Замещенные пиразоло[1,5-а]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы

Замещенные пиразоло[1,5-а]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение касается новых соединений, фармацевтических композиций, содержащих эти соединения, способа получения этих соединений и применения данных соединений в терапии. Более конкретно, оно касается замещенных пиразоло[1,5-а]пиримидиновых соединений, которые проявляют ингибирование Трк семейства протеин-тирозин-киназы, и которые применяются в лечении боли, воспалений, рака и некоторых инфекционных заболеваний.

Уровень техники

В современных схемах лечения болевых состояний используется несколько классов соединений. Опиоиды (такие как морфин) имеют несколько недостатков, включая рвотный, закрепляющий и негативный респираторный эффекты, а также обладают недостатком в отношении потенциального привыкания. Нестероидные противовоспалительные анальгетики (NSAIDs, такие как СОХ-1 или СОХ-2) также имеют недостатки, включая недостаточную эффективность в лечении сильной боли. Кроме того, СОХ-1 ингибиторы могут вызывать язвы слизистой оболочки. Соответственно, существует постоянная потребность в новых и более эффективных способах лечения для облегчения боли, особенно, хронической.

Трк являются высокоаффинными рецепторными тирозин киназами, которые активируются группой растворимых факторов роста, называемых нейротрофинами (HT). Трк рецепторное семейство имеет три члена -TrkA, TrkB и TrkC. К нейротрофинам относятся (i) фактор роста нервной ткани (NGF), который активирует TrkA, (ii) выделенный из мозга нейротрофиновый фактор (BDNF) и NT-4/5, которые активируют TrkB, и (iii) NT3, который активирует TrkC. Трк широко экспрессированы в нейронной ткани и задействованы в системах поддержания, живучести и передачи сигнала нейронных клеток (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).

Как было показано, ингибиторы Трк/нейротрофинного пути являются эффективными в многочисленных доклинических животных моделях боли. Например, антагонистические NGF и TrkA антитела (например, RN-624), как было показано, являются эффективными в воспалительных и невропатических животных моделях боли, и в клинических испытаниях на человеке (Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62, 327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S.В. et al., (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q.Р. и Woolf, С.J. (1997) Neuroreport 8, 807-810; Shelton, D.L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-197; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, S.I. et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448). Кроме того, как указывается в недавно опубликованных работах, после воспаления уровни BDNF и TrkB сигнализации в ганглии заднего корешка повышены (Cho, L. et al. Brain Research 1997, 749, 358), и в нескольких исследованиях показано, что антитела, которые снижают передачу сигнала через BDNF/TrkB путь, ингибируют нейронную гиперсенсибилизацию и ассоциированную боль (Chang-Qi, L et al. Molecular Pain 2008, 4:27).

Кроме того, было показано, что опухолевые клетки псаммомы, которые поражают макрофаги, прямо стимулируют TrkA, расположенные на периферических болевых нервных волокнах. С использованием разных опухолевых моделей на мышах и крысах было показано, что нейтрализация NGF моноклональным антителом ингибирует боль, связанную с раком, в такой степени, которая сравнима или превосходит обеспечиваемую самой высокой переносимой дозой морфина. Кроме того, активация BDNF/TrkB пути была задействована в многочисленных исследованиях как модулятор различных типов боли, включая боль воспалительного характера (Matayoshi, S., J. Physiol. 2005, 569: 685-95), невропатическую боль (Thompson, S.W., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96: 7714-18) и хирургическую боль (Li, C.-Q. et al., Molecular Pain, 2008, 4(28), 1-11). Поскольку TrkA и TrkB киназы могут служить медиатором управляемых NGF биологических реакций, ингибиторы TrkA и/или других Трк киназ могут представлять эффективное средство лечения хронических болевых состояний.

В недавно опубликованной литературе также показано, что гиперэкспрессия, активация, амплификация и/или мутация Трк ассоциируются со многими видами рака, включая нейробластому (Brodeur, G.M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), рак яичника (Davidson. В., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), рак молочной железы (Kruettgen et al, Brain Pathology 2006, 16: 304-310), рак предстательной железы (Dionne et al, Clin. Cancer Res. 1998, 4(8): 1887-1898), рак поджелудочной железы (Dang et al, Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006, 21(5): 850-858), множественную миелому (Hu et al, Cancer Genetics and Cytogenetics 2007, 178: 1-10), астроцитому и медуллобластому (Kruettgen et al, Brain Pathology 2006, 16: 304-310), глиому (Hansen et al, Journal of Neurochemistry 2007, 103: 259-275), меланому (Truzzi et al, Journal of Investigative Dermatology 2008, 128(8): 2031-2040, рак щитовидной железы (Brzezianska et al, Neuroendocrinology Letters 2007, 28(3), 221-229.), аденокарциному легких (Perez-Pinera et al, Molecular and Cellular Biochemistry 2007, 295(1&2), 19-26), нейроэндокринные опухоли больших клеток (Marchetti et al, Human Mutation 2008, 29(5), 609-616), и колоректальный рак (Bardelli, Α., Science 2003, 300, 949). В доклинических моделях рака Трк ингибиторы являются эффективными как в ингибировании роста опухолей, так и остановке метастаза опухолей. В частности, неселективные маломолекулярные ингибиторы Trk А, В и С и Trk/Fc химер были эффективными как в ингибировании роста опухолей так и остановке метастаза опухолей (Nakagawara, А. (2001) Cancer Letters 169: 107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. and Greco Α., (2006) Cancer Letters 232: 90-98; Eric Adriaenssens, Ε. et al. Cancer Res (2008) 68: (2) 346-351) (Truzzi et al, Journal of Investigative Dermatology 2008, 128(8): 2031-2040. Таким образом, ингибитор Трк семейства киназ, как ожидается, имеет применение в лечении рака.

Кроме того, как было показано, ингибирование нейротрофин/Trk пути эффективно в лечении в доклинических моделях заболеваний воспалительного характера. Например, ингибирование нейротрофин/Trk пути было задействовано в доклинических моделях легочных заболеваний, включая астму (Freund-Michel, V; Frossard, Ν.; Pharmacology & Therapeutics (2008), 117(1), 52-76), интерстициальный цистит (Hu Vivian Y; et. al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), кишечные заболевания, включая язвенный колит и болезнь Крона (Di Mola, F.F, et. al., Gut (2000), 46(5), 670-678), и кожные заболевания, такие как атопический дерматит (Dou, Y.-C; et. al. Archives of Dermatological Research (2006), 298(1), 31-37), экзему и псориаз (Raychaudhuri, S.P.; et. al. Journal of Investigative Dermatology (2004), 122(3), 812-819).

Путь Нейротрофин/Trk, в частности BDNF/TrkB, был также задействован в этиологии нейродегенеративных заболеваний, включая рассеянный склероз, болезни Паркинсона и Альцгеймера (Sohrabji, Farida; Lewis, Danielle K. Frontiers in Neuroendocrinology (2006), 27(4), 404-414). Модуляция пути нейротрофин/Trk может иметь применение в лечении этих и подобных заболеваний.

TrkA рецептор, как полагают, играет также критическую роль в процессе заболевания, вызванного паразитарной инфекцией Typanosoma cruzi (болезнь Шагаса) в хозяине паразита у человека (de Melo-Jorge, M. et al. Cell Host & Microbe (2007), 1(4), 251-261). Таким образом, TrkA ингибирование может иметь применение в лечении болезни Шагаса и родственных протозойных инфекционных заболеваний.

Трк ингибиторы могут также найти применение в лечении болезни, связанной с дисбалансом регуляции реконструкции костей, такой как остеопороз, ревматоидный артрит и костный метастаз. Костный метастаз является частым осложнением рака, который встречается у до 70 процентов пациентов с прогрессирующим раком молочной железы или простаты (1) и у приблизительно от 15 до 30 процентов пациентов с раком легких, ободовой кишки, желудка, мочевого пузыря, матки, прямой кишки, щитовидной железы или почек. Остеолитические метастазы могут вызывать сильную боль, патологические переломы, опасную для жизни гиперкальцемию, компрессию спинного мозга и другие нервно-компрессионные синдромы. По этим причинам костный метастаз является серьезным и дорогостоящим осложнением рака. В связи с этим, агенты, которые могут индуцировать апоптоз пролиферирующих остеобластов, были бы очень полезными. Экспрессия TrkA и TrkC рецепторов наблюдалась в области формирования костной ткани в моделях перелома костей на мышах (K. Asaumi, et al., Bone (2000) 26(6) 625-633). Кроме того, локализация NGF наблюдалась почти во всех клетках, формирующих костную ткань (K. Asaumi, et al.). Недавно было продемонстрировано, что пэн-Трк ингибитор ингибирует передачу сигнала тирозином, активированную нейротрофинами, связывающимися со всеми тремя Трк рецепторами в человеческих hFOB остеобластах (J. Pinski, et al., (2002) 62, 986-989). Эти данные подтверждают правильность логического обоснования для использования Трк ингибиторов в лечении заболеваний, связанных с реконструкцией костной ткани, таких как костный метастаз у больных раком.

Известно несколько классов маломолекулярных ингибиторов Трк киназ, которые, как известно, используются для лечения боли или рака (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3)).

В публикациях международных патентных заявок WO 2006/115452 и WO 2006/087538 описано несколько классов малых молекул, известных как ингибиторы Трк киназ, которые могли бы быть полезными для лечения боли или рака.

Известны пиразоло[1,5-а]пиримидиновые соединения. Например, публикация международной патентной заявки WO 2008/037477 раскрывает пиразоло[1,5-а]пиримидиновые соединения, несущие алкильную, арильную или гетероциклическую группу в 3-положении. Эти соединения заявляются как PI3K и/или mTOR липид-киназные ингибиторы.

В публикации международной патентной заявки WO 2008/058126 раскрыты пиразоло[1,5-а]пиримидиновые соединения, несущие фенильную группу в 3-положении. Эти соединения заявляются как Pim-киназные ингибиторы.

Публикация US 2006/0094699 раскрывает пиразоло[1,5-а]пиримидиновые соединения, несущие -C(=O)NH-фенил, -С(=O)(4-метилпиперидинил) или -С(=O)NMe(СН₂-триметилпиразолил) группу в 3-положении, для использования в комбинационной терапии совместно с агонистом глюкокортикоидного рецептора.

Раскрытие изобретения

Как теперь установлено, некоторые пиразоло[1,5-а]пиримидиновые соединения, несущие замещенную арилом или гетероарилом гетероциклическую группу в 5-положении, и группу, имеющую формулу NR¹C(=O)R², в 3-положении, где R¹ и R² являются такими как здесь определено, представляют собой ингибиторы Трк киназ, в частности, ингибиторы TrkA и/или TrkB, и они могут используются для лечения расстройств и болезней, которые могут лечиться путем ингибирования TrkA и/или TrkB киназ, таких как боль, включая хроническую и острую боль, или рак. Некоторые соединения, которые являются двойными ингибиторами TrkA и TrkB, могут использоваться в лечении множественных типов болей, включая боль воспалительного характера, невропатическую боль, хирургическую боль, и боль, связанную с раком, хирургией и переломом костей. При использования в лечении боли особенно желательно, чтобы соединения были селективны в отношении TrkA и/или TrkB. Кроме того, соединения данного изобретения могут использоваться для лечения рака, воспалений, нейродегенеративных болезней и некоторых инфекционных заболеваний.

Соответственно, один вариант настоящего изобретения представляет соединение общей формулы I:

или его фармацевтически приемлемую соль, где:

R¹ представляет собой H или (1-6С алкил);

R² представляет собой NR^bR^c, (1-4С)алкил, (1-4С)фторалкил, CF₃, (1-4С)гидроксиалкил, -(1-4С алкил)hetAr¹, -(1-4С алкил)NH₂, -(1-4С алкил)NH(1-4С алкил), -(1-4С алкил)N(1-4С алкил)₂, hetAr², hetCyc¹, hetCyc², фенил, замещенный, при необходимости, NHSO₂(1-4C алкилом), или (3-6С)^е циклоалкилом, который замещен, при необходимости, (1-4С алкилом), CN, ОН, OMe, NH₂, NHMe, N(CH₃)₂, F, CF₃, CO₂(1-4C алкилом), CO₂H, C(=O)NR^eR^f или C(=O)OR^g;

R^b представляет собой H или (1-6C алкил);

R^c представляет собой H, (1-4С)алкил, (1-4С)гидроксиалкил, hetAr³, или фенил, где указанный фенил замещен, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из галогена, CN, CF₃ и -O(1-4С алкила),

или NR^bR^c образует 4-членное гетероциклическое кольцо с атомом азота, где указанное гетероциклическое кольцо замещено, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из галогена, ОН, (1-4С алкила), (1-4 С)алкокси, -ОС(=O)(1-4С алкила), NH₂, -NHC(=O)O(1-4C алкила) и (1-4С)гидроксиалкила,

или NR^bR^c образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо с гетероатомом, который является азотом, и имеющее, при необходимости, второй гетероатом или группу, выбранную из N, О и SO₂, где данное гетероциклическое кольцо замещено, при необходимости, одним или несколькими заместителями, выбранными, независимо, из ОН, галогена, CF₃, (1-4С)алкила, CO₂(1-4С алкила), CO₂H, NH₂, NHC(=O)O(1-4C алкила) и оксо,

или NR^bR^c образует 7-8-членное мостиковое гетероциклическое кольцо с атомом азота, и, при необходимости, имеющее второй гетероатом, выбранный из N и О, где указанное кольцо замещено, при необходимости, CO₂(1-4С алкилом);

hetAr¹ представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее в кольце 1-3 атома азота;

hetAr² представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее, по меньшей мере, один атом азота и, при необходимости, имеющее в кольце второй гетероатом, выбранный, независимо, из N и S, где указанное гетероарильное кольцо замещено, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из (1-4С алкила), галогена, -(1-4 С)алкокси, и NH(1-4C алкила);

hetCyc¹ представляет собой связанное с углеродом 4-6-членное азациклическое кольцо, замещенное, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из (1-4С алкила), и CO₂(1-4С алкила);

hetCyc² представляет собой пиридиновое или пиридазиноновое кольцо, которое замещено, при необходимости, заместителем, выбранными из (1-4С)алкила;

hetAr³ представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, которые выбираются, независимо, из N и О, и, при необходимости, замещенное одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из (1-4С)алкила;

R^e представляет собой H или (1-4С)алкил;

R^f представляет собой Н, (1-4С)алкил, или (3-6С)циклоалкил;

или NR^eR^f образует 5-6-членное азациклическое кольцо, имеющее, при необходимости, дополнительный гетероатом, выбранный из N и О, где данное азациклическое кольцо замещено, при необходимости, ОН;

R^g представляет собой H или (1-6С)алкил;

Y представляет собой (i) фенил, замещенный, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из галогена, (1-4С)алкокси, CF₃ и CHF₂, или (ii) 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее гетероатом, выбранный из N и S, где указанное гетероарильное кольцо замещено, при необходимости, одним или несколькими галогеновыми атомами;

X отсутствует или представляет собой -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂О- или CH₂NR^d-;

R^d представляет собой H или (1-4С алкил);

R³ представляет собой H или (1-4С алкил);

каждый R⁴ выбран, независимо, из галогена, (1-4С)алкила, ОН, (1-4С)алкокси, NH₂, NH(1-4C алкила) и СН₂ОН; и

n равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

В некоторых вариантах формулы I, R² выбран из любого из описанных выше элементов, отличных от C(=O)NR^eR^f или C(=O)OR^g.

В некоторых вариантах формулы I, R¹ представляет собой водород.

В некоторых вариантах формулы I, R¹ представляет собой (1-6С)алкил. Конкретным примером служит метил.

В некоторых вариантах формулы I, R² представляет собой группу, имеющую формулу NR^bR^c, такую, что данная группа в 3 положении пиразоло[1,5-а]пиримидинового ядра формулы I имеет формулу -NR¹C(=O)NR^bR^c.

В некоторых вариантах, R^b представляет собой H или (1-6С алкил).

В некоторых вариантах, R^b является Н. В некоторых вариантах, R^b представляет собой (1-6С алкил), например, Me.

В некоторых вариантах, R² представляет собой NR^bR^c, где R^c представляет собой Н, (1-4С)алкил, (1-4С)гидроксиалкил, hetAr³, или фенил, где указанный фенил замещен, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из галогена, CN, CF₃ и -O(1-4С алкила).

В некоторых вариантах, R² является NR^bR^c, где R^c является водородом. В отдельных вариантах группа, представленная NR^bR^c, является NH₂.

В некоторых вариантах, R² является NR^bR^c, где R^c представляет собой (1-4С)алкил. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и тому подобное. В отдельных вариантах группа, представленная NR^bR^c, включает NHMe, NMe₂ и NH(t-бутил).

В некоторых вариантах, R² является NR^bR^c, где R^c представляет собой (1-4С)гидроксиалкил. Примеры включают СН₂СН₂ОН и СН₂СН₂СН₂ОН. В отдельных вариантах, группа, представленная NR^bR^c, включает NMe(CH₂CH₂OH).

В некоторых вариантах, R² является NR^bR^c, где R^c представляет собой hetAr³, и hetAr³ представляет собой замещенное, при необходимости, 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, которые выбираются, независимо, из N и О. Пример hetAr³ включает изоксазолил. В некоторых вариантах, hetAr³ является незамещенным. В других вариантах, hetAr³ замещена одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из (1-4С)алкила, например, одного или нескольких заместителей, которые выбраны, независимо, из метила и этила. Примеры hetAr³ включают диметилизоксазолил. В отдельных вариантах, группа, представленная NR^bR^c, включает группу, имеющую структуру:

В некоторых вариантах, R² представляет собой NR^bR^c, где R^c является фенильной группой, замещенной, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из галогена, CN, CF₃ и O-(1-4С алкила). Примеры R^c включают фенил, фторфенил, хлорфенил, цианфенил, метоксифенил, трифторметилфенил, дихлорфенил, и триметоксифенил. Более конкретные примеры включают 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-цианфенил, 4-цианфенил, 4-метоксифенил, 2-4-дихлорфенил, 3-(трифторметил)фенил, 3,5-дихлорфенил, и 3,4,5-триметоксифенил. В отдельных вариантах, группа, представленная NR^bR^c, включает структуры:

В некоторых вариантах, R² является NR^bR^c, где R^c выбрана из H, Me, t-бутила, СН₂СН₂ОН и СН₂СН₂СН₂ОН, диметилизоксазолила, фенила, фторфенила, хлорфенила, цианфенила, метоксифенила, трифторметилфенила, дихлорфенила и триметоксифенила. Более конкрктные примеры включают 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-цианфенил, 4-цианфенил, 4-метоксифенил, 2-4-дихлорфенил, 3-(трифторметил)фенил, 3,5-дихлорфенил, и 3,4,5-триметоксифенил. В одном варианте, R^b является Н. В одном из вариантов, R^b является (1-6С алкилом), например, метилом.

В некоторых вариантах, R² является -NR^bR^c, где:

(i) NR^bR^c образует 4-членное гетероциклическое кольцо с атомом азота, где указанное кольцо замещено, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из галогена, ОН, (1-4С алкила), (1-4 С)алкокси, -ОС(=O)(1-4С алкила), NH₂, -NHC(=O)O(1-4C алкила) и (1-4С)гидроксиалкила, или

(ii) NR^bR^c образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо с гетероатомом, который является азотом, и имеющее, при необходимости, второй гетероатом или группу, которая выбрана из N, О и SO₂, где данное гетероциклическое кольцо замещено, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из ОН, галогена, CF₃, (1-4С)алкила, СО₂(1-4С алкила), СО₂Н, NH₂, NHC(=O)O(1-4C алкила) и оксо, или

(iii) NR^bR^c образует 7-8-членное мостиковое гетероциклическое кольцо с атомом азота, и имеющее, при необходимости, второй гетероатом, выбранный из N и О, где указанное кольцо замещено, при необходимости, СО₂(1-4С алкилом).

В некоторых вариантах, R² является -NR^bR^c, где -NR^bR^c образует 4-членное гетероциклическое кольцо с атомом азота, где указанное кольцо замещено, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из галогена, ОН, (1-4С алкила), -O(1-4С алкила), -ОС(=O)(1-4С алкила), NH₂, -NHC(=O)O(1-4C алкила) и (1-4С)гидроксиалкила. Примеры включают азетидиновые кольца, замещенные, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из F, ОН, метила, ОМе, ОС(=O)С(СН₃)₂, NH₂, -NHC(=O)ОС(СН₃)₃ и СН₂ОН. Отдельные примеры R², представленного -NR^bR^c, где -NR^bR^c образует 4-членное гетероциклическое кольцо, включают структуры:

.

В некоторых вариантах, R² является -NR^bR^c, где -NR^bR^c образует 4-членное азациклическое кольцо, замещенное, при необходимости, одним или двумя заместителями, которые выбираются, независимо, из ОН, (1-4С алкила), и -O(1-4С алкила), например, ОН, Me и ОМе.

В некоторых вариантах, R² является -NR^bR^c, где -NR^bR^c образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо с гетероатомом, который является азотом, и имеющее, при необходимости, второй гетероатом, выбранный из N, О и SO₂, где данное гетероциклическое кольцо замещено, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из ОН, галогена, CF₃, (1-4С)алкила, CO₂(1-4С алкила), CO₂H, NH₂, NHC(=O)O(1-4C алкила) и оксо. Примеры включают замещенные, при необходимости, кольца, такие как пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил морфолинил и пиперидинсульфон. Примеры заместителей в 5-6-членном гетероциклическом кольце включают ОН, F, NH₂, CO₂H, CO₂Et, NHCO₂C(СН₃)₃, CF₃, метил, этил, изопропил, CO₂C(СН₂)₃ и оксо. В одном варианте, данное гетероциклическое кольцо замещено, при необходимости, одним или двумя из указанных заместителей. Отдельные примеры R², представленной -NR^bR^c, где -NR^bR^c образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, включают структуры:

В некоторых вариантах, R² является -NR^bR^c, где -NR^bR^c образует 5-членное гетероциклическое кольцо, замещенное, при необходимости, одним или двумя заместителями, которые выбираются, независимо, из ОН и (1-4С) алкила, например, ОН и Me. В некоторых вариантах, -NR^bR^c образует азациклическое кольцо, замещенное, при необходимости, одним или двумя заместителями, которые выбираются, независимо, из ОН и Me.

В некоторых вариантах, R² является -NR^bR^c, где -NR^bR^c образует 6-членное гетероциклическое кольцо, замещенное, при необходимости, одним или двумя заместителями, которые выбираются, независимо, из ОН и (1-4С) алкила, например, ОН и Me.

В некоторых вариантах, R² является -NR^bR^c, где NR^bR^c образует 7-8-членное мостиковое гетероциклическое кольцо с атомом азота, и имеющее, при необходимости, второй гетероатом, выбранный из N и О, где указанное кольцо замещено, при необходимости, CO₂(1-4С алкилом). Примеры мостиковых гетероциклических колец включают диазабициклооктановые кольца, такие как 3,8-диазабицикло[3.2.1]октановое и окса-азабицикло[2.2.1]гептановое кольца, которые замещены, при необходимости, CO₂(1-4С алкилом), таким как CO₂C(СН₃)₃. Отдельные примеры R², представленной -NR^bR^c, где -NR^bR^c образует 7-8-членное мостиковое гетероциклическое кольцо, включают структуры:

В некоторых вариантах, R² выбран из (1-4С)алкила, (1-4С)фторалкила, CF₃, -(1-4С)гидроксиалкила, (1-4С алкил)hetAr¹, и -(1-4С алкил)NH(1-4С алкила).

В некоторых вариантах, R² представляет собой (1-4С)алкил. Отдельные примеры включают метил, изопропил и трет-бутил.

В некоторых вариантах, R² представляет собой (1-4С)фторалкил. Отдельный пример включает CF(CH₃)₂.

В некоторых вариантах, R² является CF₃.

В некоторых вариантах, R² представляет собой (1-4С)гидроксиалкил. Отдельные примеры включают С(СН₃)₂ОН и С(СН₃)₂СН₂ОН.

В некоторых вариантах, R² представляет собой -(1-4С алкил)hetAr¹, где hetAr¹является 5-членным гетероарильным кольцом с 1-3 атомами азота. Примером hetAr¹ является триазолильное кольцо, такое как 1,2,4-триазолил. Примеры (1-4С)алкильной части включают метилен, этилен, диметилметилен, и такое подобное. Конкретным примером для R², представленной -(1-4С алкил)hetAr¹, является структура:

В некоторых вариантах, R² является -(1-4С алкил)NH(1-4С алкилом). Примеры включают группы, имеющие формулу (1-4С алкил)NHCH₃. Конкретный пример включает -C(CH₃)₂NHCH₃.

В некоторых вариантах, R² выбирается из метила, изопропила, трет-бутила, CF(CH₃)₂, CF₃, С(СН₃)₂ОН и С(СН₃)₂СН₂ОН, 2-(1,2,4-триазолил)пропан-2-ила, и -C(CH₃)₂NHCH₃.

В некоторых вариантах, R² является (3-6С циклоалкилом), который, при необходимости, замещен (1-4С)алкилом, CN, ОН, ОМе, NH₂, NHMe, N(CH₃)₂, F, CF₃, CO₂(1-4C алкилом) или CO₂H. В некоторых вариантах, R² представляет собой циклопропильное кольцо, замещенное, при необходимости, (1-4С алкилом), CN, ОН, CF₃, CO₂(1-4С алкилом) или CO₂H. Конкретные примеры R² включают структуры:

В некоторых вариантах, R² представляет собой (3-6С циклоалкил), включая циклопропил, циклобутил и циклопентил, замещенные, при необходимости, (1-4С алкилом), CN, ОН, CF₃, CO₂(1-4С алкилом) или CO₂H. Примеры включают циклобутил и циклопентил, замещенные, при необходимости, ОН. Дополнительные примеры R² включают структуры:

В некоторых вариантах, R² выбирается из hetAr², hetCyc¹, и hetCyc².

В некоторых вариантах, R² является hetAr². Примеры hetAr² включают пиридил, пиримидил, пиразинил, пиразолил, имидазолил и тиазолил, замещенные, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из (1-4С алкила), галогена, (1-4С)алкокси и NH(1-4C алкила). Отдельные примеры заместителей для hetAr² включают метил, этил, хлор, ОМе, и NHCH(CH₃)₂. В некоторых вариантах, hetAr² замещена, при необходимости, 1 или 2 из указанных заместителей. Конкретные примеры R², представленной hetAr², включают структуры:

В некоторых вариантах, R² является hetCyc¹. Примеры hetCyc¹ включают связанные с углеродом азетидинил, пирролидинил и пиперидинил, замещенные, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из (1-4С алкила), CO₂H и CO₂(1-4С алкила). Примеры заместителей включают метил, этил, пропил, CO₂Me, CO₂Et и CO₂C(СН₃)₃. В одном варианте, группа hetCyc¹ замещена, при необходимости, одним или двумя из указанных заместителей. Конкретные примеры для R², представленного hetCyc¹, включают структуры:

В некоторых вариантах, R² является hetCyc². Примеры включают пиридинон или пиридазинон, замещенные, при необходимости, заместителем, выбранным из (1-4С)алкила, такого как метальная или этильная группа. Отдельные примеры R², представленной hetCyc², включают структуры:

В некоторых вариантах, R² выбирается из (i) пиридила, пиримидила, пиразинила, пиразолила, имидазолила и тиазолила, замещенных, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из (1-4С алкила), галогена, (1-4С)алкокси и NH(1-4C алкила); (ii) связанных с углеродом азетидинила, пирролидинила и пиперидинила, замещенных, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из (1-4С алкила), СО₂Н и СО₂(1-4С алкила); и (iii) пиридинона или пиридазинона, которое замещено, при необходимости, заместителем, выбранным из (1-4С)алкила.

В некоторых вариантах, R² выбирается из следующих структур:

В некоторых вариантах, R² является фенилом, который замещен, при необходимости, NHSO₂(1-4C алкил) группой, такой как метансульфонамидогруппой. Отдельные примеры для R² включают следующие структуры:

В некоторых вариантах, R² является C(=O)NR^eR^f или C(=O)OR^g.

В некоторых вариантах, R² является C(=O)NR^eR^f. В некоторых вариантах, R^e представляет собой H или (1-4С)алкил и R^f является Н, (1-4С)алкилом, или (3-6С)циклоалкилом. Отдельные примеры для R² включают C(=O)NH₂, C(=O)NMe, C(=O)NMe₂ и С(=O)NH-циклопропил.

В некоторых вариантах, R² является C(=O)NR^eR^f, где NR^eR^f образует 4-6-членное азациклическое кольцо, имеющее, при необходимости, дополнительный гетероатом, выбранный из N и О, где данное азациклическое кольцо замещено, при необходимости, ОН. Отдельные примеры для R² включают структуры:

В некоторых вариантах, R² является C(=O)OR^g. Отдельные примеры включают С(=O)ОН и С(=O)Me.

Что касается заместителей в кольце, находящемся в 5-положении формулы I, в одном варианте Y является фенилом, который замещен, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из галогена, (1-4С)алкокси, CF₃ и CHF₂. В одном варианте, Y является фенилом, который замещен, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из F, Cl, ОМе, CF₃ и CHF₂. В некоторых вариантах, Y является фенилом, который замещен, при необходимости, одним или двумя из указанных заместителей. Отдельные примеры для Y включают фенил, 3-фторфенил, 2,5-дифторфенил, 2-хлор-5-фторфенил, 2-метоксифенил, 2-метокси-5-фторфенил, 2-трифторметил-5-фторфенил, 2-дифторметил-5-фторфенил и 3-хлор-5-фторфенил.

В одном варианте, Y является 5-6-членным гетероарильным кольцом с гетероатомом, выбранным из N и S, и которое замещено, при необходимости, одним или несколькими атомами галогена. Примеры включают пиридил и тиенил, замещенные, при необходимости, одним или несколькими атомами галогена, например, одним или несколькими атомами фтора. Отдельные примеры для Y включают 2-пиридил, 3-пиридил, 5-фторпирид-3-ил и 2-тиенил.

В одном варианте, Y группа имеет абсолютную конфигурацию формулы Ia:

Что касается заместителя R³, в одном варианте R³ является Н. В одном варианте, R³ является (1-4С)алкилом, например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом или бутилом. Отдельные примеры для R³ включают водород и метил.

Что касается заместителя R⁴, в одном варианте R⁴ является галогеном. Отдельными примерами служат фтор и хлор.

В одном варианте, R⁴ является (1-4С)алкилом, таким как метил, этил, пропил, изопропил или бутил. Отдельным примером является метил.

В одном варианте, R⁴ является ОН.

В одном варианте, R⁴ является (1-4 С)алкокси, например, ОМе и OEt.

В одном варианте, R⁴ является NH₂.

В одном варианте, R⁴ представляет собой NH(1-4C алкил), например, NHMe, NHEt, NHPr, NHiPr или NHBu. Отдельным примером является NHMe.

В одном варианте, R⁴ является СН₂ОН.

В одном варианте, каждая R⁴ выбирается, независимо, из F, Cl, ОН, ОМе, NH₂, Me, СН₂ОН и NHMe.

В одном варианте, n равняется 0, 1, 2, 3 или 4. В одном варианте, n равняется 0, 1, 2 или 3. В одном варианте, n равняется 0, 1 или 2.

Что касается кольца в 5-положении формулы I, в некоторых вариантах X отсутствует, или является -СН₂- или -СН₂СН₂-.

В одном варианте X отсутствует, так что гетероциклическое кольцо в 5-положении формулы I имеет структуру:

где R³, R⁴, Y и n являются такими, как здесь определено. В одном варианте, Y является фенилом, замещенным, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из галогена, (1-4С)алкокси, CF₃ и CHF₂. В одном варианте, Y является 5-6-членным гетероарильным кольцом, которое имеет гетероатом, выбранный из N и S, где указанное гетероарильное кольцо замещено, при необходимости, одним или несколькими атомами галогена. В одном варианте, R³ является водородом. В другом варианте, R³ является метилом. Отдельный пример кольца в 5-положении формулы I, при отсутствующем X, включает следующие структуры:

В одном варианте, X является СН₂, так что гетероциклическое кольцо в 5-положении формулы I имеет структуру:

где R³, R⁴, Y и n являются такими, как определено выше. В одном варианте Y является фенилом, который замещен, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из галогена, (1-4С)алкокси, CF₃ и CHF₂. В одном варианте, Y является 5-6-членным гетероарильным кольцом, имеющим гетероатом, выбранный из N и S, где указанное гетероарильное кольцо замещено, при необходимости, одним или несколькими атомами галогена. В одном варианте, R³ является водородом. В другом варианте, R³ является метилом. В одном варианте, каждая из R⁴ выбирается, независимо, из F, Cl, Me, ОН, ОМе, NH₂, NHMe, СН₂ОН, CHF₂ и CF₃. В одном варианте, n равняется 0, 1 или 2. Отдельные примеры данного кольца в 5-положении формулы I, когда X является СН₂, включают следующие структуры:

В одном варианте, X является СН₂СН₂, так что гетероциклическое кольцо в 5-положении формулы I имеет следующую структуру:

где R³, R⁴, Y и n являются такими, как здесь определено. В одном варианте, фенил замещен, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из галогена, (1-4С)алкокси, CF₃ и CHF₂. В одном варианте, Y является 5-6-членным гетероарильным кольцом, имеющим гетероатом, который выбран из N и S, где указанное гетероарильное кольцо замещено, при необходимости, одним или несколькими атомами галогена. В одном варианте, R³ является водородом. В другом варианте, R³ является метилом. В одном варианте, n равняется 0, 1 или 2. В одном варианте, n равняется 0. Отдельные примеры кольца в 5-положении формулы I, где X является СН₂СН₂, включают следующие структуры:

В одном варианте, Χ является -СН₂О-. В одном варианте, гетероциклическое кольцо в 5-положении формулы I имеет структуру:

где R³, R⁴, Y и n являются такими, как здесь определено. В одном варианте, Y является фенилом, который замещен, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из галогена, (1-4С)алкокси, CF₃ и CHF₂. В одном варианте, Y является фенилом, замещенным, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из F и (1-4С)алкокси. В одном варианте, Y является 5-6-членным гетероарильным кольцом, которое имеет гетероатом, выбранный из N и S, где указанное гетероарильное кольцо замещено, при необходимости, одним или несколькими атомами галогена. В одном варианте, R³ является водородом. В другом варианте, R³ является метилом. В одном варианте, n равняется 0, 1 или 2. Отдельные примеры кольца в 5-положении формулы I, когда X является -СН₂О-, включают следующие структуры:

В одном варианте, X является -CH₂NR^d-. В одном варианте, гетероциклическое кольцо в 5-положении формулы I имеет структуру:

где R³, R⁴, Y, R^d и n являются такими, как здесь определено. В одном варианте, R^d