Лекарственный препарат с уменьшенным привкусом горечи

Лекарственный препарат с уменьшенным привкусом горечи

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к жидкому лекарственному препарату, содержащему низкомолекулярный поликватерниум для снижения интенсивности горечи, более конкретно, небольшое количество поликватерниума-2, поликватерниума-17 и/или поликватерниума-18 для снижения интенсивности горечи.

Уровень техники

Существует пять общепризнанных вкусовых ощущений: сладкий, соленый, кислый, горький и вкус белковых веществ. Многие люди не любят вещества, которые чрезмерно горькие и воспринимают их как неприятные, острые или иным образом раздражающие. Горечь является наиболее восприимчивой из вкусов и, считается, что она является защитным механизмом, чтобы защитить организм от употребления токсичных веществ, поскольку большое количество природных горьких соединений, как известно, являются токсичными.

Однако, многие лекарственные препараты, особенно жидкие лекарственные препараты, имеют горький вкус, связанный с ними, из-за лекарственных активных веществ и эксципиентов. Лекарственные препараты часто содержат ароматизаторы и подсластители, чтобы приглушить горечь, связанную с активными веществами и эксципиентами. Несмотря на данные усилия, многие лекарственные препараты все еще имеют неприятный вкус и/или послевкусие. Это приводит к тому, что некоторые потребители избегают и/или боятся принимать лекарственные препараты из-за неприятного вкуса.

Таким образом, существует необходимость в лекарственном препарате, в частности жидком лекарственном препарате, с уменьшенной горечью.

Сущность изобретения

Жидкий лекарственный препарат с уменьшенной горечью, содержащий: (а) лекарственное активное вещество; и (b) поликватерниум, выбранный из группы, состоящей из поликватерниума-2, поликватерниума-17, поликватерниума-18 и их комбинаций.

Жидкий лекарственный препарат с уменьшенной горечью, содержащий: (а) лекарственное активное вещество, выбранное из группы, состоящей из гвайфенезина, фенитоина, омепразола, цетиризина, джамбу, ацетаминофена и их комбинаций; (b) поликватерниум, выбранный из группы, состоящей из поликватерниума-2, поликватерниума-17, поликватерниума-18 и их комбинаций; при этом общая горечь уменьшается, по меньшей мере, приблизительно на 40% по сравнению с идентичной композицией без поликватерниума, как определено с помощью in vitro анализа на вкусовых рецепторах; и причем общая горечь составляет менее, чем приблизительно 6500 единиц флуоресценции, как определено с помощью in vitro анализа на вкусовых рецепторах.

Доза жидкого лекарственного препарата с уменьшенной горечью, содержащая: (а) по меньшей мере, приблизительно 200 мг гвайфенезина; (b) от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,2% поликватерниума, выбранного из группы, состоящей из поликватерниума-2, поликватерниума-17, поликватерниума-18 и их комбинаций; при этом описательная панель профиля горького вкуса во рту уменьшается, по меньшей мере, приблизительно на 25% по сравнению с горьким вкусом во рту идентичной композиции без поликватерниума.

Краткое описание чертежей

Хотя описание завершается формулой изобретения, конкретно указывая и отчетливо заявляя объект настоящего изобретения, считается, что настоящее изобретение может более легко пониматься из следующего далее описания, взятого вместе с сопутствующими чертежами, в которых:

ФИГ. 1А показывает молекулярную структуру поликватерниума-2;

ФИГ. 1В показывает молекулярную структуру поликватерниума-17;

ФИГ. 1С показывает молекулярную структуру поликватерниума-18;

ФИГ. 2 сравнивает снижение интенсивности горечи растворов с различными водорастворимыми полимерами в анализе на вкусовых рецепторах;

ФИГ. 3 сравнивает снижение интенсивности горечи растворов с различными водорастворимыми полимерами в анализе на вкусовых рецепторах;

ФИГ. 4А сравнивает снижение интенсивности горечи растворов, содержащих активное вещество и концентрацию поликватерниума-2, в анализе на вкусовых рецепторах;

ФИГ. 4В сравнивает снижение интенсивности горечи растворов, содержащих активное вещество и концентрацию поликватерниума-2, в анализе на вкусовых рецепторах;

ФИГ. 4С сравнивает снижение интенсивности горечи растворов, содержащих активное вещество и концентрацию поликватерниума-2, в анализе на вкусовых рецепторах;

ФИГ. 4D сравнивает снижение интенсивности горечи растворов, содержащих активное вещество или эксципиент и концентрацию поликватерниума-2, в анализе на вкусовых рецепторах;

ФИГ. 5 сравнивает снижение интенсивности горечи готовых составов, содержащих одно или более активных веществ и эксципиентов в анализе на вкусовых рецепторах;

ФИГ. 6 показывает описательную панель профиля (DPP) интенсивности горького вкуса шести различных композиций, содержащих основу из кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы (HFCS), гвайфенезин и различные концентрации поликватерниума-2; и

ФИГ. 7 показывает описательную панель профиля (DPP) интенсивности горького вкуса двух примеров, оба из которых содержат четыре активных вещества, и один пример содержит поликватерниум-2.

Подробное описание изобретения

Многие лекарственные препараты, особенно жидкие лекарственные препараты, имеют горький вкус, связанный с ними из-за лекарственных активных веществ и эксципиентов. Неожиданно было обнаружено, что поликватерниум-2 может значительно снижать интенсивность горечи в жидких лекарственных препаратах.

Несколько полимеров, включая другие поликварты, были протестированы в in vitro анализах вкусовых зародышевых клеток, чтобы определить могут ли они служить в качестве блокатора горького вкуса. Поликватерниум-2 снижал интенсивность горечи гвайфенезина (GG) в клеточных анализах лучше, чем какой-либо другой полимер, включая поликварты, которые имеют аналогичную химическую структуру. Поликватерниум-17 и/или поликватерниум-18 являются структурно аналогичными поликватерниуму-2 и могут быть использованы вместо или в комбинации с поликватерниумом-2.

Хотя поликватерниум-2 значительно уменьшал горечь GG, одного из наиболее горьких активных веществ, на основании in vitro анализов, он не снижает интенсивность горечи всех активных веществ в такой же степени. Например, поликватерниум-2 значительно снижал интенсивность горечи фенитоина, омепразола, экстракта джамбу и ацетаминофена (АРАР), но имел слабый эффект на горькие активные вещества, такие как дицикломин, гидроксизин, прометазин, доксепин и дифенгидрамин.

Кроме того, неожиданно было обнаружено, что поликватерниум-2 снижал интенсивность горечи лучше при относительно низкой концентрации приблизительно 0,1%, по сравнению с более высокими концентрациями.

Как используется в данной заявке, «доза» относится к объему лекарственного препарата, такого как жидкий лекарственный препарат, содержащему количество лекарственного активного вещества, приемлемое для введения за один раз, в соответствии с общепринятой врачебной практикой. Доза может вводиться перорально. В одном примере, доза может составлять приблизительно 30 мл, в другом примере приблизительно 25 мл, в другом примере приблизительно 20 мл, в другом примере приблизительно 15 мл и в другом примере приблизительно 10 мл. В другом примере, доза жидкого лекарственного препарата может составлять от приблизительно 10 мл до приблизительно 75 мл, в другом примере от приблизительно 15 мл до приблизительно 50 мл, в другом примере от приблизительно 25 мл до приблизительно 40 мл и в другом примере от приблизительно 28 мл до приблизительно 35 мл. Концентрация активных ингредиентов может регулироваться, чтобы обеспечить надлежащие дозы активных веществ, предоставленные размером дозы жидкого средства. В одном примере, доза предназначена для введения каждые 4 часа, в другом примере каждые 6 часов, в другом примере каждые 8 часов и в другом примере каждые 12 часов.

Как используется в данной заявке, «лекарственный препарат» относится к лекарственным препаратам, таким как фармацевтические препараты, включая рецептурные лекарственные препараты, отпускаемые без рецепта лекарственные препараты, лекарственные препараты, отпускаемые без рецепта врача, и их комбинации. В некоторых примерах, лекарственный препарат может быть добавкой.

Как используется в данной заявке, единственное число означает одно или более вещество, которое заявляется или описывается, например, «активное вещество» или «растворитель».

Композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать, состоять из, или в значительной степени состоять из существенных элементов и ограничений настоящего изобретения, описанного в данной заявке, а также любых дополнительных или необязательных ингредиентов, компонентов или ограничений, описанных в данной заявке, или другим образом подходящих для дозированных форм, предназначенных для использования или употребления людьми.

Обнаружено, что поликватерниум-2 могут добавлять к композициям, в частности жидким лекарственным препаратам, для уменьшения горечи. Поликватерниум-2 имеет регистрационный CAS номер 68555-36-2 и химическое название представляет собой поли[бис(2-хлорэтил)овый эфир-алт-1,3-бис[3-(диметиламино)пропил]мочевины] и является коммерчески доступным как Mirapol® А 15 (доступный от Rhodia, Cranbury, New Jersey). Молекулярная структура поликватерниума-2 показана на ФИГ. 1А. Поликватерниум-17 (регистрационный CAS номер 148506-50-7) и поликватерниум-18 (регистрационный CAS номер 113784-58-0) являются структурно аналогичными поликватерниуму-2 и могут используваться в дополнение или вместо поликватерниума-2 для снижения интенсивности горького вкуса. Молекулярная структура поликватерниума-17 показана на ФИГ. 1В и молекулярная структура поликватерниума-18 показана на ФИГ. 1С.

ФИГ. 2 сравнивает снижение интенсивности горечи контрольного раствора, содержащего 2 мМ гвайфенезина (GG), с растворами, содержащими 2 мМ GG и один из семи водорастворимых полимеров в концентрациях, находящихся в диапазоне от 0,33% до 0,01%. Результаты на ФИГ. 2 представлены из in vitro анализа на вкусовых рецепторах, как описано в данной заявке далее. Клеточные культуры и анализы обеспечивают способ in vitro, чтобы провести отбор по горечи, который может имитировать ответ in vivo.

Водорастворимые полимеры, которые были протестированы, были такими, как указано далее в концентрациях, находящихся в диапазоне от 0,01% до 0,33%:

- Поликватерниум-6 коммерчески доступный как Mirapol® 100 [CAS №26062-79-3] (доступный от Rhodia, Cranbery, New Jersey)

- Поликватерниум-2 коммерчески доступный как Mirapol® А 15 [CAS №68555-36-2] (доступный от Rhodia, Cranbury, New Jersey)

- Поликватерниум-7 коммерчески доступный как Mirapol® 550 [26590-05-6] (доступный от Rhodia, Cranbury, New Jersey)

- Поликватерниум-7 коммерчески доступный как Merquat™ 2200 [CAS №26590-05-6] (доступный от Lubrizol, Deer Park, Texas)

- Поликватерниум-16 коммерчески доступный как Luviquat® FC550 [CAS №95144-24-4] (доступный от BASF, Florham Park, New Jersey)

- Поликватерниум D16 коммерчески доступный как Luviquat® FC 905 [CAS №95144-24-4] (доступный от Crescent Company, Islandia, New York)

- Поликватерниум-44 коммерчески доступный как Luviquat® защитный полимер [CAS №150599-70-5] (доступный от ВОС Sciences, Shirley, New York)

Вкусовые рецепторы активировались, как описано в анализе на вкусовых рецепторах в данной заявке. Наблюдаемая активация представлена как % от контрольного значения. Контрольное значение представляет собой активацию с помощью 2 мМ GG раствора без добавления полимеров. Результаты данного анализа показали, что только поликватерниум-2 полностью блокировал активацию вкусовых рецепторов клетки с помощью GG. Это особенно удивительно, поскольку GG является одним из наиболее горьких активных веществ, используемых в жидких лекарственных препаратах. Другие полимеры, включая поликватерниум-6 и поликватерниум D16 (Luviquat® 905), также показали некоторое уменьшение, однако, снижение интенсивности не зависело от дозы.

ФИГ. 3 сравнивает снижение интенсивности горечи раствора, содержащего 2 мМ GG, с помощью одного из четырех водорастворимых полимеров в концентрациях, находящихся в диапазоне от 0,01% до 0,00003%. Четыре водорастворимых полимера представляли собой поликватерниум-6 (Mirapol® 100), поликватерниум-2 (Mirapol® А15), поликватерниум D16 (Luviquat® FC 550) и поликватерниум D16 (Luviquat® FC 905). Такой же способ анализа на вкусовых рецепторах, описанный в данной заявке и на ФИГ. 2, использовали для получения результатов на ФИГ. 3. Более низкие концентрации полимера выбирали, чтобы помочь дальнейшему дифференциированию потенциальной способности полимеров обеспечивать блокирование горького вкуса in vivo.

Снова, поликватерниум-2 обеспечил наибольшее уменьшение горечи 2 мМ GG раствора. При концентрации 0,01%, горечь уменьшалась до менее, чем 20% от горечи контроля. Кроме того, поликватерниум-2 был единственной композицией, которая показала зависимое от дозы блокирование.

Поскольку поликватерниум-2 был эффективным в блокировании горечи в анализе на вкусовых рецепторах, то было бы желательным понять был ли поликватерниум-2 эффективным против всех горьких активных веществ или выбранных горьких активных веществ. Как показано на фигурах 4А, 4В и 4С, обнаружено, что поликватерниум-2 блокировал только определенные горькие лекарственные активные вещества и имел от незначительного эффекта до отсутствия эффекта на другие вещества.

Фигуры 4А, 4В и 4С сравнивают снижение интенсивности горечи, если существует, растворов, содержащих активное вещество, и концентрацию поликватерниума-2. Концентрация поликватерниума-2 находится в диапазоне от 0,00041% до 0,1%. GG в концентрации 2 мМ без поликватерниума-2 используют в качестве контроля. Активные вещества были выбраны, потому что они часто используются в лекарственных препаратах и, как известно, являются горькими. Результаты на фигурах 4А, 4В и 4С представлены из in vitro анализа на вкусовых рецепторах, как описано в данной заявке далее.

ФИГ. 4А сравнивает снижение интенсивности горечи, если существует, растворов, содержащих 250 мкМ активного вещества, и концентрацию поликватерниума-2. Активные вещества на ФИГ. 4А представляют собой дицикломин, гидроксизин, прометазин, доксепин и 2 мМ GG. ФИГ. 4А показывает, что поликватерниум-2 имеет в лучшем случае очень слабую активность блокирования горького вкуса в случае дицикломина, гидроксизина, прометазина и доксепина. Однако, ФИГ. 4А не показывает зависящий от дозы эффект и, таким образом, поликватерниум-2 возможно не представляет собой специфический блокатор данных активных веществ.

Активные вещества на ФИГ. 4В представляют собой 1 мМ дилтиазема, 2 мМ фенитоина и 1 мМ дифенгидрамина. Поликватерниум-2 блокировал в некоторой степени горечь дилтиазема, но он не показывает зависящий от дозы эффект, и, таким образом, поликватерниум-2 возможно не представляет собой специфический блокатор для дилтиазема. Поликватерниум-2 сильно блокировал горечь от фенитоина и омепразола, и поликватерниум-2 имел от незначительного эффекта до отсутствия эффекта на дифенгидрамин.

Активные вещества, протестированные на ФИГ. 4С включали 1 мМ цетиризина, 1 мМ эналаприла, 0,25% экстракта джамбу (Acmella oleracea) (коммерчески доступный как Jambu SE WS от Naturex™, South Hackensack, New Jersey) и 10 мМ ацетаминофена (АРАР). Поликватерниум-2 блокировал в некоторой степени горечь цетиризина. Поликватерниум-2 не показал зависящее от дозы блокирование горького вкуса эналаприла. Однако, поликватерниум-2 показывает сильный зависящий от дозы эффект на блокирование джамбу и АРАР.

ФИГ. 4D сравнивает снижение интенсивности горечи, если существует, растворов, содержащих активное вещество или эксципиент и 0,01% поликватерниума-2 в in vitro анализе на вкусовых рецепторах, как описано в данной заявке далее. Протестированные композиции представляли собой 5 мМ псевдоэфедрина гидрохлорида, 2 мМ терпина, 2,5 мМ преднизолона, 2,5 мМ фамотидина, 0,5 мМ 1,10-фенантролина, 0,5 мМ эритромицина, 0,5 мМ сахарина, 3% пропиленгликоля, и 2 мМ GG использовали как контроль. Поликватерниум-2 снижал интенсивность горечи во всех композициях, включая компоненты, которые были очень горькими, такие как 1,10-фенантролин, сахарин и пропиленгликоль. Неожиданно, поликватерниум-2 полностью блокировал горечь от сахарина и по существу уменьшал горечь как пропиленгликоля, так и 1,10-фенантролина.

В одном примере, поликватерниум-2, поликватерниум-17 и/или поликватерниум-18 могут уменьшать горечь лекарственного активного вещества, выбранного из группы, состоящей из GG, АР АР, экстракта джамбу, цетиризина, фенитоина, омепразола, 1,10-фенантролина и их комбинаций.

ФИГ. 5 сравнивает десять готовых составов, разбавленных до 0,617%, с такими же десятью составами, разбавленными до 0,617%, с помощью 0,02% поликватерниума-2 в in vitro анализе на вкусовых рецепторах, как описано в данной заявке далее. Составы описываются в таблице 1 ниже. ФИГ. 6 также включает состав с 2 мМ GG и 10 мкМ иономицина, солью кальция, оба из которых использовали как контроли.

В анализах, показанных на ФИГ. 6, 0,02% поликватерниума-2 были эффективными, по существу уменьшая или полностью уменьшая горечь во всех готовых составах. Поликватерниум-2 полностью или почти полностью уменьшал горький вкус Nature's Way® Umcka™ ColdCare, Nighttime Cold & Flu Relief аналогичного Nyquil® без доксиламина, Nighttime Cold & Flu Relief аналогичного Nyquil® с вишневым ароматом без доксил амина, Nighttime Cold & Flu Relief, аналогичного несодержащему спирт Nyquil® без хлорфенирамина и DayQuil®. 0,02% поликватерниума-2 значительно уменьшали горечь DayQuil® Severe и Mucinex® Fast-Max® DM Max.

В одном примере, поликватерниум-2, поликватерниум-17 и/или поликватерниум-18 могут уменьшать общую горечь композиции, по меньшей мере, приблизительно на 5% по сравнению с идентичной композицией без поликватерниума-2, поликватерниума-17 и/или поликватерниума-18, как определено с помощью in vitro анализа на вкусовых рецепторах, как описано в данной заявке далее, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 10%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 20%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 30%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 40%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 50%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 60%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 65%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 70%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 75%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 80%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 85%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 90%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 93%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 95%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 97%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 98%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 99% и в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 100%.

В другом примере, поликватерниум-2, поликватерниум-17 и/или поликватерниум-18 могут уменьшать общую горечь композиции по сравнению с идентичной композицией без поликватерниума-2, поликватерниума-17 и/или поликватерниума-18, как определено с помощью in vitro анализа на вкусовых рецепторах, как описано в данной заявке далее. В другом примере, поликватерниум-2, поликватерниум-17 и/или поликватерниум-18 могут уменьшать общую горечь композиции по сравнению с композицией, которая содержит GG и не содержит поликватерниум-2, поликватерниум-17 и/или поликватерниум-18, как определено с помощью in vitro анализа на вкусовых рецепторах, как описано в данной заявке далее.

В другом примере, композиция может иметь общую горечь менее, чем приблизительно 9000 единиц флуоресценции (Ед.фл.), как определено с помощью in vitro анализа на вкусовых рецепторах, как описано в данной заявке далее, в другом примере менее, чем приблизительно 8500 Ед.фл., в другом примере менее, чем 8000 Ед.фл., в другом примере менее, чем 7500 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 7000 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 6500 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 6000 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 5500 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 5000 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 4500 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 4000 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 3500 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 3000 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 2500 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 2000 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 1500 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 1000 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 750 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 500 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 350 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 300 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 250 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 200 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 150 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 100 Ед.фл. и в другом примере менее, чем приблизительно 50 Ед.фл.

ФИГ. 6 сравнивает горечь, как определено с помощью DPP панели, примеров, описанных в таблице ниже. Основа из кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы (HFCS) содержит 46,7% базового HFCS, 5,9% ПЭГ-400 (полиэтиленгликоль 400), 8,6% пропиленгликоля, 7,4% этанола и 30,07% воды. Эксципиенты, включая пропиленгликоль, могут быть горькими и поликватерниум-2 может блокировать горечь эксципиентов в основе из HFCS.

Каждый эксперт отбирал пробу 10 мл из каждого примера, используя подход «полоскание-и-выплевывание», и оценивал состав по воспринимаемой интенсивности горького вкуса. DPP панель включает экспертов, которые подготовлены и утверждены в методологии описательного анализа Spectrum™, и оценивает горечь по 60-ти бальной шкале.

Неожиданно было обнаружено, что пример 4, который содержал 0,1% поликватерниума-2, был менее горьким, чем примеры 2 и 3, которые содержали более высокие количества поликватерниума-2. Примеры 5 и 6 также были менее горькими, чем примеры 2 и 3 и все еще могут быть примелемыми для потребителей.

ФИГ. 7 сравнивает горечь, как определено с помощью DPP панели, следующих примеров:

- Пример 7 представлял собой коммерчески доступеный DayQuil® Severe (Партия №3308171931, дата истечения срока годности - октябрь 2015), который содержит четыре активных вещества: АРАР (216,67 мг на 10 мл), GG (133,33 мг на 10 мл), фенилэфрин НС1 (РЕ) (3,33 мг на 10 мл) и декстрометорфан (DXM) (6,67 мг на 10 мл). DayQuil® Severe также содержит следующие эксципиенты: лимонная кислота, FD&C желтый №6, ароматизатор, глицерин, пропиленгликоль, очищенная вода, сахарин натрия, бензоат натрия, хлорид натрия, цитрат натрия, сорбит, сукралоза, ксантановая камедь

- Пример 8 представлял собой DayQuil® Severe из примера 7 с добавлением 0,1% поликватерниума-2.

DPP панель для ФИГ. 7 проводили в соответствии с процедурой, описанной в данной заявке для ФИГ. 6. Поликватерниум-2 уменьшал общую горечь во рту, после оплевывания и через три минуты. Горький вкус во рту уменьшался приблизительно на 50%, и после сплевывания горький вкус уменьшался более, чем на 10%. За три минуты горький вкус уменьшался только незначительно, и не существовало заметной разницы в горечи через десять минут. Однако, это может быть наиболее важным, чтобы уменьшить горечь, когда композиция находится во рту и непосредственно после того, как ее сплюнули, поскольку это то время, когда композиция наиболее горькая и неприятная для потребителя.

В одном примере, горький вкус во рту DPP уменьшается, по меньшей мере, приблизительно на 5% по сравнению с горечью во рту идентичной композиции без поликватерниума-2, поликватерниума-17 и/или поликватерниума-18, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 10%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 15%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 20%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 25%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 35%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 40%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 45%, и в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 50%. В одном примере, горький вкус DPP после сплевывания уменьшается, по меньшей мере, приблизительно на 4% по сравнению с горечью во рту идентичной композиции без поликватерниума-2, поликватерниума-17 и/или поликватерниума-18, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 4%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 10%, в другом примере, горечь DPP после сплевывания уменьшается, по меньшей мере, приблизительно на 15%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 18%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 20%, и в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 22%.

Поликватерниум-2, поликватерниум-17 и/или поликватерниум-18 могут быть добавлены к композициям, в частности к жидким фармацевтическим композициям. В одном примере, композиция содержит от приблизительно 0,01% до приблизительно 1% поликватерниума-2, в другом примере от приблизительно 0,03% до приблизительно 0,3%, в другом примере от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,2%, в другом примере от приблизительно 0,07% до приблизительно 0,15%, в другом примере от приблизительно 0,08% до приблизительно 0,13% и в другом примере от приблизительно 0,09% до приблизительно 0,11. В одном примере, композиция может содержать приблизительно 0,1% поликватерниума-2. В другом примере, композиция может содержать менее, чем приблизительно 1% поликватерниума-2, в другом примере менее, чем приблизительно 0,5%, в другом примере менее, чем приблизительно 0,3%, в другом примере менее, чем приблизительно 0,2%, в другом примере менее, чем приблизительно 0,15%, и в другом примере менее, чем приблизительно 0,12%.

Композиции могут включать различные перорально вводимые дозированные формы. Неограничивающие примеры дозированных форм могут включать жидкий лекарственный препарат, частицы, суспендированные в жидком составе, твердые вещества в желатине или пене, или твердую дозу в форме таблетки, порошка, гранул, пеллет, микросфер, наносфер, шариков или нонпарель, и их комбинации. В одном примере, дозированная форма представляет собой жидкий лекарственный препарат. Дозированные формы могут вводиться перорально и могут проглатываться немедленно, медленно растворяться во рту или жеваться.

В одном примере, поликватерниум-2, поликватерниум-17 и/или поликватерниум-18 могут добавлять в лекарственный препарат, предназначенный для использования детьми. Дети могут быть особенно чувствительными к горьким вкусам и добавление поликватерниума-2, поликватерниума-17 и/или поликватерниума-18 может сделать горькие лекарственные препараты более приятными.

Неограничивающие примеры дополнительных растворителей могут включать воду, этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 200 и их смеси. В одном примере, лекарственный препарат содержит от приблизительно 40% до приблизительно 95% растворителя, в другом примере от приблизительно 50% до приблизительно 80% растворителя, и в другом примере от приблизительно 55% до приблизительно 60% растворителя, и в другом примере от приблизительно 68% растворителя до приблизительно 72% растворителя.

В одном примере, лекарственный препарат может содержать воду и пропиленгликоль. В одном примере, лекарственный препарат содержит от приблизительно 15% до приблизительно 80% воды, в другом примере от приблизительно 25% до приблизительно 75% воды, в другом примере от приблизительно 40% до приблизительно 70% воды, в другом примере от приблизительно 35% до приблизительно 45% воды и в другом примере от приблизительно 57% до приблизительно 66% воды. В другом примере, лекарственный препарат может содержать от приблизительно 1% до приблизительно 10% пропиленгликоля, в другом примере от приблизительно 2% до приблизительно 8% пропиленгликоля и в другом примере от приблизительно 3% до приблизительно 6% пропиленгликоля. В другом примере, лекарственный препарат может содержать от приблизительно 5% до приблизительно 40% пропиленгликоля, в другом примере от приблизительно 15% до приблизительно 35% пропиленгликоля, и в другом примере от приблизительно 20% до приблизительно 30% пропиленгликоля. В другом примере, лекарственный препарат может содержать от приблизительно 1% до приблизительно 15% этанола, в другом примере от приблизительно 3% до приблизительно 12% этанола и в другом примере от приблизительно 6% до приблизительно 10% этанола.

Композиции могут содержать подсластитель, чтобы обеспечить сладость и вкус, маскирующий активные вещества и эксципиенты, которые обеспечивают горький характер. В одном примере, композиция содержит от приблизительно 2% до 25% подсластителя, в другом примере от приблизительно 5% до 20% подсластителя, в другом примере от приблизительно 7% до 15% подсластителя и в другом примере от приблизительно 8% до 12% подсластителя. Неограничивающие примеры подсластителей могут включать пищевые подсластители, сахарные спирты, синтетические сахара, натуральные подсластители с высокой интенсивностью и их комбинации. Неограничивающие примеры пищевых подсластителей могут включать фруктозу, галактозу и их комбинации. В одном примере, подсластитель может представлять собой кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы.

Неограничивающие примеры сахарных спиртов могут включать ксилит, сорбит, маннит, мальтит, лактит, изомальт, эритрит, глицерин и их комбинации. В одном примере, композиция может содержать от приблизительно 1% до приблизительно 30% сахарного спирта, в другом примере от приблизительно 5% до приблизительно 28% сахарного спирта, в другом примере от приблизительно 10% до приблизительно 25% сахарного спирта и в другом примере от приблизительно 15% до приблизительно 23% сахарного спирта. В одном примере, композиция содержит от приблизительно 5% до приблизительно 20% сорбита, в другом примере от приблизительно 7% до приблизительно 18% сорбита и в другом примере от приблизительно 10% до приблизительно 15% сорбита. В другом примере, композиция содержит от приблизительно 3% до приблизительно 15% глицерина, в другом примере от приблизительно 5% до приблизительно 10% глицерина и в другом примере от приблизительно 7% до приблизительно 9% глицерина.

Неограничивающие примеры синтетических подсластителей могут включать сахарин натрия, ацесульфам калия, сукралозу, аспартам, моноаммония глицирризинат, неогесперидина дигидрохалкон, тауматин, неотам, цикламаты и их смеси. В одном примере, композиция может содержать от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5% искусственного подсластителя, в другом примере от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3% искусственного подсластителя и в другом примере от приблизительно 0,15% до приблизительно 0,25% искусственного подсластителя.

Неограничивающие примеры натуральных подсластителей с высокой интенсивностью могут включать неогесперидина дигидрохалкон, стевиозид, ребаудиозид А, ребаудиозид С, дулькозид, моноаммония глицирризинат, тауматин и их комбинации.

Жидкая композиция необязательно может включать одно или более веществ, оказывающих сенсорное воздействие. Неограничивающие примеры веществ, оказывающих сенсорное воздействие, могут включать охлаждающие вещества, оказывающие сенсорное воздействие, согревающие вещества, оказывающие сенсорное воздействие, покалывающие вещества, оказывающие сенсорное воздействие, и их комбинации. Вещества, оказывающие сенсорное воздействие, могут быть полезными для доставки сигналов пользователю.

Неограничивающие примеры охлаждающих веществ, оказывающих сенсорное воздействие, могут включать WS-23 (2-изопропил-N,2,3-триметилбутирамид), WS-3 (N-этил-п-ментан-3-карбоксамид), WS-30 (1-глицерил-п-ментан-3-карбоксилат), WS-4 (этиленгликоль-п-ментан-3-карбоксилат), WS-14 (N-трет-бутил-п-ментан-3-карбоксамид), WS-12 (N-(4-этоксифенил)-п-ментан-3-карбоксамид), WS-5 (этил-3-(п-ментан-3-карбоксамидо)ацетат, ментонглицеринкеталь (продаваемый как Frescolat® MGA от Haarmann & Reimer), (-)-ментил лактат (продаваемый как Frescolat® ML от Haarmann & Reimer), (-)-ментоксипропан-1,2-диол (продаваемый как Coolant Agent 10 от Takasago International), 3-(1-ментокси)пропан-1,2-диол, 3-(1-ментокси)-2-метилпропан-1,2-диол, (-)-изопулегол, продаваемый под названием «Coolact P®» от Takasago International., цис и транс п-ментан-3,8-диолы (PMD38) - Takasago International, Questice® (ментилпирролидона карбоксилат), (1R,3R,4S)-3-ментил-3,6-диоксагептаноат - Firmenich, (1R,2S,5R)-3-ментил метоксиацетат - Firmenich, (1R,2S,5R)-3-ментил-3,6,9 триоксадеканоат - Firmenich, (1R,2S,5R)-ментил 11-гидрокси-3,6,9-триоксаундеканоат - Firmenich, (1R,2S,5R)-3-ментил (2-гидроксиэтокси)ацетат - Firmenich, Cubebol - Firmenich, Icilin, также известный как AG-3-5, химическое название 1-[2-гидроксифенил]-4-[2-нитрофенил-]-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он), 4-метил-3-(1-пирролидинил)-2[5Н]-фуранон, Frescolat ML - ментил лактат, Frescolat MGA - ментонглицерина ацеталь, масло мяты перечной, L-мономентилсукцинат, L-мономентил глутарат, 3-1-ментоксипропан-1,2-диол - (Coolact 10), 2-1-ментоксиэтанол (Coolact 5), TK10 Coolact (3-1-ментоксипропан-1,2-диол), Evercool™ 180 (М-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамид)) и их комбинации. В одном примере, композиция может содержать от приблизительно 0,005% до приблизительно 1% охлаждающего вещества, оказывающего сенсорное воздействие, в другом примере от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,5% охлаждающего вещества, оказывающего сенсорное воздействие, и в другом примере от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,25% охлаждающего вещества, оказывающего сенсорное воздействие.

В одном примере, охлаждающее вещество, оказывающее сенсорное воздействие, может представлять собой EverCool™ 180 доступный от Givaudan, Cincinnati, Ohio, в виде 5% раствора N-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамида в ароматизирующем ингредиенте прохладного белого винограда, или в виде 7,5% раствора N-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамида в ароматизирующем ингредиенте, таком как мята кудрявая или мята перечная.

Неограничивающие примеры согревающих веществ, оказывающих сенсорное воздействие, могут включать TK 1000, TK 1 ММ, ароматизаторы Heatenol - Sensient, ароматизаторы Optaheat - Symrise, корицу, красный стручковый перец, капсаицин, карри, ароматизаторы FSI, изобутаван, нонивамид 60162807, Hotact VEE, Hotact 1ММ, пиперин, optaheat 295 832, optaheat 204 656, optaheat 200 349 и их комбинации. Согревающие вещества, оказывающие сенсорное воздействие, могут присутствовать в количестве от приблизительно 0,005% до приблизительно 2%, в другом примере от приблизительно 0,01% до приблизительно 1% и в другом примере от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,5%.

Неограничивающие примеры покалывающих веществ, оказывающих сенсорное воздействие, могут включать сычуаньский перец, гидрокси альфа-саншул, экстракты джамбу, спилантол и их комбинации. В одном примере, покалывающие вещества, оказывающие сенсорное воздействие, могут присутствовать в количестве от приблизительно 0,005% до приблизительно 1%, в другом примере от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5% и в другом примере от приблизительно 0,015% до приблизительно 0,3%.

Композиция может содержать ароматизирующий ингредиент. Когда присутствуют, ароматизирующие ингредиенты, как правило, используются в композициях в количествах от приблизительно 0,001% до приблизительно 8% по массе композиции.

Дополнительные неограничивающие примеры ароматизирующих ингредиентов могут включать масло мяты перечной, масло полевой мяты, масло мяты кудрявой, масло грушанки, масло из цветов гвоздичного дерева, кассию, шалфей, масло петрушки, майоран, лимон, лайм, апельсин, манго, цис-жасмон, 2,5-диметил-4-гидрокси-3(2Н)-фуранон, 5-этил-3-гидрокси-4-метил-2(5Н)-фуранон, ванилин, этилванилин, пропенил гуаетол, гелиотропин, 4-цис-гептеналь, диацетил, метил-п-трет-бутилфенилацетат, ментол, метилсалицилат, этилсалицилат, 1-ментилацетат, оксанон, альфа-иризон, метиловый эфир коричной кислоты, этиловый эфир коричной кислоты, бутиловый эфир коричной кислоты, этилбутират, этилацетат, метилантранилат, изо-амилацетат, ызо-амилбутират, аллилкапроат, эвгенол, эвкалиптол, тимол, коричный спирт, октанол, октаналь, деканол, деканаль, фенилэтиловый спирт, бензиловый спирт, альфа-терпинеол, линалоол, лимонен, цитраль, мальтол, этилмальтол, карвон, ментон, β-дамасценон, ионон, гамма декалактон, гамма ноналактон, гамма ундекалактон и их смеси. Как правило, приемлемыми ароматизирующими ингредиентами являются те, которые содержат структурные особенности и функциональные