединены, гетероцикл, выбираемый из:

, и

где один или несколько атома(ов) водорода может быть заменен атомом(ами) фтора;

Y выбирают из: -CH(OH)- CH₂-N(R⁴)-, -CH(OH)- CH₂-S-, -CH₂-NH-, -NH-CH₂-, -S-CH₂-CH₂- и -CH₂-CH₂-S-,

R⁴ выбирают из: -H, CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇ и -C(O)- CH₃;

-L- выбирают из: -(CH₂)_m-, -(CH₂)_m-O-C(O)- NH- (CH₂)_p1-, -(CH₂)_m-O- (CH₂)_p1-, -(CH₂)_m-C(O)- NH- (CH₂)_p1-, -(CH₂)_m-NH-C(O)- (CH₂)_p1-, -(CH₂)_m-C(O)- NH- (CH₂)_n-O- (CH₂)_p1-, -(CH₂)_m-O-C(O)- NH- (CH₂)_n-O- (CH₂)_p1-, -(CH₂)_m-C(O)- NH- (CH₂)_n-C(O)- NH- (CH₂)_p1-O- (CH₂)_p2- и -(CH₂)_m-O-C(O)- NH- (CH₂)_n-C(O)- NH- (CH₂)_p1-O- (CH₂)_p2-;

m, n, p1 и p2 независимо друг от друга выбирают из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и b, A и L* имеют значения, определенные выше, и более предпочтительно A выбирают из: полисульфона (PS), полиэфирсульфона (PES), полиакрилэфирсульфона (PAES), их смесей и/или производных, и протонированных и депротонированных форм указанного сепарационного материала.

Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к сепарационному материалу по общей формуле (II)

где b выбирают из 2 и 3;

R¹ и R² независимо друг от друга выбирают из: -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇, -C₄H₉, -C₅H₁₁ и -C₆H₁₃, или R¹ и R² могут образовывать вместе с атомом азота, с которым они соединены, гетероцикл, выбираемый из:

, и

где один или несколько атома(ов) водорода может быть заменен атомом(ами) фтора;

Y выбирают из: -CH(OH)- CH₂-N(R₄)-, -CH(OH)- CH₂-S-, -S-CH₂-CH₂- и -CH₂-CH₂-S-;

R⁴ выбирают из: -H, -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇ и -C(O)- CH₃;

-L- выбирают из: -(CH₂)_m-, -(CH₂)_m-O-C(O)- NH- (CH₂)_p1-, -(CH₂)_m-O- (CH₂)_p1-, -(CH₂)_m-C(O)- NH- (CH₂)_p1-, -(CH₂)_m-NH-C(O)- (CH₂)_p1-, -(CH₂)_m-C(O)- NH- (CH₂)_n-O- (CH₂)_p1-, -(CH₂)_m-O-C(O)- NH- (CH₂)_n-O- (CH₂)_p1-, -(CH₂)_m-C(O)- NH- (CH₂)_n-C(O)- NH- (CH₂)_p1-O- (CH₂)_p2- и -(CH₂)_m-O-C(O)- NH- (CH₂)_n-C(O)- NH- (CH₂)_p1-O- (CH₂)_p2-; и m, n, p1 и p2 независимо друг от друга выбирают из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10;

-L*- выбирают из: -(CH₂)_o-, -(CH₂-CH₂-O)_o-C₂H₄-, (CH₂-CH₂-O)_o-CH₂-C(O)- NH- (CH₂)_q-, -(CH₂)_o-SO₂- (CH₂)_q-, -CH₂-CH(OH)- CH₂-O-CH₂-, -CH₂-CH(OH)- CH₂-O- (CH₂)_r-O-CH₂-, и -(CH₂-CH₂-O)_o-C₂H₄-O-CH₂-;

o, r и q независимо друг от друга выбирают из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10; и A имеет значение, определенное выше, и более предпочтительно выбирают из: полисульфона (PS), полиэфирсульфона (PES), полиакрилэфирсульфона (PAES), их смесей и/или производных.

Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к сепарационному материалу по общей формуле (II)

и его пронированным и депротонированным формам

где b выбирают из 2 и 3;

R¹ и R² независимо друг от друга выбирают из: -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇, -C₄H₉, -C₅H₁₁ и -C₆H₁₃, или R¹ и R² могут вместе с атомом азота, с которым они соединены, гетероцикл, выбираемый из:

, и

где один или несколько атома(ов) водорода может быть заменен атомом(ами) фтора;

Y выбирают из:

общей формуле (II), где Y представляет собой:

-L- выбирают из: -(CH₂)_m-, -(CH₂)_m-O-C(O)- NH-- (CH₂)_p1-, -(CH₂)_m-O- (CH₂)_p1-, -(CH₂)_m-C(O)- NH- (CH₂)_p1-, -(CH₂)_m-NH-C(O)- (CH₂)_p1-, -(CH₂)_m-C(O)- NH- (CH₂)_n-O- (CH₂)_p1-, -(CH₂)_m-O-C(O)- NH- (CH₂)_n-O- (CH₂)_p1-, -(CH₂)_m-C(O)- NH- (CH₂)_n-C(O)- NH- (CH₂)_p1-O- (CH₂)_p2- и -(CH2)m-O-C(O)- NH- (CH2)n-C(O)- NH- (CH2)p1-O- (CH2)p2-; и m, n, p1 и p2 независимо друг от друга выбирают из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10;

-L*- выбирают из: -(CH₂)_o-, -(CH₂-CH₂-O)_o-C₂H₄-, -(CH₂-CH₂-O)_o-CH₂-C(O)- NH- (CH₂)_q-, -(CH₂)_o-SO₂- (CH₂)_q-, -CH₂-CH(OH)- CH₂-O-CH₂-, -CH₂-CH(OH)- CH₂-O- (CH₂)_r-O-CH₂-, и -(CH₂-CH₂-O)_o-C₂H₄-O-CH₂-;

o, r, и q независимо друг от друга выбирают из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10; и A имеет значение, определенное выше, и более предпочтительно его выбирают из полисульфона (PS), полиэфирсульфона (PES), полиакрилэфирсульфона (PAES), их смесей и/или производных.

Указания:

Неожиданно было обнаружено, что вышеупомянутые соединения по общей формуле (I), (III), (IV), (V) и (VI), а также сепарационные материалы по общей формуле (II), (VII), (VIII), (IX) и (X) связываются с высокой аффинностью и высокой селективностью с СРБ и антифосфорилхолиновыми антителами. Следовательно, соединения по изобретению являются применимыми для удаления СРБ и антифосфорилхолиновых антител из биологических жидкостей.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу экстракорпорального удаления СРБ из биологической жидкости пациента для профилактики и/или лечения иммунных дисфункций и сердечно-сосудистых заболеваний, включающему стадии:

a) обеспечения сепарационного материал по общей формуле (II), (VII), (VIII), (IX) или (X); и

b) контакта биологической жидкости пациента с сепарационным материалом.

Для этой цели сепарационный материал по общей формуле (II), (VII), (VIII), (IX) и (X) загружают в колонку, указанная колонка является применимой для экстракорпорального удаления СРБ из биологической жидкости пациента для профилактики и/или лечения иммунных дисфункций и сердечно-сосудистых заболеваний.

Как используется в настоящем описании термин биологическая жидкость охватывает кровь, плазму крови, перитонеальную жидкость и лимфатическую жидкость.

Размеры колонки не являются критическими, и их необходимо выбирать так, чтобы они были адаптированы к скорости тока биологической жидкости, удаляемой у пациента, что очень ассоциировано с массой тела пациента. Колонка, включающая сепарационный материал по настоящему изобретению, должна быть стерилизована, например, стерилизующим газом, таким как этиленоксид, и или использована немедленно или герметизирована и храниться для последующего применения. Перед использованием колонку необходимо промыть нормальным солевым раствором с последующей промывкой нормальным солевым раствором, содержащим любые другие подходящие подготовленные ингредиенты. Колонка может иметь обычный дизайн картриджа, псевдоожиженный слой, раздвижное ложе или монолит. Получение таких колонок хорошо известно специалисту. Например, получение колонки с обычным дизайном картриджа может быть осуществлено, как описано в патентной заявке EP 0237659 A1.

Регенерация колонки также возможна. С целью регенерации, например, для промывки колонки мо